中西醫(yī)治療冠狀動脈慢血流現(xiàn)象的研究進展

牟 婷，戎靖楓

冠狀動脈慢血流(coronary slow flow，CSF)現(xiàn)象是指在行冠狀動脈造影(coronary arteriography，CAG)時，心外膜動脈沒有明顯梗阻性病變，而血流到達遠端的時間延長、造影劑通過緩慢的現(xiàn)象[1-3]。隨著造影技術的進步與發(fā)展，CSF日益受到重視，據報道在疑似冠心病病人中有1%～7%為CSF，而在非ST段抬高心肌梗死和不穩(wěn)定型心絞痛病人中則高達14%[4]。CSF雖然無大血管病變，不會危及病人的生命安全，但反復發(fā)作的靜息胸痛及反復住院嚴重困擾著病人[5-6]；更有研究報道，部分CSF病人可發(fā)生惡性心律失常等危及生命的事件[7]。CSF的預后較好，但上述事件給病人造成一定的痛苦，也給社會和個人造成一定的經濟負擔。目前，CSF的發(fā)病機制尚未完全明確，對于其治療也處于不斷探索階段。現(xiàn)就目前CSF的研究進展進行綜述。

1 危險因素

目前，CSF的發(fā)病原因還沒有明確。大量研究表明吸煙、高同型半胱氨酸(Hcy)、高尿酸等與CSF的發(fā)生有關。王蘇等[8]對240例CSF病人和100例血流正常者進行Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，吸煙組血流明顯慢于正常組，提示吸煙可能為CSF的獨立危險因素。另外，有研究報道，煙齡也影響CSF的發(fā)生，吸煙時間越長，發(fā)生CSF的可能性越大[9]。Hcy水平升高會損傷血管內皮，減少一氧化氮(NO)的釋放，從而引起CSF[10]。研究發(fā)現(xiàn)CSF病人的尿酸水平顯著高于正常血流者[11]。血液的流變性影響血流速度，全血黏度(whole blood viscosity，WBV)增加或血液流動性下降也會使冠狀動脈流量下降[12]。另外，焦慮在CSF的發(fā)生發(fā)展中也起重要作用[13-14]。

2 發(fā)生機制

CSF的病理生理機制尚未完全明確，研究認為是多因素共同參與的結果，包括冠狀動脈粥樣硬化、內皮功能受損、慢性炎性反應、微血管功能障礙、血小板功能及其他血液成分異常等。

2.1 冠狀動脈粥樣硬化 有研究顯示，CSF可能是冠狀動脈粥樣硬化的早期表現(xiàn)。CSF病人發(fā)生動脈粥樣硬化的可能性更大[15]。CSF病人大血管雖沒有明顯的狹窄，但在血管內超聲(IVUS)技術下，卻可以發(fā)現(xiàn)冠狀動脈有彌漫性內膜增厚、血管壁鈣化和粥樣斑塊的形成。頸動脈內膜中膜厚度(intima-media thickness，IMT)的增加多提示早期冠狀動脈粥樣硬化，研究發(fā)現(xiàn)CSF病人往往伴隨著頸動脈IMT增加[3]。Pekdemir等[16]采用部分血流儲備(FFR)和血管內超聲對CSF與心外膜阻力的關系進行研究，結果顯示CSF病人的血液儲備降低，可能是彌漫性動脈粥樣硬化引發(fā)心外膜冠狀動脈阻力增加所致。

2.2 內皮功能受損 血管內皮細胞在微血管張力的調節(jié)、血小板功能的發(fā)揮以及白細胞黏附等方面有著重要的作用。內皮合成與分泌的內皮素(ET)、NO等血管活性物質可以調節(jié)血管舒縮功能，還兼有抗炎、抗血栓的作用。內皮功能紊亂可導致CSF的發(fā)生[17-19]。研究發(fā)現(xiàn)，內皮素水平升高可能為CSF的相關危險因素，另外，內皮素水平還與血清超敏C反應蛋白(hs-CRP)等炎癥指標呈正相關，這表明內皮素水平升高可能意味著內皮功能的損傷及冠狀動脈血流炎癥反應的增加[20-21]。

2.3 微血管功能障礙 冠狀動脈疾病不僅僅受心外膜下大動脈的主導，還受微血管功能的影響。微血管是影響血流阻力的主要因素，微血管功能異常會降低血流灌注速度。有研究發(fā)現(xiàn)，CSF病人的微血管往往存在纖維肌性增生、內膜增生及內皮細胞變性等病理改變，增加了微血管的阻力，從而導致血流減慢[22]。Erdogan等[23]通過研究也證實微血管功能異?？蓪е翪SF的發(fā)生。

2.4 炎癥反應 炎性因子是人體重要的炎癥標志物，多項研究發(fā)現(xiàn)炎癥是誘發(fā)CSF的重要的機制。研究發(fā)現(xiàn)，CSF病人的C反應蛋白水平較高[24]。Altas等[25]研究發(fā)現(xiàn)，CSF組嗜酸性粒細胞計數(shù)高于對照組[(0.24±0.17)×103/μL 與(0.16±0.15)×103/μL，P=0.002]，認為嗜酸性粒細胞計數(shù)增高可能提示CSF的發(fā)生。Turhan 等[26]對CSF病人相關炎癥指標進行對照研究，結果顯示CSF病人血漿可溶性黏附因子、血管細胞黏附因子和E選擇素均較正常組高，證明炎癥是CSF的重要發(fā)病機制。血清Endocan水平是預測CSF的獨立危險因素，影響慢血流的發(fā)展程度。在淋巴細胞-單核細胞比值(LMR)的研究中發(fā)現(xiàn)， CSF病人LMR較冠狀動脈血流正常者低(P<0.001)，且LMR與中性粒細胞-淋巴細胞比值和C反應蛋白水平呈負相關(P<0.001)[27]。

3 診斷標準

目前CAG被認為是診斷CSF的唯一有效手段。判斷方法采用急性心肌梗死溶栓試驗(TIMI)血流分級法，其標準為：冠狀動脈造影正常或接近正常(狹窄程度<40%)，TIMI血流2級(需要≥3個心動周期充盈遠端血管)以上；左心室造影收縮功能無異常；排除冠狀動脈痙攣、冠狀動脈擴張、冠狀動脈成型術后、CAG中冠狀動脈內氣體栓塞、心臟瓣膜病、結締組織病。臨床上，CSF病人多表現(xiàn)為胸痛，以突發(fā)靜息痛為主，且易反復發(fā)作，需反復住院治療，甚至部分病人會發(fā)生心肌梗死等惡性事件。

4 治 療

目前，因其發(fā)病機制尚未明確，其確切的治療方法也仍然處于探索階段。目前常用的藥物有以下幾種。

4.1 微血管擴張藥 硝酸甘油作為心血管科常用的藥物，能夠擴張大血管，緩解病人胸痛等癥狀，對于微血管卻似乎沒有明確療效。因此，臨床上不作為治療CSF的推薦藥。尼可地爾是一種硝酸酯類化合物，同時還是三磷酸腺苷(ATP)敏感的鉀離子通道開放劑，可開放鉀離子通道，調節(jié)NO和ET水平，抑制炎癥，阻止內皮損傷。研究發(fā)現(xiàn)，經尼可地爾治療后，CSF病人發(fā)生胸痛的概率明顯降低，且血漿NO水平明顯高于對照組，ET-1水平也較對照組低，表明尼可地爾可能通過調節(jié)血漿NO和ET-1水平，改善胸痛癥狀[28]。

4.2 抗炎、改善血管內皮 他汀類藥物在心血管疾病中也有著重要的作用。他汀類藥物能夠改善血脂，保護內皮，還有研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物能抗炎、改善血流，從而保護內皮功能[29-30]。研究發(fā)現(xiàn)，經阿托伐他汀干預后，觀察組總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、hs-CRP、內皮素-1(ET-1)、白細胞介素-6(IL-6)水平明顯降低，NO水平明顯升高，且與對照組相比，觀察組冠狀動脈血流幀數(shù)得到明顯改善[31]。替米沙坦作為臨床常用抗高血壓藥物，研究發(fā)現(xiàn)其對血管內皮也有很好的保護作用。Jin等[32]通過研究發(fā)現(xiàn)，經替米沙坦治療后，血管舒張作用、NO和脂聯(lián)素均較治療前有明顯改善，ET-1則明顯降低，表明替米沙坦可以改善CSF病人血管內皮功能，對CSF的治療具有重要作用。另外，他汀類聯(lián)合尼可地爾可更好地抑制炎癥、改善血管內皮功能。

此外，還有抗血小板聚集藥物，如雙嘧達莫通過調節(jié)腺苷水平，發(fā)揮擴張微血管的作用；替格瑞洛對急診經皮冠狀動脈介入(PCI)術中CSF的發(fā)生有著一定干預作用；另有研究表明曲美他嗪可改善血管內皮功能，調節(jié)NO和ET水平，對治療CSF有一定幫助[33]。

4.3 中藥治療 CSF的主要臨床癥狀為胸痛。中醫(yī)認為“不通則痛，不容則痛”，該病痛是由氣虛血瘀導致的心脈不通，血脈不通則痛，通則不痛。因此，在治療上宜活血化瘀、疏通氣血?，F(xiàn)臨床上多采用活血化瘀藥物進行治療，并取得了良好的臨床療效。研究發(fā)現(xiàn)，經麝香通心滴丸干預后，CSF病人即刻校正的TIMI幀數(shù)(CTFC)值明顯下降，表明麝香通心滴丸可被快速吸收，增加冠狀動脈血流量[34]。麝香保心丸可以改善PCI靶血管區(qū)域血流速度及心肌灌注水平，降低炎癥反應[35]。常快樂等[36]研究發(fā)現(xiàn)復方丹參滴丸能夠擴張冠狀動脈、抗血小板聚集，緩解CSF病人的胸痛癥狀，改善血管內皮功能。溫陽活血方可調節(jié)NO和ET水平，改善內皮功能，也可以作為治療CSF的有效方藥[37]。

5 小結與展望

綜上所述，對于CSF的發(fā)病機制及其治療藥物的研究已有很多，但均沒有確切的標準。中醫(yī)學博大精深，且中醫(yī)藥是我國文化精髓，具有獨特優(yōu)勢。現(xiàn)有研究表明針刺在改善血管內皮功能、抗炎等方面具有重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，針刺可改善血管內皮功能，調節(jié)NO和ET的分泌，從而改善微循環(huán)[38]。動物實驗提示，針刺組與對照組比較，內皮細胞分泌的血管活性物質降鈣素基因相關肽(calcitonin gene-related peptide，CGRP)和前列環(huán)素E(PGE)含量顯著提高[39]；在干預免疫調節(jié)、減少炎癥反應方面，通過動物實驗發(fā)現(xiàn)針刺組白細胞介素-8(IL-8)含量明顯低于非針刺組，從而能夠減少中性粒細胞的激活量[40]。另外，有研究顯示，針刺能夠影響細胞間黏附分子1(ICAM-1)的表達，因其是介導中性粒細胞緊密黏附的關鍵性黏附分子，從而減輕血管內皮局部炎癥反應[41]。而且，針刺具有操作簡單、無毒副作用等優(yōu)點，因此，針刺治療可以作為一種新型治療方法。但是，因為目前對于針刺治療慢血流的研究較少，所以，還需要進一步研究探索其機制，為臨床治療CSF提供新思路。