無忘初時(shí)心 盡展鯤鵬志
——記重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院教授謝鵬

□ 蔡巧玉 呂騰波

抑郁癥，是一個(gè)在我們?nèi)粘Ｉ钪屑仁煜び帜吧拿~。

說它“熟悉”，是因?yàn)樾侣勵(lì)l頻報(bào)道一些名人因抑郁癥而引發(fā)自殺悲劇，這種疾病甚至可以追溯到一百多年以前。

——1890年7月27日，飽受抑郁癥困擾的梵高向自己肚子開槍，于兩日后離世；

——1961年，美國作家海明威因患抑郁癥開槍自殺；

——2003年4月1日，46歲的香港藝人張國榮跳樓自殺，搶救無效身亡；

…………

說它“陌生”，則是因?yàn)榇蠖鄶?shù)人并不十分了解抑郁癥的發(fā)病率及其所帶來的嚴(yán)重后果。

事實(shí)上，抑郁癥的全球發(fā)病率高達(dá)11%，保守估計(jì)，全世界共有3.5億名抑郁癥患者。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，到2020年，抑郁癥可能成為僅次于心臟病的第二大疾??！嚴(yán)重的抑郁癥患者中，有15%會(huì)選擇自殺，2/3的患者曾有過自殺的念頭，每年因抑郁癥自殺死亡的人數(shù)估計(jì)高達(dá)100萬！

抑郁癥為什么這么可怕？為什么那些看似無憂的人，卻因抑郁癥而選擇用極端的方式離開世界？抑郁癥的發(fā)病機(jī)理是什么？有沒有辦法治愈？這一連串關(guān)于抑郁癥的問號(hào)可能會(huì)出現(xiàn)在很多人的腦海里。然而，有智慧、毅力和決心去探尋其中奧秘的人，卻少之又少。在這極少數(shù)人中，最終能夠憑借過人意志、勤奮探索和全心付出，走過艱辛的科研之路，品到勝利果實(shí)、摘得科學(xué)桂冠的人，更是鳳毛麟角。

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院教授謝鵬，就是這樣一位成功攀登到科研塔尖的學(xué)者。

一寸丹心圖報(bào)國

1985年，謝鵬從重慶醫(yī)科大學(xué)碩士畢業(yè)，成為重慶醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院的一名神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師，從事臨床工作，在這個(gè)崗位上，他一干就是10年，從助教一直做到主治醫(yī)師。

1995年，因工作表現(xiàn)優(yōu)異，謝鵬獲得了赴日留學(xué)深造的機(jī)會(huì)。這次的留學(xué)生涯也成為他回國后選擇科研方向的重要契機(jī)。

在留學(xué)期間，謝鵬有機(jī)會(huì)常駐海外工作，但他還是毅然選擇了回國：“人不能選擇祖國，就像不能選擇母親。作為中國人，一顆中國心、一種中國印，是永遠(yuǎn)磨滅不掉的?！?/p>

他說，即使當(dāng)年在國外的生活條件遠(yuǎn)好于國內(nèi)，但感覺自己始終是一名游子，沒有歸屬感，而回國工作再苦再累，也是為自己的祖國做事，“內(nèi)心感覺很自豪、很坦蕩”。

從日本回國后，謝鵬主要從事中樞神經(jīng)系統(tǒng)病毒感染性疾病的相關(guān)研究，這個(gè)研究方向既與情感障礙相關(guān)，也和抑郁癥有關(guān)。漸漸地，謝鵬將自己的研究重點(diǎn)轉(zhuǎn)到了抑郁癥上。要知道，這在當(dāng)時(shí)是塊非常難啃的“硬骨頭”，不僅在國內(nèi)，甚至國際上對(duì)抑郁癥的研究都不多?！霸绞巧儆腥俗叩穆罚绞切枰覀?nèi)ヌ剿?、去?chuàng)新”，回首當(dāng)年的決定，謝鵬笑著說，而且，既然選擇了回到祖國，就一定要為國家付出自己的全部學(xué)識(shí)和心血，他暗暗下了決心：“一定要啃下這塊硬骨頭！”

大鵬一日同風(fēng)起

指導(dǎo)學(xué)生

人到底是怎么患上抑郁癥的？是先天基因還是后天影響？抑郁癥的發(fā)病機(jī)制到底是什么？這些問題不僅僅是我們普通人想知道答案，同樣也是學(xué)界的難題。直到今日，人類對(duì)于抑郁癥的了解依然有限，對(duì)于如何治療抑郁癥更是知之甚少，任何一項(xiàng)有關(guān)抑郁癥的創(chuàng)新發(fā)現(xiàn)，都可能會(huì)對(duì)全球數(shù)百萬人的生活產(chǎn)生積極的影響。

盡管抑郁癥的發(fā)病率很高，但是它的病因目前并不明確，結(jié)論尚不統(tǒng)一。以往的研究焦點(diǎn)大多放在遺傳基因等方向，而謝鵬并未固守前人的舊說，他大膽拓展思路，在自己深厚學(xué)識(shí)的基礎(chǔ)上，將抑郁表型從人傳遞到無菌動(dòng)物，首次在全球提出抑郁癥新的病因和機(jī)制——腸道微生物紊亂。

敢于提出這一創(chuàng)新性理論的背后，是謝鵬一貫堅(jiān)持嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目蒲袘B(tài)度和經(jīng)歷無數(shù)個(gè)不眠之夜做出的翔實(shí)數(shù)據(jù)。他帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)做了這樣一個(gè)實(shí)驗(yàn)：把抑郁癥病人和健康人分成兩組，分別做腸道16S測序。結(jié)果發(fā)現(xiàn)病人的腸道微生物紊亂非常明顯，跟正常差異很大。

但這僅僅只是一種現(xiàn)象，到底是不是引起抑郁癥的原因呢？

于是，謝鵬團(tuán)隊(duì)對(duì)引起抑郁癥的一些生物標(biāo)志物展開了進(jìn)一步研究，采取了類似Koch法則的做法，通過將抑郁癥患者大便喂飼無菌鼠的方法，成功構(gòu)建了人源化抑郁鼠模型。結(jié)果表明，抑郁癥病人的腸道微生物能夠從人傳遞到動(dòng)物，參與實(shí)驗(yàn)的無菌小白鼠也出現(xiàn)了抑郁表現(xiàn)，從而發(fā)現(xiàn)這些標(biāo)志物跟腸道微生物有關(guān)。他們在全球首次證實(shí)：病人的抑郁表型可通過腸道微生物向動(dòng)物傳遞，并提出了腸道微生物紊亂是抑郁癥發(fā)病的新機(jī)制。

這一研究成果得到了學(xué)界廣泛認(rèn)可，謝鵬作為通訊作者，共發(fā)表包括2篇Molecular Psychiatry、1篇Science Advances在內(nèi)的20多篇SCI論文。論文發(fā)表1年多后，已被Cell、Nature Medicine、Nature Neuroscience等雜志他引達(dá)314次。該成果還被新英格蘭雜志Journal Watch欄目評(píng)為2016年改變醫(yī)療實(shí)踐的論文，主編以Up-To-Date形式向精神科醫(yī)師推介這一新進(jìn)展。Cell雜志評(píng)述：“該研究結(jié)果表明，腸道微生物組紊亂在促發(fā)抑郁中起到重要作用，有助于為治療抑郁障礙尋找新方法?！?/p>

謝鵬帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)在后續(xù)的研究中進(jìn)一步表明，精神分裂癥表型也可通過腸道微生物傳遞動(dòng)物，進(jìn)一步證實(shí)不同腸道微生物紊亂參與了抑郁癥和精神分裂癥的產(chǎn)生，并在種的層級(jí)找到了引發(fā)抑郁癥的特定腸道菌群，這一成果發(fā)表于2019年的Science Advances雜志上。

不忘初心向前行

抑郁癥的發(fā)病機(jī)制之所以成為研究熱點(diǎn)，其最終指向，無疑是想要征服這個(gè)“黑色情緒怪獸”。謝鵬說：“我們希望在全球范圍內(nèi)，由中國人率先做出抑郁癥客觀輔助檢查診斷方法?！?/p>

據(jù)他介紹，全球近五成抑郁癥患者都沒有被“發(fā)現(xiàn)”，因此許多抑郁癥患者無法得到規(guī)范的專業(yè)治療。謝鵬希望能夠通過一些量化的指標(biāo)來判定一個(gè)人是否有抑郁的癥狀：“就像腫瘤一樣，找到抑郁癥特定的標(biāo)志物?！边@也是謝鵬作為首席科學(xué)家再次牽頭申報(bào)國家科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃（蛋白質(zhì)機(jī)器重點(diǎn)專項(xiàng)）的初衷。這次，他的目光對(duì)準(zhǔn)了藥物作用靶點(diǎn)的研究。

謝鵬再一次成功了。

他帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)并鑒定出全新抑郁癥客觀診斷生物標(biāo)志物，探索抑郁癥發(fā)病機(jī)制，為精準(zhǔn)醫(yī)療奠定了重大前期基礎(chǔ)。謝鵬作為通訊作者共發(fā)表S C I論文80多篇，獲得和申請(qǐng)發(fā)明專利各1項(xiàng)。

根據(jù)謝鵬團(tuán)隊(duì)的研究，抑郁癥客觀診斷生物標(biāo)志物主要包括血漿蛋白標(biāo)志物、血漿代謝標(biāo)志物和尿液代謝標(biāo)志物。

其中，血漿蛋白標(biāo)志物是指通過i T R A Q標(biāo)記定量蛋白組學(xué)分析并經(jīng)大樣本獨(dú)立驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)血漿中ApoB100和A2M具有潛在的臨床診斷價(jià)值（I n t J Neuropsychopharmacol. 2012）。該成果被該雜志以Highlight重點(diǎn)報(bào)道，認(rèn)為“該研究再次加深了對(duì)抑郁癥分子發(fā)病機(jī)制的理解”。

血漿代謝標(biāo)志物是指通過核磁共振（NMR）代謝組學(xué)技術(shù)發(fā)現(xiàn)的17種具有臨床診斷潛力的生物標(biāo)志物，研究成果被Curr Opin Psychiatry評(píng)為2012年抑郁癥分子標(biāo)志物研究領(lǐng)域的最主要進(jìn)展。

尿液代謝標(biāo)志物是指采用N M R和GC-MS的代謝組學(xué)技術(shù)構(gòu)建抑郁癥患者尿液的代謝表征全譜，最終發(fā)現(xiàn)多代謝物組成的“標(biāo)志物組”具有重要的診斷價(jià)值。“標(biāo)志物組”的研究成果被美國生物化學(xué)與分子生物學(xué)學(xué)會(huì)（ASBMB）予以特別報(bào)道與高度評(píng)價(jià)。美國科學(xué)與健康委員會(huì)（American Council on Science and Health）認(rèn)為，該尿液診斷標(biāo)志物具有很大的商業(yè)化前景，將實(shí)現(xiàn)抑郁的快速診斷。目前正在開發(fā)診斷試劑盒。

抑郁癥診斷標(biāo)記物的優(yōu)化是指提出“聯(lián)合代謝組學(xué)”的診斷新理念，從GC-MS和NMR的聯(lián)合應(yīng)用，性別差異鑒別和精神疾病鑒別診斷的方法對(duì)前期的差異代謝物做進(jìn)一步篩選，抑郁癥與雙相情感障礙鑒別診斷的研究被美國化學(xué)學(xué)會(huì)（ACS）官方網(wǎng)站予以特別報(bào)道。

科學(xué)之路，沒有終點(diǎn)

在普通人看來，抑郁癥是成年人才會(huì)出現(xiàn)的問題，但事實(shí)上，兒童和青少年也常常飽受抑郁癥的折磨。據(jù)美國焦慮和抑郁癥協(xié)會(huì)的報(bào)告顯示，從小學(xué)開始，6到12歲的兒童中有2%到3%可能出現(xiàn)嚴(yán)重抑郁癥。6%至8%的青少年可能患有這種疾病，估計(jì)美國有280萬12至17歲的青少年在2014年至少有一次嚴(yán)重抑郁發(fā)作。

治療兒童青少年的抑郁癥，其用藥與成年人是否相同？藥物有效性是否令人滿意？安全性能否保證？

多年的學(xué)術(shù)生涯使謝鵬養(yǎng)成了善于創(chuàng)新的思維模式，既不墨守成規(guī)，亦不隨波逐流。隨著臨床研究的不斷發(fā)展和進(jìn)步，他相信，科研道路沒有終點(diǎn)：“做這個(gè)領(lǐng)域的工作，就需要不斷去尋找新的方法，不斷探索，不能把某種方法得到的結(jié)果當(dāng)作絕對(duì)的‘金標(biāo)準(zhǔn)’?！被谶@樣的思路，他對(duì)以往一些兒童和青少年抑郁癥藥物的成果和結(jié)論進(jìn)行了反思，并采用新的機(jī)制和方法進(jìn)行探討和臨床試驗(yàn)，比較了14種應(yīng)用于兒童青少年的不同類型的抗抑郁藥物，從更加復(fù)雜的角度去揭示出藥物對(duì)臨床的有效性、安全性和整體評(píng)價(jià)。

通過兒童青少年血漿代謝組學(xué)研究，謝鵬的團(tuán)隊(duì)吃驚地發(fā)現(xiàn)，成年和青幼年抑郁發(fā)病機(jī)制存在巨大差異。臨床循證研究進(jìn)一步表明，除氟西汀外，大部分抗抑郁劑對(duì)兒童青少年患者無效，且可能增加自殺風(fēng)險(xiǎn)，需要引起臨床醫(yī)務(wù)工作者的高度重視。

這一研究成果是向全球廣泛使用減量抗抑郁劑治療兒童青少年抑郁的做法提出了異議，首次糾正了全球兒童青少年抑郁用藥的認(rèn)識(shí)誤區(qū)，不僅轟動(dòng)了學(xué)界，更引起了全世界的廣泛關(guān)注。據(jù)此成果，謝鵬以通訊作者身份在《柳葉刀》等國際頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊上共發(fā)表23篇相關(guān)S C I論文。其中，他在《柳葉刀》上發(fā)表的論文進(jìn)入 2016年當(dāng)年全球所有論文社會(huì)影響力排名前200名，其社會(huì)影響力Altmetric高達(dá)1547分。

這一研究成果受到了國際社會(huì)的高度關(guān)注，相關(guān)工作吸引了美國、加拿大、澳大利亞、英國、荷蘭、法國、意大利等國臨床科技工作者積極參與。該研究成果在抑郁癥研究領(lǐng)域中具有里程碑式的作用，成為改變?nèi)蜥t(yī)療衛(wèi)生實(shí)踐的重要指引。據(jù)此，美國FDA 2018年僅推薦用氟西汀治療兒童青少年抑郁，因增加自殺風(fēng)險(xiǎn)而警示慎用其他抗抑郁藥物。

與此同時(shí)，謝鵬提出認(rèn)知行為療法和人際關(guān)系療法是心理治療兒童青少年抑郁癥的最佳選擇，同時(shí)提出團(tuán)體認(rèn)知行為療法是治療兒童青少年焦慮障礙的首選。系列成果已被收入加拿大、澳大利亞和新西蘭國家醫(yī)學(xué)指南。

此外，謝鵬團(tuán)隊(duì)在兒童青少年抑郁癥領(lǐng)域的另一項(xiàng)重要科研成果成功發(fā)表在World Psychiatry后，于2015年12月被收錄到澳大利亞與新西蘭皇家精神科醫(yī)師學(xué)會(huì)（RANZCP）制定的國際醫(yī)療指南，同時(shí)被美國精神病學(xué)協(xié)會(huì)（APA）列為全球精神科醫(yī)師的15篇必讀科研論文之一。

數(shù)開先河，實(shí)至名歸

大腦是人體當(dāng)中最精密、最重要的一個(gè)器官，重量雖然只占全身重量的2%，但是腦血流高達(dá)全身重量的20%。所以，腦血管病發(fā)生以后，引發(fā)情緒問題是非常常見的。根據(jù)最新的中國流行病學(xué)的調(diào)查，中國目前有1100萬腦血管病患者，這樣的發(fā)病趨勢還在遞增，有將近40%的患者，在中風(fēng)后1年之內(nèi)，會(huì)產(chǎn)生抑郁癥。

因而，謝鵬的研究領(lǐng)域與腦血管疾病關(guān)系緊密。近年來，他連續(xù)提出并命名多個(gè)腦血管疾病影像診斷系列的新征像，使中國學(xué)者的名字頻頻在該研究領(lǐng)域的世界頂尖平臺(tái)上亮相。

CT平掃新征象“Blend Sign”腦出血血腫擴(kuò)大是最重要的腦出血死因，早期快速預(yù)測血腫擴(kuò)大是降低腦出血死亡率的關(guān)鍵。謝鵬的團(tuán)隊(duì)通過研究血腫內(nèi)兩種不同密度共存現(xiàn)象，提出并命名CT平掃新征象“Blend Sign”，用于早期預(yù)測患者血腫擴(kuò)大及神經(jīng)功能惡化，改變了國際上CT血管造影判定腦出血血腫擴(kuò)大的傳統(tǒng)方式。這一成果先后被來自美國哈佛大學(xué)和德國明斯特大學(xué)的研究所驗(yàn)證，并被國外指導(dǎo)臨床醫(yī)生實(shí)踐的Practice Update予以重點(diǎn)推薦，寫入國際指導(dǎo)神經(jīng)科診療的《神經(jīng)疾病治療學(xué)專家評(píng)述》（Expert review of Neurotherapeutics）。同時(shí)，全球最權(quán)威的影像學(xué)網(wǎng)站Radiopaedia為該征象開辟新詞條，亦被中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院《中國醫(yī)學(xué)科技發(fā)展報(bào)告2016》收錄。

黑洞征（Black Hole Sign）

2016年，謝鵬再次在Stroke雜志上發(fā)表診斷腦血腫擴(kuò)大的新征象，即黑洞征（Black Hole Sign），改變了既往全球教科書上腦出血頭顱CT診斷只看高密度影像的觀點(diǎn)，提出用腦出血血腫低密度可用于判定血腫擴(kuò)大和病情加重，再次成為“全球首次”。

論文發(fā)表兩個(gè)月后，美國哈佛大學(xué)在JAMANeurology雜志發(fā)表了相似研究結(jié)果，但腦出血的這一臨床診斷重要成果由中國率先發(fā)表。

以中國人名字命名的臨床腦血管疾病新征象——李琦島征（Li Qi Island Sign）

李琦島征（Li Qi Island Sign）

2017年，謝鵬在Stroke雜志提出國際上第一個(gè)以中國人名字命名的臨床腦血管疾病新征象——李琦島征，L i Q i Island Sign（李琦為謝鵬教授的學(xué)生，該論文第一作者；謝鵬教授為通訊作者），這也是新中國成立以來首個(gè)由中國神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生提出并命名的腦血管疾病影像診斷征象。

謝鵬對(duì)抑郁障礙合并神經(jīng)疾?。X血管?。╊I(lǐng)域的研究在國際上產(chǎn)生重要影響，他的研究成果獲得國家科技進(jìn)步獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)1項(xiàng)，以通訊作者的身份共發(fā)表S C I文章20余篇（其中F-1000收錄3篇），并主編了由人民衛(wèi)生出版社出版的《中國常見神經(jīng)疾病合并抑郁臨床診治指南》和《中國常見神經(jīng)疾病合并焦慮臨床診治專家共識(shí)》，組織全國巡講和培訓(xùn)，推動(dòng)和提高了10萬神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師隊(duì)伍對(duì)神經(jīng)疾病合并情感障礙的診治水平。

謝鵬常說：“無論在哪個(gè)領(lǐng)域，只要肯鉆研都會(huì)大有作為，國家和社會(huì)的需要就是我研究的方向?！睆脑缦?0年的臨床工作，到歸國后24年的臨床與科研并重，三十四載春華秋實(shí)，在謝鵬的不懈努力下，科研工作不斷取得突破性創(chuàng)新成果；三十四載歲月華章，他始終謹(jǐn)記當(dāng)年回國時(shí)的初心——“為國家付出自己的全部學(xué)識(shí)和心血”；34年科研人生，有使命如山的壓力，有爬坡過坎的艱辛，更有矢志不渝、為國爭光的自豪與欣慰！