結(jié)腸慢傳輸型便秘的研究進(jìn)展

陳容 綜述 周泠 審校

遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院，貴州 遵義 563000

便秘是腸胃醫(yī)生和初級(jí)保健醫(yī)生最常見的胃腸道疾病之一。我國(guó)發(fā)病率為10%～15%，其中由于結(jié)腸傳輸功能紊亂而導(dǎo)致的慢傳輸型便秘(STC)是功能性便秘最常見的類型[1]。便秘有痔、結(jié)直腸息肉、下消化道潰瘍、直腸脫垂等并發(fā)癥；且與結(jié)直腸癌、乳腺癌、肝性腦病等疾病的形成與進(jìn)展相關(guān)；還是心腦血管疾病致殘、致死的誘因之一。原發(fā)性便秘和繼發(fā)性便秘是最常見的分類方法[2]，原發(fā)性便秘可分為：結(jié)腸慢傳輸型、出口梗阻型和功能性排便障礙型。便秘對(duì)成人和兒童的生活質(zhì)量、心理和生理、工作效率及醫(yī)療資源消耗都有一定的影響[3]，可與骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、慢性過(guò)敏和糖尿病等慢性疾病相媲美。故探討STC的發(fā)病機(jī)制及有效治療成為近年研究熱點(diǎn)，現(xiàn)將STC研究進(jìn)展綜述如下：

1 發(fā)病機(jī)制

腸神經(jīng)-Cajal間質(zhì)細(xì)胞-平滑肌細(xì)胞(ENS-ICC-SMC)是胃腸道運(yùn)動(dòng)的基本功能單位，與腸神經(jīng)遞質(zhì)、水通道蛋白、精神心理因素等共同參與胃腸運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)。

1.1 Cajal 間質(zhì)細(xì)胞異常 Cajal 間質(zhì)細(xì)胞(interstitial cells of Cajal，ICC)在胃腸肌起搏器區(qū)起起搏器的作用。TONG 等[4]報(bào)道STC 患者在黏膜下緣、環(huán)形肌層、肌間神經(jīng)叢、縱肌層四個(gè)區(qū)域的ICC數(shù)量顯著減少，黏膜下緣的ICC 幾乎完全消失。肖秋平等[5]報(bào)道便秘大鼠結(jié)腸組織c-kit、SCF 蛋白及c-kit mRNA、SCF mRNA 表達(dá)明顯降低，故c-kit/SCF 信號(hào)通路在STC 大鼠的ICC 降低中起重要作用[6]。原癌基因c-kit受體及其配體干細(xì)胞因子(SCF)調(diào)節(jié)ICC 的增殖和存活，在許多運(yùn)動(dòng)障礙中ICC的降低是由于Kit受體的丟失、SCF表達(dá)的喪失，故ICC的特異性標(biāo)記是原癌基因產(chǎn)物-酪氨酸蛋白激酶受體(c-Kit)。通過(guò)c-Kit 或者SCF 蛋白含量(Western-Blot)、免疫組化、RT-PCR 等方法可特異性檢測(cè)ICC，ICC 的異常改變是STC 的發(fā)病機(jī)制之一。

1.2 腸神經(jīng)系統(tǒng)(enteric nervous system，ENS)異常 胃腸功能主要由中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)、自主神經(jīng)系統(tǒng)和ENS共同調(diào)節(jié)，ENS起主要作用。存在腸壁的肌間神經(jīng)叢和黏膜下神經(jīng)叢中的豐富腸神經(jīng)元組成了神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)。ENS 有“腸腦”美譽(yù)是因它有不依賴CNS 而完成其功能的完整結(jié)構(gòu)[7]。李紅巖等[8]用大黃制作大鼠STC動(dòng)物模型，電鏡下見模型組神經(jīng)節(jié)數(shù)量減少，結(jié)腸肌間神經(jīng)叢超微結(jié)構(gòu)病理及神經(jīng)元退行性均有明顯的改變，此研究表明STC發(fā)病機(jī)制中結(jié)腸肌間神經(jīng)叢病變起重要作用。

1.3 平滑肌異常 孫建華等[9]用復(fù)方地芬諾酯建立STC大鼠模型，STC大鼠與正常組相比平滑肌厚度明顯減少。李紅巖等[8]觀察大黃對(duì)STC 大鼠結(jié)腸傳輸功能的影響，在電鏡下見模型組平滑肌細(xì)胞退行性變，填充大量嗜酸性粒細(xì)胞，致正常肌纖維結(jié)構(gòu)被破壞。以上研究提示結(jié)腸平滑肌病變是STC發(fā)病機(jī)制之一。

1.4 神經(jīng)遞質(zhì)異常 神經(jīng)遞質(zhì)大多運(yùn)用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)、免疫組化等方法特異性檢測(cè)。

1.4.1 P 物質(zhì)(substance P，SP) HUTSON等[10]對(duì)200多名STC兒童進(jìn)行腹腔鏡活檢，發(fā)現(xiàn)約1/3的兒童有SP缺乏，SP神經(jīng)元屬于興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，其含量缺乏可能是兒童便秘患者結(jié)腸功能減弱原因之一。

1.4.2 5-羥色胺(5-hydroxytrytamine，5-HT) 這是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中能調(diào)節(jié)CNS 和ENS 的一種單胺類神經(jīng)遞質(zhì)。腸內(nèi)5-HT 是一種多功能信號(hào)分子，在發(fā)育和成熟的動(dòng)物中充當(dāng)神經(jīng)遞質(zhì)旁分泌因子、內(nèi)分泌激素和生長(zhǎng)因子，主要分布在胃腸道的腸內(nèi)皮細(xì)胞和腸道神經(jīng)元中，由腸內(nèi)皮嗜鉻細(xì)胞合成和釋放。5-HT受體(5-HTR)分為7個(gè)亞家族(5-HT1～5-HT7)和至少14個(gè)不同的亞型，它通過(guò)刺激不同的受體亞型而發(fā)揮不同的生理作用，主要是結(jié)腸平滑肌細(xì)胞上的5-HTR4，屬于G蛋白偶聯(lián)受體；5-HTR4與GS蛋白正耦聯(lián)，刺激腺苷酸環(huán)化酶，增加細(xì)胞內(nèi)cAMP。從而激活cAMP依賴性蛋白激酶A，使鉀通道關(guān)閉，膜去極化，然后打開電壓敏感的鈣通道；隨著Ca2+內(nèi)流的增加，可誘導(dǎo)神經(jīng)元釋放乙酰膽堿(Ach)、P 物質(zhì)和降鈣素基因相關(guān)肽，產(chǎn)生胃腸平滑肌的協(xié)調(diào)收縮和松弛。研究發(fā)現(xiàn)5-HT 能調(diào)節(jié)人的情緒，而情緒障礙和便秘往往相關(guān)聯(lián)，可通過(guò)上調(diào)5-HT治療抑郁癥引起的便秘[11]。貢鈺霞等[12]研究采用大黃酸灌胃法建立STC 大鼠模型，大劑量生白術(shù)配伍枳實(shí)可以上調(diào)STC 大鼠結(jié)腸組織中5-HT3R、5-HT4R mRNA 及蛋白的表達(dá)，促進(jìn)腸道動(dòng)力。馬雪巍等[13]用復(fù)方地芬諾酯建立STC 大鼠模型，ELISA 檢測(cè)結(jié)果顯示：便秘組大鼠血清中5-HT 含量明顯增加，而給予增液湯治療后下調(diào)了5-HT 血清中的含量。故STC 的5-HT 升高還是降低意見不一，還需大量的實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)一步證明。

1.4.3 一氧化氮(nitric oxide，NO) NO是人腸道非腎上腺素能、非膽堿能抑制神經(jīng)中的一種神經(jīng)遞質(zhì)。在體內(nèi)需要一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，NOS)的幫助NO 才能生成。研究發(fā)現(xiàn)建立STC 模型大鼠，模型組血清NO、NOS 水平升高[6]。經(jīng)給予三七總皂甙(TGP)治療，ELISA 顯示血清中NO、NOS 含量明顯降低。對(duì)8例STC患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)STC患者結(jié)腸受NO 神經(jīng)支配的強(qiáng)度明顯高于正常結(jié)腸[14]。故NO、NOS含量升高可能是結(jié)腸傳輸減慢的原因之一。

1.4.4 血管活性腸肽(vasoactive intestinal polypeptide，VIP) 研究發(fā)現(xiàn)用ELISA 測(cè)定STC 大鼠血清中VIP 含量均明顯升高[6]。少數(shù)研究發(fā)現(xiàn)便秘小鼠血清VIP水平較低[15]，這與其他研究者得到相反結(jié)果，故抑制性神經(jīng)遞質(zhì)VIP 濃度升高還是降低依舊爭(zhēng)議很大，還需大量的實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)一步證明。

1.4.5 乙酰膽堿(acetylcholine，ACh) ACh 是腸壁內(nèi)最主要、最典型的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)。研究發(fā)現(xiàn)30例STC 患者便秘癥狀改善后用ELISA 檢測(cè)血清Ach水平升高[16]，ACh 含量降低是STC 患者結(jié)腸功能減弱的原因之一。

1.5 水通道蛋白(Aquaporins，AQPs) 細(xì)胞膜上的AQPs能夠介導(dǎo)水液的快速順濃度梯度跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。余文美等[17]研究發(fā)現(xiàn)AQP1、2、3、4、8、9等存在于結(jié)腸，運(yùn)輸水分子跨細(xì)胞，細(xì)胞內(nèi)外部的水分子被有效地和選擇性地運(yùn)輸，從而保持內(nèi)環(huán)境的水平衡。AQPs異常表達(dá)引起結(jié)腸對(duì)水分的過(guò)度吸收，導(dǎo)致腸道水液代謝紊亂，腸道水液代謝失衡是引發(fā)便秘的核心因素之一。

2 治療

2.1 非藥物治療[18]可通過(guò)提高自我管理生活方式、鼓勵(lì)體育鍛煉、高纖維飲食(建議每日纖維攝入量為25～30 g)、增加水的攝入量、練習(xí)定時(shí)上廁所訓(xùn)練等來(lái)改善便秘癥狀。

2.2 藥物療法[2]

2.2.1 纖維和纖維補(bǔ)充劑 木屑、甲基纖維素、菊粉、多碳水化合物等可提高大便體積、稠度、重量[19]。常見的副作用是脹氣。然而它并不是對(duì)每個(gè)人都有效的，它可能會(huì)加重STC或頑固性出口功能障礙患者的便秘癥狀。

2.2.2 刺激性瀉藥 蓖麻油、比沙可啶、番瀉葉等直接刺激黏膜或肌間神經(jīng)叢，觸發(fā)高幅度蠕動(dòng)收縮，并通過(guò)抑制吸水率來(lái)增加腸道運(yùn)動(dòng)。凌杰等[20]用比沙可啶治療STC 大鼠，發(fā)現(xiàn)腸道傳輸時(shí)間縮短，糞便濕重和顆粒數(shù)均增加，結(jié)腸中ICC 細(xì)胞的數(shù)量和c-Kit蛋白表達(dá)量均顯著增加，比沙可啶作為新型的腸道動(dòng)力藥而為臨床使用提供理論基礎(chǔ)。

2.2.3 糞便軟化劑 魔芋等作為清潔劑，加強(qiáng)糞便與水的相互作用，促進(jìn)糞便的柔軟稠度，方便硬便的排出，副作用較小。

2.2.4 滲透性瀉劑 滲透性瀉劑分為鹽類(磷酸鈉、磷酸鎂)和高滲類(聚乙二醇、乳果糖、山梨醇)，在結(jié)腸低吸收離子和分子產(chǎn)生滲透梯度，腔內(nèi)水潴留，可增加大便水分含量，大便變軟，使腸道轉(zhuǎn)運(yùn)增加，副作用較小，有較好的長(zhǎng)期使用耐受性。

2.2.5 潤(rùn)滑性瀉劑 石蠟油最常用，可減少吸水率，軟化大便，長(zhǎng)期使用應(yīng)補(bǔ)充維生素A、D、K和鈣、磷。

2.2.6 氯通道激活劑 魯比前列酮是唯一的處方藥，可選擇性激活腸細(xì)胞2型氯通道，氯化物分泌入腸腔，鈉和水被動(dòng)擴(kuò)散，使大便軟、蠕動(dòng)和松弛增加。副作用有惡心、頭痛和腹瀉。

2.2.7 鳥苷酸環(huán)化酶激動(dòng)劑 利那洛肽等選擇性刺激腸上皮細(xì)胞鳥苷酸環(huán)化酶C(GC-C)受體，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)外環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)的增加，增加氯化物和碳酸氫鹽的分泌，進(jìn)而增加液體分泌，加速大便運(yùn)輸和排出；還可依賴于GC-C/cGMP的機(jī)制，改善內(nèi)臟過(guò)敏反應(yīng)而發(fā)揮作用。

2.2.8 5-羥色胺受體激動(dòng)劑 非選擇性5-HT4受體激動(dòng)劑有西沙必利、莫沙必利等，均被證明對(duì)便秘有效，但與心血管不良事件有關(guān)。高選擇性的5-HT4受體激動(dòng)劑有普蘆卡必利，有較好的心血管安全性，因此多選擇后者。

2.3 調(diào)節(jié)微生態(tài)菌群 CHEN 等[21]報(bào)道B-葡聚糖通過(guò)改變微生物來(lái)促進(jìn)大便排出，降低糞便黏度，認(rèn)為B-葡聚糖是有效的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，保護(hù)受損的腸道屏障，幫助STC有并發(fā)癥和失調(diào)的患者。研究報(bào)道嗜酸乳桿菌和乳酸雙歧桿菌能顯著縮短結(jié)腸轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間[22]。研究發(fā)現(xiàn)50 例STC 患者每日兩次口服益生菌，共12周，第4周臨床緩解率為37.5%，第12周為45.8%，患者大便頻率增加、稠度提高，結(jié)腸轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間降低，便秘相關(guān)癥狀改善[23]。

2.4 其他藥物治療 研究發(fā)現(xiàn)STC 患者使用4周瓜爾膠后排便次數(shù)減少，大便形態(tài)改善，可作膳食纖維被廣泛的應(yīng)用[24]。研究發(fā)現(xiàn)小劑量秋水仙堿治療STC 便秘療效顯著，明顯增加患者的自發(fā)排便次數(shù)，加速胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)[25]。

2.5 刺激療法

2.5.1 經(jīng)皮脛神經(jīng)刺激(PTNS) 這是一種經(jīng)濟(jì)、微創(chuàng)的STC 治療方法，可使大便次數(shù)增加，瀉藥用量減少[26]。但研究通過(guò)對(duì)11 例STC 患者給予12 次PTNS，每次30 min，治療結(jié)束后結(jié)腸轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間無(wú)明顯變化，球囊排出率均無(wú)改善，認(rèn)為PTNS對(duì)STC患者無(wú)明顯影響[27]。文獻(xiàn)意見不一，故PTNS 對(duì)便秘治療作用有待進(jìn)一步深入研究及探討。

2.5.2 骶神經(jīng)電刺激(sacral nerve stimulation，SNS)[28-30]SNS 是具有侵襲性和可逆性的微創(chuàng)手術(shù)技術(shù)，骶神經(jīng)根的持續(xù)低振幅電刺激可改變結(jié)腸運(yùn)動(dòng)、盆底和肛門括約肌功能，但對(duì)慢性便秘患者療效有限[31]，不能推薦常規(guī)治療。SNS對(duì)STC患者治療療效文獻(xiàn)進(jìn)行了系統(tǒng)的回顧，發(fā)現(xiàn)報(bào)道不一致，其有效性仍存在爭(zhēng)議，主要是因?yàn)槟壳吧胁煌耆私釹NS對(duì)STC的作用機(jī)制。

2.5.3 磁刺激骶管皮體[32]特發(fā)性STC患者有明顯短期療效。

2.5.4 結(jié)腸電刺激(CES) CES 通過(guò)肌內(nèi)電極植入使STC 的結(jié)腸起搏。研究報(bào)道從小就患有嚴(yán)重便秘兩位女患者接受CES，住院時(shí)間4 d，平均手術(shù)時(shí)間120 min，均能使每周排便次數(shù)均增加[33]。WANG等[34]通過(guò)研究結(jié)腸電刺激治療STC犬，發(fā)現(xiàn)結(jié)腸轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間明顯減短，排便頻率和排便性狀均恢復(fù)正常，結(jié)腸肌電信號(hào)明顯增強(qiáng)。

2.5.5 經(jīng)皮電刺激(TES) 研究報(bào)道14例STC女患者行TES治療，20 min/次，3次/周，共4周，腹痛顯著減輕，排便量增加[35]。

2.6 干擾療法(IFT) IFT 是新的無(wú)創(chuàng)治療方法。研究報(bào)道通過(guò)對(duì)11 例結(jié)腸轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間＞100 h 的STC 患者連續(xù)3 個(gè)月內(nèi)進(jìn)行IFT，1 h/d，有63.6%的患者便秘癥狀顯著改善[36]。

2.7 生物反饋[37-38]療效長(zhǎng)久，無(wú)副作用。通過(guò)“動(dòng)作-反饋-學(xué)習(xí)-再動(dòng)作”的過(guò)程，使患者養(yǎng)成良好的排便習(xí)慣。

2.8 糞便微生物移植(fecal microbiota transplantation，F(xiàn)MT) 一項(xiàng)試驗(yàn)研究24 例STC 患者連續(xù)3 d經(jīng)鼻空腸接受FMT 治療，治療后隨訪12 周。除排氣(6/24)、腹痛(3/24)、腹脹(2/24)、腹瀉(7/24)外，其余無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)。其能恢復(fù)腸道內(nèi)動(dòng)態(tài)平衡，改善STC患者的癥狀。FMT從便秘病因出發(fā)，已被認(rèn)為是治療慢性便秘的安全方法[39-40]。

2.9 手術(shù)方法

2.9.1 肛門混合結(jié)腸切除術(shù)(TA-CR)[41]經(jīng)肛門混合直腸和結(jié)腸切除術(shù)需在上直腸或乙狀結(jié)腸吻合，具有創(chuàng)傷小、患者易耐受、治療范圍廣、不需要高端的儀器、技術(shù)較成熟僅腹腔鏡結(jié)直腸手術(shù)經(jīng)驗(yàn)的外科醫(yī)生即能進(jìn)行、手術(shù)費(fèi)用低、術(shù)后感染及切口疝等并發(fā)癥少等優(yōu)點(diǎn)，使患者的生活質(zhì)量明顯提高。

2.9.2 全結(jié)腸切除回腸直腸吻合術(shù)(ileorectal anastomosis，IRA)[42-43]IRA 是國(guó)外治療STC 的經(jīng)典術(shù)式，具有手術(shù)徹底、術(shù)后復(fù)發(fā)率較低等優(yōu)點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，IRA術(shù)后腹瀉、腹痛、腹脹均明顯大于CRA組患者，被認(rèn)為是不理想的。但有文獻(xiàn)報(bào)道IRA和CRA兩種手術(shù)方法的療效均較高，超過(guò)85%的STC患者術(shù)后3 個(gè)月滿意度達(dá)87.5%，1 年后達(dá)90%以上。IRA 和CRA具有良好的手術(shù)效果，是治療STC的理想術(shù)式。

2.9.3 次全結(jié)腸切除盲腸直腸吻合術(shù)(caeco-rectal anastomosis，CRA) 術(shù)后患者腹瀉次數(shù)明顯減少是其最大優(yōu)點(diǎn)，但復(fù)發(fā)率較IRA 高[44-45]。近年來(lái)腹腔鏡發(fā)展迅速，孫麗萍[46]報(bào)道28 例重度STC 患者，對(duì)照組患者行開腹行選擇性結(jié)腸切除，實(shí)驗(yàn)組患者在腹腔鏡輔助下行選擇性結(jié)腸切除。對(duì)照組與實(shí)驗(yàn)組患者的治療總效率分別是92.86%、100%，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率分別是14.29%、3.57%。由此證明腹腔鏡結(jié)腸切除術(shù)是一種治療STC新型安全的手術(shù)方式，可推廣使用。

2.9.4 結(jié)腸全曠置回腸與直腸單一側(cè)吻合術(shù)即結(jié)腸曠置術(shù)(colonic exclusion，CE) 我國(guó)最先開展CE，多用于老年及不能耐受大手術(shù)的STC患者。莊建彬等[47]報(bào)道60 例STC 患者行CE，與結(jié)腸次全切除術(shù)相比較，CE具有手術(shù)和住院時(shí)間短、切口小、術(shù)中出血少、住院費(fèi)少、術(shù)中和術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率均低及術(shù)后恢復(fù)快等優(yōu)點(diǎn)。此研究表明CE是治療STC一種安全有效的方法，值得推廣。

2.9.5 回腸造口術(shù) 這是創(chuàng)傷最小的手術(shù)方式，用于結(jié)腸曠置術(shù)后出現(xiàn)盲袢綜合征、年老體弱的STC患者。

2.10 中藥治療 STC 屬于中醫(yī)藥的“便秘”范疇，是中醫(yī)治療的優(yōu)勢(shì)特色病種之一，由臟腑功能失調(diào)、氣血津液紊亂、大腸傳導(dǎo)功能失常所致，其病位在于大腸，與肺、肝、牌、腎關(guān)系密切。從中醫(yī)脾主運(yùn)化理論可知，脾胃運(yùn)化傳輸能力減弱進(jìn)而引起腸道傳輸緩慢，故脾胃是治療便秘的根本。周肸等[48]運(yùn)用通便湯治療60例STC的患者療效顯著，且其藥效與白術(shù)劑量呈正比關(guān)系。耿彬[49]用大劑量生白術(shù)治療60例STC，患者排便周期和時(shí)間均減短、便意感恢復(fù)、便質(zhì)變軟。

3 展望

STC 的臨床患病率隨年齡增高逐年增加，病因和發(fā)病機(jī)制的研究尚處于探索階段，癥狀反復(fù)，目前缺乏特異性的治療方法。長(zhǎng)期依賴各種瀉劑對(duì)癥處理，易產(chǎn)生耐藥性，且長(zhǎng)期用藥易引起大腸黑變病，出現(xiàn)脫水、電解質(zhì)紊亂；手術(shù)治療，患者損傷大，術(shù)后并發(fā)癥多。中醫(yī)藥在治療STC 時(shí)具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，獲得肯定的療效。然而中醫(yī)藥對(duì)該病的研究存在不足；治療方案缺乏大量臨床和實(shí)驗(yàn)室研究的資料支持，相關(guān)文獻(xiàn)多為臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，不具備足夠的科學(xué)性及嚴(yán)謹(jǐn)性。因此，為了更加深入地研究STC 的發(fā)病機(jī)理及治療，需將現(xiàn)代醫(yī)學(xué)和傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)相結(jié)合，取得更加令人滿意的研究成果和治療效果。