替格瑞洛聯(lián)合PCI治療急性ST段抬高型心肌梗死有效性和安全性的Meta分析

段秋艷，徐 萍

急性ST段抬高型心肌梗死(acute ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)發(fā)生機制是在損傷的內(nèi)皮細胞和暴露的斑塊成分基礎上發(fā)生了以纖維蛋白為主的血栓形成，導致冠狀動脈持續(xù)、完全閉塞。目前最有效的治療方法是經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)，但PCI過程中易造成內(nèi)皮損傷加重，激活細胞內(nèi)成分，加劇血液的高凝狀態(tài)，最終導致血栓形成。因此，抗血小板治療顯得尤為重要。目前臨床上應用較多的抗血小板藥物是氯吡格雷，但近年來研究發(fā)現(xiàn)由于基因多態(tài)性出現(xiàn)氯吡格雷抵抗現(xiàn)象，嚴重影響抗血小板效果。替格瑞洛是一種新型P2Y12受體拮抗劑，于2012年在我國上市，大型隨機臨床試驗證實STEMI病人使用P2Y12抑制劑的療效和安全性[1]。2017年歐洲心臟病協(xié)會(ESC)制定的STEMI指南指出：直接PCI術前使用強效P2Y12受體抑制劑替格瑞洛治療12個月，當替格瑞洛不能獲得或存在禁忌證時使用氯吡格雷。但臨床醫(yī)生由于經(jīng)驗不足，對替格瑞洛的出血風險和不良反應存有疑惑，臨床應用相對較少。為了幫助臨床醫(yī)生更準確地選擇抗血小板藥，對替格瑞洛聯(lián)合PCI治療STEMI的效果進行Meta分析?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略 通過計算機檢索 PubMed、萬方、維普、中國學術期刊全文數(shù)據(jù)庫(中國知網(wǎng))。全面檢索公開發(fā)表的替格瑞洛和氯吡格雷聯(lián)合PCI治療STEMI病人的隨機對照試驗，檢索語種為中文、英文。中文檢索詞為：“替格瑞洛”“氯吡格雷”“急性ST段抬高型心肌梗死”“經(jīng)皮冠狀動脈介入/PCI”“療效”。英文檢索詞為“ticagrelor”“clopidogrel”“ST-segment elevation myocardial infarction/STEMI”“percutaneous coronary intervention/PCI”“clinical efficacy”。檢索時間設置為建庫至2018年8月。

1.2 文獻納入與排除標準

1.2.1 納入標準 ①納入的文獻可以提供完整的數(shù)據(jù)資料；②觀察組和對照組分別采用替格瑞洛和氯吡格雷抗血小板治療，余治療相同；③研究類型均為隨機對照試驗；④觀察指標：兩組治療1個月心臟彩超[左心室射血分數(shù)(LVEF)、左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)]、主要心血管不良事件(MACE)、血小板計數(shù)及出血、呼吸困難并發(fā)癥的發(fā)生情況。

1.2.2 排除標準 ①動物試驗及綜述類研究；②非隨機對照試驗；③對照組除應用氯吡格雷治療外，還給予其他治療方法；④以非中、英文發(fā)表的文獻；⑤重復發(fā)表及數(shù)據(jù)不詳細的文獻。

1.3 資料提取與質量評價

1.3.1 資料提取 由兩名評價員獨立評價和提取資料，設計表格記錄納入文獻的基本資料，包括第一作者、發(fā)表年份、地區(qū)、研究設計方法、樣本量、隨訪時間、病人的基本特征、干預措施及結局等。如遇意見不統(tǒng)一，進一步討論解決。

1.3.2 質量評價 采用 Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的評價方法。①選擇偏倚：是否完全隨機；是否分配隱藏。②實施偏倚：除比較措施外，兩組研究對象采取的措施是否一樣；對病人、研究者和結局評價者是否采用盲法。③測量偏倚：兩組是否采用相同的測量方法。④隨訪偏倚：退出和失訪是否完全描述；結果數(shù)據(jù)的完整性。⑤報告偏移：是否選擇性報告研究結果。⑥其他偏移。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用RevMan5.3軟件進行分析，計數(shù)資料采用相對危險度(risk ratio，RR)及95%置信區(qū)間(confidence interval，CI)分析；計量資料采用加權均方差(weighted mean difference，WMD)及95%CI分析；各研究間異質性采用I2檢驗，如果P<0.1，I2>50%，則認為各研究間異質性較大，應用隨機效應模型分析，否則采用固定效應模型分析。采用漏斗圖法評價納入研究的發(fā)表偏倚情況。

2 結 果

2.1 文獻篩選流程 共檢索出286篇文獻，通過閱讀搜索出文獻的摘要、全文，最終納入13篇[2-14]中文文獻，包括1 736例病人，其中觀察組875例，對照組861例。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究的基本資料 納入的13篇文獻中，3篇報道了術后1個月LVEDD及LVEF，12篇報道了術后1個月MACE事件，4篇報道了術后1個月血小板計數(shù)和呼吸困難情況，7篇報道了術后1個月出血情況。納入研究的基本資料詳見表1。

表1 納入研究的基本資料

2.3 文獻質量評價 按照Cocharane 風險偏倚評價工具，對納入的13篇文獻進行評價，偏倚風險比例見圖2，偏倚評估見圖3。

圖2 偏倚風險比例

圖3 納入研究的偏倚風險評估

2.4 Meta分析結果

2.4.1 心臟彩超LVEDD及LVEF 分別有3項研究報道了PCI術后1個月兩組病人LVEDD及LVEF，兩項指標各研究間無統(tǒng)計學異質性[LVEDD(P=0.26，I2=26%)，LVEF(P=0.22，I2=34%)]，采用固定效應模型分析，兩組間術后1個月LVEDD[WMD=-4.20，95%CI(-5.51，-2.90)，P<0.000 01]及 LVEF[WMD=4.33，95%CI(2.98，5.68)，P<0.000 01]比較差異均有統(tǒng)計學意義。詳見圖4、圖5。

圖4 兩組術后1個月LVEDD比較的森林圖

圖5 兩組術后1個月LVEF比較的森林圖

2.4.2 MACE 12項研究報道了術后1個月MACE發(fā)生率，各研究間無統(tǒng)計學異質性(P=0.24，I2=20%)，采用固定效應模型分析，兩組間MACE發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計學意義[RR=0.53，95%CI(0.39，0.72)，P<0.000 1]。詳見圖6。

圖6 兩組術后1個月MACE事件比較的森林圖

2.4.3 血小板計數(shù) 4項研究報道了術后1個月血小板計數(shù)情況，各研究間無統(tǒng)計學異質性(P=0.13，I2=47%)，應用固定效應模型分析，兩組間血小板計數(shù)比較差異有統(tǒng)計學意義[WMD=33.06，95%CI(29.90，36.22)，P<0.000 01]。詳見圖7。

2.4.4 出血發(fā)生情況 7項研究報道了術后1個月出血的發(fā)生情況，各研究間無統(tǒng)計學異質性(P=0.98，I2=0%)，應用固定效應模型分析，兩組間出血事件發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義[RR=1.34，95%CI(0.82，2.19)，P=0.24]。詳見圖8。

圖8 兩組術后1個月出血事件發(fā)生率比較的森林圖

2.4.5 呼吸困難發(fā)生情況 入選的5項研究報道了術后1個月呼吸困難的發(fā)生情況，各研究間無統(tǒng)計學異質性(P=0.35，I2=10%)，應用固定效應模型分析，兩組間呼吸困難發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義[RR=1.60，95%CI(0.83，3.12)，P=0.16]。詳見圖9。

圖9 兩組術后1個月呼吸困難發(fā)生率比較的森林圖

2.4.6 發(fā)表偏倚評估 分別以MACE、出血以及呼吸困難發(fā)生率為觀察指標，繪制漏斗圖，結果顯示倒漏斗圖基本對稱。采用Stata軟件中Egger法檢測提示MACE發(fā)生率P>|t|，指標為0.919(>0.05)，提示不存在明顯的發(fā)表偏倚；出血發(fā)生率P>|t|，指標為0.315(>0.05)，提示不存在明顯的發(fā)表偏倚；呼吸困難發(fā)生率P>|t|，指標為0.447(>0.05)提示不存在明顯的發(fā)表偏倚。

3 討 論

STEMI發(fā)病突然，且發(fā)病率和病死率逐年增加，預后較差，嚴重影響人們的生活質量[15]。PCI術后強化抗血小板、改善內(nèi)皮細胞功能有助于減少血栓栓塞和無復流現(xiàn)象，改善病人預后。氯吡格雷為第一代P2Y12受體抑制劑，但它需要在體內(nèi)轉化成活性物質才能發(fā)揮抗血小板作用，因此起效時間延長；另外其與P2Y12受體不可逆結合，血小板功能恢復依賴于新生成的血小板，可能增加臨床出血事件。替格瑞洛作為一種新型活性抗血小板藥物，通過P2Y12受體和腺苷攝取途徑抑制血小板，不需要代謝激活，大約30 min起效，其與P2Y12受體可逆結合不影響血小板功能，與氯吡格雷相比，顯示出更快速和更一致的血小板抑制作用[16]。Steg等[17]的研究也表明，替格瑞洛較氯吡格雷可減少心肌再梗死及總死亡、明確的支架內(nèi)血栓形成等次要終點事件的發(fā)生。當前關于替格瑞洛的研究大都是國外研究，我國醫(yī)生仍擔心替格瑞洛的安全性問題。因此，本研究將替格瑞洛對STEMI病人的臨床療效進行系統(tǒng)評價，為臨床醫(yī)師使用替格瑞洛抗血小板治療提供循證依據(jù)。根據(jù)Meta分析結果，替格瑞洛聯(lián)合PCI治療STEMI病人，可以提高LVEF，減少LVEDD，從而增加心肌灌注而改善心功能；MACE發(fā)生率較氯吡格雷降低。Hibbert等[18]的研究也表明在接受PCI治療的病人中，替格瑞洛在減少心血管事件方面優(yōu)于氯吡格雷。安全性方面，應用替格瑞洛時血小板計數(shù)并未減少；出血及呼吸困難發(fā)生率兩組比較差異均無統(tǒng)計學意義。Tang等[19-20]的研究表明替格瑞洛與氯吡格雷相比，可減少缺血事件，降低MACE發(fā)生率和心血管死亡率；替格瑞洛還減少對GPⅡb/Ⅲa抑制劑的需求，主要出血事件沒有明顯增加，風險/受益比對STEMI病人特別有利。Velders等[21]的研究顯示，在接受直接PCI治療的STEMI病人亞組中，替格瑞洛與氯吡格雷相比是安全的，療效結果與整體PLATO試驗一致。

本次Meta分析顯示，替格瑞洛聯(lián)合PCI治療STEMI病人，有利于心功能恢復，減少心臟不良事件，安全性較好。當然本次Meta分析尚有以下不足之處：檢索數(shù)據(jù)庫的范圍不夠全面，納入的文獻數(shù)量有限，樣本量小，一定程度上影響了結論的說服力。因此，仍需要大樣本隨機對照研究進一步論證。