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    瓊脂糖基兩性離子聚合物合成及其反聚電解質(zhì)行為研究

    2020-01-10 02:59:20姚芳蓮羅巧悅王進(jìn)美楊志偉李俊杰
    關(guān)鍵詞:兩性離子瓊脂糖支鏈

    姚芳蓮,郭?旗,羅巧悅,田?苗,王進(jìn)美,胡?劍,楊志偉,李俊杰

    瓊脂糖基兩性離子聚合物合成及其反聚電解質(zhì)行為研究

    姚芳蓮1,郭?旗1,羅巧悅1,田?苗1,王進(jìn)美1,胡?劍2,楊志偉2,李俊杰1

    (1. 天津大學(xué)化工學(xué)院,天津 300350;2. 華東交通大學(xué)材料學(xué)院,南昌 330013)

    分子結(jié)構(gòu)中含有甜菜堿基團(tuán)的兩性離子聚合物,由于獨(dú)特的反聚電解質(zhì)性質(zhì)使其在藥物釋放、抗蛋白吸附、抗血栓材料等領(lǐng)域具有潛在的應(yīng)用前景. 但傳統(tǒng)兩性離子聚合物的可降解性較差,致使其在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的應(yīng)用受到一定限制. 本文以具有良好生物相容性及生物可降解性的瓊脂糖為基本原料,開發(fā)了一種瓊脂糖和3-[N,N-二甲基-[2-(2-甲基丙-2-烯酰氧基)乙基]銨]丙烷-1-磺酸內(nèi)鹽(SBMA)的接枝共聚物(agarose-g-PSBMA). 首先,通過瓊脂糖與溴-異丁酰溴(BIBB)之間的酰胺化反應(yīng)合成引發(fā)劑agarose-Br,探索了BIBB用量、反應(yīng)時間等參數(shù)對agarose-Br取代度的調(diào)控作用,結(jié)果發(fā)現(xiàn)隨反應(yīng)物中BIBB過量倍數(shù)的增加,agarose-Br的取代度(DS)逐漸增大. 在此基礎(chǔ)上,以agarose-Br為引發(fā)劑,通過ATRP反應(yīng),實(shí)現(xiàn)了SBMA在瓊脂糖主鏈上的接枝聚合. 通過調(diào)節(jié)SBMA與agarose-Br的投料比例,合成了一系列具有不同取代度及支鏈長度的agarose-g-PSBMA,且實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明支鏈的聚合度與投料理論值基本保持一致,相對分子質(zhì)量分布較窄(1.03<PDI<1.30),接枝聚合的可控性強(qiáng). 以[]為目標(biāo)參數(shù),詳細(xì)并系統(tǒng)地研究了agarose-g-PSBMA在不同NaCl濃度溶液中的反聚電解質(zhì)行為,發(fā)現(xiàn)隨NaCl溶液濃度的增加其[]也增大,且agarose-g-PSBMA的[]符合Huggins-Houwink方程的規(guī)律,具有明顯的反聚電解質(zhì)行為. 研究結(jié)果將為拓寬多糖及兩性離子類聚合物結(jié)構(gòu)設(shè)計及應(yīng)用提供新的思路.

    兩性離子聚合物;原子轉(zhuǎn)移自由基聚合;瓊脂糖;反聚電解質(zhì)

    兩性聚電解質(zhì)由于分子鏈上同時帶有正、負(fù)電荷兩種離子基團(tuán),可通過靜電作用與鹽溶液中的自由離子發(fā)生較強(qiáng)的靜電吸引作用,從而表現(xiàn)出特性黏數(shù)隨鹽濃度增大而增加的反聚電解質(zhì)行為[1-3]. 近年來,具有超強(qiáng)吸水功能、良好生物相容性及離子響應(yīng)性的兩性離子聚合物受到研究學(xué)者的廣泛關(guān)注[4-6]. 其在溶液中的反聚電解質(zhì)行為使其在藥物釋放、抗蛋白吸附、抗血栓等材料研制領(lǐng)域具有潛在的應(yīng)用前景[7]. 聚磺酸甜菜堿(PSBMA)具有仿細(xì)胞膜結(jié)構(gòu),價格低廉,易于制備,作為一種代表性的兩性離子聚合物,已經(jīng)在抗菌防污染領(lǐng)域得到了廣泛應(yīng)用. 其在外加鹽離子條件下,由于鹽離子與PSBMA分子結(jié)構(gòu)中荷電基團(tuán)間較強(qiáng)的靜電作用,使其分子結(jié)構(gòu)中的電荷被屏蔽,進(jìn)一步導(dǎo)致PSBMA分子鏈內(nèi)/鏈間的相互靜電作用大幅降低[8]. 研究人員也發(fā)現(xiàn)PSBMA可通過其表面形成的水合層抵抗蛋白質(zhì)的非特異性吸附,阻止未稀釋的人血漿和血清在其表面的非特異性黏附,顯著降低細(xì)菌的吸附和生物膜的形成[9-10]. 然而,PSBMA的可降解性較差,致使其在生物醫(yī)用領(lǐng)域中的應(yīng)用受到一定限制.

    本文將具有良好生物相容性及生物降解性的瓊脂糖與PSBMA結(jié)合,制得了兼具良好生物相容性及抗污染性的瓊脂糖基兩性離子聚合物,系統(tǒng)研究了所制備的agarose-g-PSBMA在NaCl溶液中的黏度特性,明確了其反聚電解質(zhì)行為與分子結(jié)構(gòu)之間的內(nèi)在關(guān)系.

    1?實(shí)?驗(yàn)

    1.1?實(shí)驗(yàn)原料

    瓊脂糖(agarose,w=1×105),青島碧水寒天生物有限公司;2-溴異丁酰溴(BIBB)、3-(2-甲基丙烯酰氧乙基二甲胺基)丙磺酸鹽(SBMA),上海阿拉丁公司;三乙胺(TEA)、溴化鈉、2,2’-聯(lián)吡啶(bpy)、4-二甲基吡啶(DMAP),天津大學(xué)科威公司,以上試劑均為分析純.

    1.2?agarose-Br的合成

    稱取1g瓊脂糖加入30mL二甲基甲酰胺(DMF)中.加熱至90℃,待其完全溶解后冷卻至0℃.將0.1g的DMAP加入配制好的瓊脂糖的DMF溶液中,活化1h.加入2mL TEA作為縛酸劑,并將溶解于10mL DMF的BIBB逐滴加入,使反應(yīng)在室溫下進(jìn)行24h.用冰乙醇沉淀,將沉淀物重復(fù)洗滌數(shù)次,真空條件下干燥24h,獲得大分子引發(fā)劑agarose-Br.反應(yīng)方程式如圖1(a)所示.

    1.3?agarose-g-PSBMA的合成

    將SBMA、agarose-Br及bpy溶于二甲基亞砜(DMSO)中,溶解后將其加入Schlenk管中,在-196℃(液氮)環(huán)境中冷凍,并進(jìn)行反復(fù)多次的抽真空-通氮?dú)?N2)操作,并在N2環(huán)境下向混合溶液中加入溴化亞銅(CuBr),再次抽真空,并進(jìn)行N2置換,密閉反應(yīng)體系.解凍至室溫后反應(yīng)24h.而后,使用冰甲醇作為沉淀劑,用體積比為200∶1∶1的CH3OH、鹽酸和H2O混合溶液反復(fù)沖洗沉淀,50℃條件下真空干燥得到瓊脂糖基兩性離子聚合物agarose-g-PSBMA.其反應(yīng)方程式和產(chǎn)物結(jié)構(gòu)式如圖1(b)所示.

    1.4?聚合物性能測試和結(jié)構(gòu)表征

    1.4.1?核磁共振分析

    將制備的agarose-g-PSBMA溶解于氘代水(D2O)中,質(zhì)量濃度為10mg/mL,進(jìn)行核磁(1H-NMR)分析,轉(zhuǎn)動速率為20d/min,掃描150次.根據(jù)1HNMR譜圖計算agarose-Br的取代度(DS)及agarose-g-PSBMA中側(cè)鏈的長度(DP).

    1.4.2?凝膠滲透色譜(GPC)

    通過滲透色譜(GPC)技術(shù)測定制備的agarose-g-PSBMA的重均分子量(w)及其分子量分布(PDI).在測試過程中以NaNO3溶液為流動相,流速為0.5mL/min,標(biāo)樣為PEO.

    圖1?agarose-Br和agarose-g-PSBMA的合成路線

    1.4.3?黏度的測量

    將不同條件下制備的agarose-g-PSBMA溶于濃度為0.1~1.0mol/L的NaCl溶液中,用烏氏黏度計測定、計算agarose-g-PSBMA的特性黏數(shù)[],測試溫度為(30±0.05)℃,研究其分子結(jié)構(gòu)與反聚電解質(zhì)行為之間的內(nèi)在關(guān)系.

    2?結(jié)果與討論

    2.1?agarose-g-PSBMA的合成及表征

    眾所周知,酰溴與羥基的?;磻?yīng)具有較高的反應(yīng)活性,據(jù)此原理,本研究采用TEA作為縛酸劑,合成了不同DS的大分子引發(fā)劑agarose-Br.進(jìn)一步以agarose-Br為引發(fā)劑,在CuBr/bpy存在下,以SBMA為單體,通過原子轉(zhuǎn)移自由基聚合在DMSO體系中制備了兩者的接枝共聚物(agarose-g-PSBMA).

    在agarose-g-PSBMA的1HNMR譜圖(見圖2)中,化學(xué)位移=1.93處出現(xiàn)了BIBB中甲基的吸收峰,說明BIBB與瓊脂糖之間發(fā)生了酰化反應(yīng).取d處糖單元上的吸收峰為基準(zhǔn),對c處吸收峰的面積進(jìn)行積分,計算c處與d處積分面積的比值,即為引發(fā)劑agarose-Br的取代度(DS).此外,從圖2中也可以觀察到側(cè)鏈PSBMA中甲基上的H(a峰,=0.99),化學(xué)位移5.02處的d峰為糖環(huán)上O—CH—O處的H,4.12處b峰為糖單元中—CH2—OCO中的質(zhì)子吸收峰.綜上所述,agarose-g-PSBMA的1HNMR譜圖中,出現(xiàn)了SBMA中除去雙鍵H以外的所有H原子的特征化學(xué)位移,說明SBMA通過ATRP賦予接枝到瓊脂糖分子上.

    圖2?agarose-Br和 agarose-g-PSBMA的1HNMR譜圖

    2.2?agarose-Br取代度的調(diào)控

    作為ATRP反應(yīng)的引發(fā)劑,agarose-Br的DS是調(diào)控agarose-g-PSBMA支鏈數(shù)的關(guān)鍵因素,也是調(diào)節(jié)agarose-g-PSBMA接枝聚合物宏觀性能的主要因素之一.同大多數(shù)多糖類型聚合物相似,瓊脂糖本身的溶解性較差,為了提高agarose-Br的取代度DS,最好使其與BIBB的?;磻?yīng)在均相體系中進(jìn)行.本實(shí)驗(yàn)首先在加熱條件下使瓊脂糖溶于DMF中,加入BIBB使兩者處于均相體系以提高其?;?,實(shí)現(xiàn)了通過控制BIBB的投料量控制agarose-Br的DS.如圖3所示,隨反應(yīng)物中BIBB過量倍數(shù)的增加,agarose-Br的DS逐漸增大,也可通過提高BIBB的加入量,提高瓊脂糖分子鏈上羥甲基的反應(yīng)程度.當(dāng)BIBB和瓊脂糖糖單元的摩爾比為3∶1時,其DS可達(dá)到0.6.

    圖3?原料組成對agarose-Br取代度的影響

    2.3?agarose-g-PSBMA中支鏈長度的調(diào)控

    當(dāng)大分子引發(fā)劑DS相同時,可以通過調(diào)控反應(yīng)體系中SBMA單體與agarose-Br的投料比,控制其反應(yīng)產(chǎn)物中的PSBMA支鏈長度.據(jù)此,本實(shí)驗(yàn)合成了一系列PSBMA支鏈長度不同的agarose-g-PSBMA,表示為:P-Br-g-PSBMA,其中,為agarose-Br的取代度DS,為側(cè)鏈PSBMA的平均聚合度DPn.例如,將DS為0.6的引發(fā)劑agarose-Br溶于DMSO中,加熱使其完全溶解.通過調(diào)控單體SBMA和引發(fā)劑的投料比,合成了SBMA與引發(fā)劑中Br的摩爾比為10∶1~60∶1的agarose-g-PSBMA,其重均分子量及分子量分布系數(shù)如圖4所示.結(jié)果發(fā)現(xiàn)agarose-g-PSBMA的重均分子量增長趨勢基本符合線性規(guī)律,此外,所得聚合物的分子量分布較窄,其PDI范圍為1.03<PDI<1.30.這些特征說明了該反應(yīng)具有活性聚合的特征.由表1結(jié)果可知,agarose-g-PSBMA中支鏈的長度DPn可通過調(diào)節(jié)SBMA的加入量來調(diào)控,且實(shí)驗(yàn)結(jié)果與投料理論值基本保持一致,接枝聚合的可控性強(qiáng).

    圖4 不同SBMA/agarose-Br投料比條件下agarose-g-PSBMA重均分子量及其分布

    2.4?agarose-g-PSBMA的反聚電解質(zhì)行為

    按國標(biāo)GB 12005.1—89方法,以不同濃度的NaCl水溶液為溶劑,測定agarose-g-PSBMA的特性黏數(shù)[],研究其反聚電解質(zhì)行為.[]定義為

    式中、為經(jīng)驗(yàn)常數(shù).聚合物的相對黏度可表示為

    PSBMA分子鏈中同時帶有—N+—(CH3)2和—SO3-特征基團(tuán),其不同的荷電特征使分子間和分子內(nèi)具有較強(qiáng)的靜電吸引作用.在水溶液中,在這種靜電吸引力的驅(qū)動下,PSBMA側(cè)鏈采取較為緊密的分子構(gòu)象,分子鏈處于收縮狀態(tài).若在溶液中引入小分子鹽,其自由的鹽離子與PSBMA結(jié)構(gòu)中的N+—(CH3)2和—SO3-的作用力更強(qiáng),大量的鹽離子被結(jié)合在側(cè)鏈PSBMA上,使其荷電性被屏蔽,極大減小了PSBMA側(cè)鏈間的靜電締合作用.因此,在NaCl溶液中,Na+和Cl-破壞了PSBMA結(jié)構(gòu)中正負(fù)離子的靜電作用,從而導(dǎo)致agarose-g-PSBMA與水分子的作用更強(qiáng),而使agarose-g-PSBMA分子溶脹,呈現(xiàn)舒展?fàn)顟B(tài)分子構(gòu)象,特性黏數(shù)增加.

    圖5 外推法求樣品P-Br0.6-g-PSBMA15在純水和0.01mol/L NaCl溶液中的特性黏數(shù)

    如圖6所示,當(dāng)NaCl溶液濃度較低(<0.1 mol/L)時,agarose-g-PSBMA溶液[]快速升高,而且[]隨著鹽濃度的增加而增加,體現(xiàn)了典型的反聚電解質(zhì)特征.主要是由于體系中Na+及Cl-和agarose-g-PSBMA中側(cè)鏈兩性離子基團(tuán)之間的較強(qiáng)的相互作用,使PSBMA支鏈間的靜電引力作用逐漸減弱,agarose-g-PSBMA分子鏈由卷曲狀態(tài)變?yōu)槭嬲範(fàn)顟B(tài),從而使溶液的[]逐漸增大.但是,隨著鹽濃度繼續(xù)增大,鹽離子濃度相對于兩性離子基團(tuán)的過量倍數(shù)明顯增加,使大分子鏈上潛在的結(jié)合點(diǎn)越來越少,甚至達(dá)到飽和,所以特性黏數(shù)的變化逐漸趨于平穩(wěn).

    支鏈長度(相對分子質(zhì)量)也是影響agarose-g-PSBMA聚合物反聚電解質(zhì)行為的主要因素.根據(jù)Huggins-Houwink方程,聚合物的[]隨其相對分子質(zhì)量的增加而增大.這里的研究結(jié)果也發(fā)現(xiàn),當(dāng)agarose-Br具有相同的取代度時,側(cè)鏈PSBMA聚合度為20的共聚物的[]明顯大于聚合度為10的共聚物(見圖6),符合Huggins-Houwink方程的規(guī)律.

    圖6 支鏈長度、NaCl溶液濃度與agarose-g-PSBMA特性黏數(shù)的關(guān)系

    為了進(jìn)一步考察agarose-g-PSBMA中支鏈數(shù)目對其反聚電解質(zhì)行為的影響,實(shí)驗(yàn)分別從取代度為0.2和0.6的agarose-Br出發(fā),合成了具有相同支鏈聚合度(DP=20)的兩種接枝聚合物,并分別測定了其在不同濃度氯化鈉水溶液中的特性黏數(shù).如圖7所示,agarose-g-PSBMA的[]隨引發(fā)劑agarose-Br的DS的提高而增大.從圖中可以看出,當(dāng)NaCl濃度相同時,樣品P-Br0.6-g-PSBMA20的特性黏數(shù)均比樣品P-Br0.2-g-PSBMA20大.當(dāng)PSBMA側(cè)鏈分子量相等時,隨著大分子引發(fā)劑DS的提高,PSBMA的支鏈數(shù)量增大,相應(yīng)的分子鏈間的靜電吸引作用強(qiáng)度得到明顯增強(qiáng),使之相互纏繞明顯提高分子鏈的卷曲程度.在相同濃度的NaCl溶液體系中,支鏈數(shù)量較多的P-Br0.6-g-PSBMA20,PSBMA側(cè)鏈?zhǔn)嬲钩潭让黠@大于支鏈數(shù)量較小的P-Br0.2-g-PSBMA20,其[]的增加幅度更為明顯,體現(xiàn)出更為明顯的反聚電解質(zhì)行為.相反,NaCl濃度對P-Br0.2-g-PSBMA20溶液[]的調(diào)控作用不明顯,反聚電解質(zhì)效應(yīng)明顯弱于Br0.6-g-PSBMA20.

    圖7 在不同NaCl溶液濃度條件下大分子引發(fā)劑取代度為0.2和0.6的agarose-g-PSBMA特性黏數(shù)[η]

    3?結(jié)?語

    以瓊脂糖為多糖基體,通過與BIBB的?;磻?yīng),成功制得了大分子引發(fā)劑agarose-Br.進(jìn)一步以CuBr為催化劑,bpy為配體,SBMA為單體,通過調(diào)節(jié)SBMA和agarose-Br的投料比,合成了不同PSBMA支鏈數(shù)量/長度的agarose-g-PSBMA,ATRP的活性聚合特征使其相對分子質(zhì)量容易控制且分布較窄(1.03<PDI<1.30).系統(tǒng)研究了在NaCl溶液中所制備的agarose-g-PSBMA的取代度和支鏈長度對黏度的調(diào)控作用規(guī)律,發(fā)現(xiàn)隨NaCl溶液濃度的增加其[]也增大,具有明顯的反聚電解質(zhì)行為.其主要是因?yàn)榇罅康腘a+和Cl-通過靜電作用結(jié)合于PSBMA上,而使PSBMA結(jié)構(gòu)中磺酸根陰離子和季銨鹽陽離子的靜電作用逐漸減弱.同時驗(yàn)證了agarose-g-PSBMA的特性黏數(shù)符合Huggins-Houwink方程的規(guī)律.

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    Synthesis of Agarose-Based Zwitterionic Polymer and Its Anti-Polyelectrolyte Behavior

    Yao Fanglian1,Guo Qi1,Luo Qiaoyue1,Tian Miao1,Wang Jinmei1,Hu Jian2,Yang Zhiwei2,Li Junjie1

    (1. School of Chemical Engineering and Technology,Tianjin University,Tianjin 300350,China;2. School of Materials Science and Engineering,East China Jiaotong University,Nanchang 330013,China)

    Betaine-based polymer is one of the typical zwitterionic polymers,and its unique anti-polyelectrolyte properties are shown to be potentially applicable in the areas of drug release,anti-protein adsorption, antithrombotic materials,and others. However,the traditional zwitterionic polymer has poor degradability,which limits its application in the biomedical field. In this study,an agarose-graft-poly(3-dimethyl (methacryloyloxyethyl) ammonium propanesulfonate)(agarose-g-PDMAPS)(agarose-g-PSBMA) copolymer was synthesized based on agarose with good biocompatibility and biodegradability. First, the macroinitiator of agaorose-Br was synthesized through the reaction of agarose and bromoisobutyryl bromide (BIBB). Substitution degree (DS) of the agarose-Br was adjusted by the feeding ratio of agarose and BIBB. Results suggested that the DS gradually increases with enhanced BIBB excess multiples. A series of copolymers were then synthesized by ATRP using agarose-Br as an initiator and SBMA as a monomer,varying graft degrees and graft lengths. Results suggested that the molecular weight of agarose-g-PSBMA is consistent with the theoretical values of the feed and the molecular weight distribution is narrow (1.03

    zwitterionic polymer;atom transfer radical polymerization;agarose;anti-polyelectrolyte

    O636.9

    A

    0493-2137(2020)02-0201-06

    10.11784/tdxbz201902048

    2019-02-26;

    2019-04-01.

    姚芳蓮(1968—??),女,博士,教授,yaofanglian@tju.edu.cn.

    李俊杰,li41308@tju.edu.cn.

    國家重點(diǎn)研發(fā)計劃資助項(xiàng)目(2018YFC1105500);國家自然科學(xué)基金優(yōu)秀青年科學(xué)基金資助項(xiàng)目(31722022);國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(51573127,31870948).

    Supported by National Key Research and Development Program of China(No.2018YFC1105500),the Excellent Young Scientists Fund by National Natural Science Foundation of China(No.31722022),the National Natural Science Foundation of China (No.51573127,No.31870948).

    (責(zé)任編輯:田?軍)

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