恩替卡韋治療乙肝肝硬化患者的臨床療效

張碩偉

近些年，慢性乙肝患病率正在逐年增加，而國(guó)內(nèi)慢性乙肝患者約為3000 萬人，將近有25%～30%的患者可進(jìn)展為肝硬化，且數(shù)據(jù)還在遞增[1]。肝硬化是臨床中比較常見的慢性疾病，其主要特征為肝組織彌漫性纖維化、假小葉以及再生結(jié)節(jié)的形成[2]?；颊咛幱诟斡不A段時(shí)，會(huì)出現(xiàn)腹水、上消化道出血、肝性腦病等較為嚴(yán)重的并發(fā)癥，嚴(yán)重者甚至?xí)霈F(xiàn)肝癌，而減慢肝硬化快速發(fā)展關(guān)鍵因素在于，能夠控制乙型肝炎病毒的復(fù)制[3]。恩替卡韋（entecavir，ETV）是一種比較強(qiáng)效的核苷類似物，能快速而又高效地抑制病毒復(fù)制，且在短期治療中療效顯著，耐藥性低。阿德福韋（adefovir，ADV）是應(yīng)用較早的核苷類似物，能夠起到抑制復(fù)制的效果，廣泛應(yīng)用于乙型肝炎肝硬化及慢性乙型肝炎，價(jià)格較便宜，耐藥性低。本次研究旨在比較恩替卡韋與阿德福韋酯對(duì)乙肝肝硬化患者肝纖維化以及甲狀腺激素（thyroxin，TH）的影響，為今后同類患者在治療藥物的選擇上提供依據(jù)?，F(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年6月—2019年6月本院收治的80例乙肝肝硬化患者，且均符合臨床乙肝肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）個(gè)人病歷資料完整，了解慢性乙肝病史，無甲狀腺病史；（2）第一次確診為肝硬化并且還在代償期中；（3）年齡≤70 歲；（4）未服用影響甲狀腺類的藥物；（5）認(rèn)知功能正常，溝通流暢。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并自身免疫性肝病者；（2）其他肝炎病毒和去他因素引起的肝硬化者；（3）合并心臟、腎臟等重要臟器功能嚴(yán)重異常者；（4）既往病史有肝硬化所導(dǎo)致的上消化道出血者；（5）治療時(shí)藥物過敏導(dǎo)致無法完成此項(xiàng)研究者。80例患者中，ETV組40例，男22例，女18例，年齡41～69 歲，平均年齡（61.23±10.36）歲，慢性乙肝病程7～25年，平均病程（14.85±2.34）年；ADV組40例，男21例，女19例，年齡40～72 歲，平均年齡（62.35±11.27）歲，慢性乙肝病程8～27年，平均病程（15.68±3.12）年。兩組患者在性別、年齡以及病程上差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。本研究征得院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及其家屬知情同意。

1.2 方法

1.2.1 干預(yù)方法

兩組患者均接受常規(guī)治療，具體為甘草酸二銨腸溶膠囊（江蘇正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20040628，12 ?！? 板/盒），飯后進(jìn)行服用，3 次/d，3 粒/次，連續(xù)干預(yù)48 周。ETV組在常規(guī)治療上加服恩替卡韋進(jìn)行治療，具體為口服恩替卡韋分散片（山東魯抗醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20130061，0.5 mg×7 片×1 板/ 盒），1 次/d，0.5 mg/ 次，連 續(xù) 干 預(yù)48周。ADV組在常規(guī)治療上加服阿德福韋酯進(jìn)行治療，具體為口服阿德福韋酯片（天津藥物研究院藥業(yè)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20050803，10 mg×14 片/瓶），1 次/d，10 mg/次，連續(xù)干預(yù)48 周。

1.2.2 檢測(cè)方法

采集兩組患者治療前及治療48 周后空腹?fàn)顟B(tài)下的靜脈血，采用放射免疫法測(cè)定治療前及治療48 周后肝纖維化血清生化指標(biāo)透明質(zhì)酸（HA）、層粘連蛋白（LN）、Ⅲ型前膠原（PC Ⅲ）及Ⅳ型膠原（Ⅳ C），采用瞬時(shí)彈性掃描儀（Fihro Scan）測(cè)定肝硬度測(cè)量值（LSM）。采用化學(xué)免疫發(fā)光法（美國(guó)Beckman Coulter.Inc公司生產(chǎn)的免疫分析系統(tǒng)）檢測(cè)兩組患者治療前及治療48 周后血清TH 水平，含三碘甲狀腺原氨酸（T3）、甲狀腺素（T4）、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離總甲狀腺素（FT4）及促甲狀腺激素（TSH）。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察比較兩組患者干預(yù)前干預(yù)48 周后肝纖維化血清生化指標(biāo)以及血清TH 水平；記錄兩組患者在治療期間服用相關(guān)藥物后所發(fā)生的不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 22.0 處理數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料用例/%表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料用（）表示，組內(nèi)比較行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；兩組分別在干預(yù)前以及干預(yù)48 周后的計(jì)量資料比較采用重復(fù)測(cè)量方差進(jìn)行分析。P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 肝纖維化血清生化指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果比較

兩組患者干預(yù)后的HA、LN、PC Ⅲ、Ⅳ C 及LSM 均比干預(yù)前改善（P ＜0.05）；ETV組干預(yù)后的HA、LN、PC Ⅲ及Ⅳ C 改善程度明顯更優(yōu)于ADV組（P ＜0.05）；ETV組干預(yù)后的LSM 相比較于干預(yù)前下降，且下降程度優(yōu)于ADV組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。見表1。

2.2 血清TH 水平變化比較

兩組血清T3、T4、FT3、FT4 及TSH 干預(yù)前后比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。干預(yù)后，ETV組T3、T4、FT3、FT4水平明顯高于ADV組，而TSH 水平明顯要比ADV組低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。

2.3 藥物不良反應(yīng)比較

在治療期間，ETV組與ADV組的患者服用相關(guān)藥物所產(chǎn)生的不良反應(yīng)率進(jìn)行比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。其中ADV組出現(xiàn)2例（5%）皮疹，沒有經(jīng)特殊治療后自行恢復(fù)，對(duì)干預(yù)結(jié)果沒有影響；ETV組未出現(xiàn)明顯藥物不良反應(yīng)。

3 討論

目前，我國(guó)慢性乙肝患者的數(shù)量所占比重是全球總數(shù)量之首，乙型肝炎的發(fā)病率也在逐年上升，其傳染性強(qiáng)、致死率高，且嚴(yán)重危害到了患者的生存質(zhì)量[5-6]。大部分乙肝患者都不能避免病情發(fā)展成肝硬化，這與肝細(xì)胞內(nèi)的多種炎性細(xì)胞因子被激活，使得肝星狀細(xì)胞產(chǎn)生大量的胞外基質(zhì)從而造成肝纖維化有關(guān)。臨床中，對(duì)慢性肝病患者進(jìn)行肝組織活檢被譽(yù)為判斷是否發(fā)生了肝纖維化的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但這種檢查會(huì)有出血感染等并發(fā)癥的發(fā)生，不被患者及其家屬接受，并且很難進(jìn)行連續(xù)檢測(cè)。而肝纖維化血清生化指標(biāo)HA、LN、PC Ⅲ、Ⅳ C 是傳統(tǒng)應(yīng)用的纖維化血清學(xué)標(biāo)志物。其中機(jī)體內(nèi)的HA 主要是由間質(zhì)細(xì)胞合成的，通過對(duì)其檢測(cè)可以較為準(zhǔn)確的反應(yīng)出患者肝纖維化量以及肝細(xì)胞的受損程度；LN 是一種非膠原性結(jié)構(gòu)蛋白，與患者機(jī)體中的纖維化活動(dòng)程度等相關(guān)情況有關(guān)；PC Ⅲ同樣是和纖維化活動(dòng)程度有關(guān)，但其無特異性；Ⅳ C 則是構(gòu)成基底膜的主要成分，能夠反映基底膜膠原的更新率，是藥物療效以及治療后進(jìn)行觀察的重要依據(jù)，其水平與肝組織學(xué)的改變相一致；而LSM 則更能直觀的了解肝硬化的表現(xiàn)狀態(tài)。甲狀腺激素（TH）和肝臟有著密切關(guān)系[7]，肝臟參與了甲狀腺激素的生成、排泄以及外周脫碘，在甲狀腺激素代謝過程中起著最為主要的作用，而肝臟造成損傷使甲狀腺激素水平會(huì)有不同程度的變化[8]。為維持機(jī)體的最低代謝，降低能量的消耗，肝硬化患者機(jī)體的血清TH 會(huì)大幅度下降，從而導(dǎo)致器官損傷，肝細(xì)胞功能受到抑制，肝組織5′-脫碘酶活性降低，造成甲狀腺退變萎縮；T4 轉(zhuǎn)化成T3 發(fā)生障礙導(dǎo)致無活性的rT3 的產(chǎn)生，F(xiàn)T3 也會(huì)隨著機(jī)體肝功能損傷而隨之下降，導(dǎo)致代謝及分泌紊亂[9]。曹曉云[10]研究發(fā)現(xiàn)，血清甲狀腺激素水平變化與患者肝硬化的病情發(fā)展有著密切的關(guān)系，T3、T4 會(huì)隨著纖維化指標(biāo)的增加而降低，T3 與纖維化指標(biāo)中HA、LN、Ⅳ C 呈負(fù)相關(guān)，而T4 與纖維化指標(biāo)中HA、Ⅳ C 呈負(fù)相關(guān)，也就是說當(dāng)肝硬化經(jīng)過有效的治療病情得以好轉(zhuǎn)時(shí)，T3、T4 會(huì)隨之改善到正常值，本文結(jié)果與其相一致。

表1 兩組肝纖維化生化指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果比較（）

表1 兩組肝纖維化生化指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果比較（）

注：明質(zhì)酸（HA）、層粘連蛋白（LN）、Ⅲ型前膠原（PC Ⅲ）、Ⅳ型膠原（Ⅳ C）、肝硬度測(cè)量值（LSM）。

表2 兩組血清TH 水平變化比較（）

表2 兩組血清TH 水平變化比較（）

注：三碘甲狀腺原氨酸（T3）、甲狀腺素（T4）、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離總甲狀腺素（FT4）、促甲狀腺激素（TSH）。

慢性乙型肝炎肝硬化會(huì)影響多系統(tǒng)受累，甚至導(dǎo)致肝衰竭以及肝細(xì)胞癌的發(fā)生，對(duì)患者身體造成一些不可逆性的損害[11]。治療乙肝肝硬化的主要目的在于抑制病毒的復(fù)制、減輕纖維化程度，降低并發(fā)癥發(fā)生率，促使肝功能能夠得以好轉(zhuǎn)。ETV 與ADV 都是典型的抗乙肝病毒藥物，其中ADV 是單磷酸腺苷的無環(huán)核苷酸類似物[12]，能夠有效抑制逆轉(zhuǎn)錄病毒，有一定潛在的腎毒性，臨床一般以小劑量進(jìn)行治療，治療效果一般[13]；ETV 是一種具有非常強(qiáng)的選擇性的鳥嘌呤核苷類似物，可以通過與三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷競(jìng)爭(zhēng)來抑制逆轉(zhuǎn)錄酶啟動(dòng)，從而阻止乙肝病毒的脫氧核糖酸（HBV DNA）正鏈合成，并且能比較迅速地抑制HBV 進(jìn)行復(fù)制，同時(shí)ETV 還具有高級(jí)因耐藥屏障，患者在口服ETV 之后沒有出現(xiàn)不良反應(yīng)而且其耐藥性低，比較適合長(zhǎng)期的抗病毒治療。此次研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組患者治療后的HA、LN、PC Ⅲ、Ⅳ C 及LSM 均比治療前改善（P ＜0.05），ETV組的肝纖維化各生化指標(biāo)HA、LN、PC Ⅲ、Ⅳ C 及LSM 均比ADV組改善（P ＜0.05），可說明應(yīng)用ETV、ADV 均能有效緩解患者的臨床癥狀，而ETV 更能抑制機(jī)體肝纖維化的進(jìn)展。治療后ETV組血清TH 各水平T3、T4、FT3、FT4 變化明顯高于ADV組，而TSH 水平明顯要比ADV組低（P＜0.05），可說明ETV 更能改善血清TH 水平，降低甲狀腺機(jī)能減退癥出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)。從兩組患者藥物不良反應(yīng)結(jié)果來看，ADV組發(fā)生不良反應(yīng)率為5%，ETV組未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，與朱鳳云等[14]研究的結(jié)果相一致。但此次研究所納入的病例數(shù)量偏少，用藥安全還需今后進(jìn)一步的研究探討。

綜上，ADV、ETV 均能緩解乙肝肝硬化患者的病情，而ETV在抑制患者肝纖維化進(jìn)展以及甲狀腺激素水平方面相較與ADV 更具有一定的優(yōu)勢(shì)，在今后臨床用藥中可以優(yōu)先考慮。而此次研究所調(diào)查探討的樣本數(shù)量有限，還有待大樣本數(shù)量的進(jìn)一步驗(yàn)證。