依達拉奉聯(lián)合大黃蛭丹湯對重度顱腦損傷術后腦保護作用及血清炎性因子水平影響的研究

曹新建

顱腦損傷是神經外科常見病，是指頭顱在外力作用下引起的包括顱骨、顱內組織（腦膜、腦組織等）的損傷，具有極高的致殘、致死率[1]。而重度顱腦外傷是指具有廣泛腦組織挫裂傷、顱骨骨折、顱內巨大血腫及腦干損傷，對患者生命構成嚴重威脅，臨床多須急診手術治療[2]。組織嚴重創(chuàng)傷可致局部組織細胞代謝障礙突出，氧化代謝異常，致氧自由基異常產生，進而影響患者術后康復，故氧自由基的清除能力對于組織修復非常關鍵[3]。依達拉奉是一種新型自由基清除劑，可抑制脂質的過氧化、清除氧自由基，改善腦損傷所引起的組織損傷及水腫，具有延緩神經細胞凋亡、保護腦神經功能有積極作用。多種因子變化參與顱腦損傷的過程[4]。本研究通過依達拉奉聯(lián)合大黃蛭丹湯治療重癥顱腦損傷術后腦保護效果，探究對IL-6、MMP-9、VEGF 及BDNF 因子水平的影響。

1 資料和方法

1.1 一般資料

本研究選取本院2014年3月—2019年6月以重度顱腦外傷入院患者72例為研究對象，采用隨機數(shù)字法將其分為觀察組、對照組，其中對照組（32例）采用鼻飼大黃蛭丹湯，觀察組（40例）在對照組基礎上靜滴依達拉奉。兩組患者術前一般資料（性別、顱腦損傷位置、年齡等）無統(tǒng)計學差異，本研究通過本院倫理委員會審核同意。入組標準：所有患者均行頭顱CT 明確診斷為顱腦損傷，臨床診斷標準以《重型顱腦創(chuàng)傷治療指南》中相關要求為標準[7]：（1）傷后患者昏迷時間超過12 h；（2）格拉斯哥評分（glasgow coma scale，GCS）區(qū)間在3～8 分之間；（3）患者的家屬知情并同意本次研究方案。排除標準：（1）全身合并多發(fā)嚴重創(chuàng)傷者；（2）既往有嚴重原發(fā)神經系統(tǒng)、顱腦疾病及顱腦手術病史者；（3）近1月內有使用抗氧化藥的患者；（4）有過敏體質病史者；（5）既往有惡性腫瘤病史及免疫系統(tǒng)相關疾病者；（6）合并有嚴重心、肝、腎等多器官功能不全者。兩組患者術前一般資料（性別、顱腦損傷位置、年齡等）無統(tǒng)計學差異，本研究通過本院倫理委員會審核同意。（見表1）。

1.2 方法

兩組患者入院后均給予急診大骨瓣開顱手術，術后均與常規(guī)基礎治療，包括維持呼吸道通暢、留置胃管、吸氧、抗炎、止血止痛、促醒、控制顱壓、營養(yǎng)神經、維持血壓及電解質穩(wěn)定、預防消化道穿孔等措施。對照組基于基礎治療采用鼻飼大黃蛭丹湯（三七粉3 g、大黃15 g、水蛭10 g、石菖蒲20 g、地龍20 g、黃芩20 g、丹參30 g、膽南星30 g）1 劑/天，鼻飼2 次/天；觀察組在對照組基礎上靜滴依達拉奉（藥品規(guī)格：10 mL ∶30 mg/支，產品批號：國藥準字H20080056），靜滴方法：依達拉奉注射液30 mg+NS 250 mL 靜滴，2 次/天。兩組患者術后連續(xù)治療2 周。

1.3.1 觀察指標

（1）臨床療效：分別于治療前、治療后2月評價兩組患者美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（national institute of health stroke scale，NIHSS）、日常生活能力量表（activities of daily living，ADL）評分情況。NIHSS 評分（national institutes of health stroke scale）即美國國立衛(wèi)生研究院卒中評分量表，用于評價神經功能的缺損程度，其中包括凝視、意識、面癱、視野、上下肢運動及共濟失調、語言、感覺、構音、注意力和消退等，滿分為42 分，評分越高提示神經功能的缺損越嚴重。ADL 評分（activity of daily living scale）即日常生活能力評分指數(shù)，包括行走、穿衣、洗澡、飲食、上下樓梯、大小便控制等。評分越高，患者生活的能力越強。（2）血清炎性因子[白細胞介素-6（IL-6）、基質金屬蛋白酶9（matrix metalloproteinase 9，MMP-9）、腦源神經生長因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）、血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）]的檢測：兩組患者分別于治療前、治療后2周抽血進行血清IL-6、MMP-9、BDNF、VEGF 水平的測定，清晨空腹血約5 mL，3 000 轉/分離心10 min 后留取血清，運用ELISA法檢測，操作嚴格按照試劑盒（自普洛麥格生物有限公司）要求進行。

1.3 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 兩組患者一般資料對比

兩組患者一般資料比較，無明顯差異（P ＞0.05）。（見表1）。

2.2 NIHSS 及ADL 評分

治療前兩組NIHSS、ADL 評分指標無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。治療后兩組NIHSS 評分均下降，與治療前比較均有統(tǒng)計學差異（P＜0.05），且觀察組評分低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；治療后兩組ADL 評分均上升，與治療前比較均有統(tǒng)計學差異（P＜0.05），且觀察組評分高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。（見表2）。

2.3 血清指標

治療前兩組患者血清IL-6、MMP-9、BDNF、VEGF 之間均無統(tǒng)計學查體（P＞0.05）。治療后兩周BDNF、VEGF 均升高，與治療前比較均有統(tǒng)計學差異（P＜0.05），且觀察組評分低于對照組（P＜0.05）；治療后兩周IL-6、MMP-9 均下降，與治療前比較均有統(tǒng)計學差異（P＜0.05），且觀察組評分低于對照組（P＜0.05）。（見表3 和表4）。

3 討論

重度顱腦損傷多是由于顱腦受外力直接、間接作用后導致的廣泛腦組織挫裂傷、顱骨骨折、顱內巨大血腫及腦干損傷，依據(jù)《重型顱腦創(chuàng)傷治療指南》要求，將傷后患者昏迷時間超過12 h 及格拉斯哥昏迷指數(shù)（GCS）區(qū)間在3～8 分確診為重度顱腦損傷，發(fā)病機制相對復雜、病情的變化極快，具有極高的致殘、致死率，臨床多以手術搶救治療為主；腦組織損傷可致腦組織局部缺氧缺血，進而致組織能量代謝異常，誘發(fā)大量自由基、炎性因子產生，影響了局部微循環(huán)，進一步誘導神經元細胞的凋亡[5]；另外手術治療亦存在較大的組織損傷，進一步加劇了顱腦損傷。因此，重度顱腦損傷臨床治療的關鍵在于抑制自由基的繼發(fā)損傷及重建腦神經功能[6]。大黃蛭丹湯中水蛭素可減輕腦損組織水腫、抑制凝血酶破壞血腦屏障，促進神經細胞功能恢復[7]；三七總皂苷介導神經元的凋亡，減少對腦神經損傷[8]；大黃可緩解腦組織水腫[9]；黃芩苷可抑制NOS 活性、提高SOD 活性、降低NO 含量[10]。筆者的前期研究表明大黃蛭丹湯可抑制腦出血患者術后病灶周圍炎性反應，提高患者的清醒率，促進腦神經功能的修復。

表1 兩組患者一般資料對比

表2 兩組患者臨床指標評分比較（分，）

表2 兩組患者臨床指標評分比較（分，）

表3 兩組患者血清IL-6、MMP-9 對比（）

表3 兩組患者血清IL-6、MMP-9 對比（）

表4 兩組患者血清BDNF、VEGF 對比（）

表4 兩組患者血清BDNF、VEGF 對比（）

依達拉奉是一種新型自由基清除劑，其主要成分是N-乙酰門冬氨酸，是一種特異性活神經細胞的標志，顱腦損傷局部含量極低。其可抑制脂質的過氧化、清除氧自由基，改善腦損傷所引起的組織損傷及水腫，在保護血管內皮、解痙及改善腦局部循環(huán)方面起重要作用，具有延緩神經細胞凋亡、保護腦神經功能有積極作用[11]。本次研究發(fā)現(xiàn)治療后觀察組NIHSS 評分低于對照組，同時ADL 評分高于對照組，表明觀察組的治療效果更佳。IL-6是一種炎性因子，在腦損后腦血管痙發(fā)生過程中起重要作用，因而可致血管通透性增強、內皮損傷、收縮缺血，進而誘導神經元細胞凋亡[12]；基質金屬蛋白酶9（MMP-9）在腦水腫形成和血腦屏障破壞過程中起重要作用，同時亦參與降解和重塑胞外基質[13]；本次研究中治療后兩組患者IL-6、MMP-9 均明顯降低，且觀察組較對照組降低更為明顯，進一步提示依達拉奉的抗氧化、清除自由基，促進腦神經功能恢復的作用。

腦源神經生長因子（BDNF）為一種分布于大腦的特異性生長因子，在中樞神經系統(tǒng)中尤為豐富，既往研究表明內源性的BDNF 可增強神經元細胞缺血生存力，促進神經功能恢復，可有效保護腦神經功能、促進創(chuàng)傷修復[14]。血管內皮生長因子（VEGF）是一種強促血管生成作用因子，亦有增強血管通透性作用，可有效改善腦損組織神經元細胞的缺血、缺氧，進而促進腦損組織修復，保護腦神經功能[15]。本次研究中治療后兩組患者BDNF、VEGF 均明顯升高，相較于對照組，觀察組上升更明顯，證實依達拉奉對重度顱腦外傷患者血清VEGF、BDNF有保護作用，這與治療后觀察組NIHSS、ADL 評分的改善結果一致。

綜上所訴，依達拉奉聯(lián)合大黃蛭丹湯治療重度顱腦損傷患者能進一步保護腦神經功能、提升患者生活質量，改善周圍組織中IL-6、MMP-9、VEGF、BDNF 等因子水平，有助于患者術后神經功能的恢復。