老年肌少癥與血清全譜維生素的相關(guān)性研究進展

沈燕萍 陳旭嬌

肌少癥是重要的老年綜合征之一，已經(jīng)成為現(xiàn)代老年醫(yī)學(xué)研究的熱點問題。肌少癥是一種由增齡導(dǎo)致的骨骼肌質(zhì)量伴力量下降和（或）軀體功能減退的綜合征。目前肌少癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一。歐洲肌少癥工作組在2010年提出肌少癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，建議使用低肌肉質(zhì)量、低肌肉功能（力量或表現(xiàn)）來診斷肌少癥[1]；2019年亞洲肌少癥工作組根據(jù)亞洲人在體型、人體成分組成、生活方式和體力活動方面的特點，更新了肌少癥診斷共識，并提出對于不同級別的醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)采用不同的肌少癥診斷策略[2]。一項對1 024例65歲以上的中國社區(qū)人群的研究表明，12.3%的老年人患有肌少癥，其中女性16.7%，男性6.4%[3]。另有Meta分析顯示，全世界老年人的肌少癥患病率約在10%左右[4]。肌少癥可導(dǎo)致患者日常生活能力和質(zhì)量下降、死亡風(fēng)險增加等不良后果。

維生素是人體微量營養(yǎng)素的重要組成部分，是維持人體正常生理功能所必需的一類有機化合物，在維持人體正常生長發(fā)育、調(diào)節(jié)新陳代謝、維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)、防治疾病等方面發(fā)揮著重要的作用[5]。按其溶解性質(zhì)不同，可分為脂溶性維生素和水溶性維生素兩大類，前者包括維生素A、維生素D、維生素E和維生素K，后者包括維生素B、C族維生素。

老年人因運動減少、多種共病、多重用藥以及合并多種老年綜合征等因素容易出現(xiàn)吞咽障礙、腸道吸收功能減退、合成分泌代謝障礙以及維生素消耗增加，進而引起各種維生素缺乏。維生素缺乏癥所引起的臨床表現(xiàn)較為隱匿，但卻可對機體造成一系列不同程度的代謝障礙及功能損傷。短期的功能損傷包括認(rèn)知能力下降、免疫功能下降；長期的功能損傷包括自由基損傷，并出現(xiàn)器質(zhì)性病變以及特征性并發(fā)癥；如果仍然無法糾正甚至可導(dǎo)致過早死亡[5]。本文就全譜維生素家族與老年肌少癥之間的相關(guān)性作一綜述。

1 脂溶性維生素

1.1 維生素A 維生素A在人體內(nèi)不能合成，必須從外源食物中獲取。維生素A在人體的視覺、免疫、生長發(fā)育及細胞分化等方面均發(fā)揮重要的生物學(xué)作用。Kim等[6]調(diào)查了493例癌癥患者的一般情況以及膳食結(jié)構(gòu)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)維生素A缺乏的癌癥患者更容易患有肌少癥，但筆者并未對其中的可能原因作進一步的解釋，還需要更多的研究來探討論證。

1.2 維生素D 維生素D的主要作用是促進小腸黏膜細胞對鈣和磷的吸收，故可提高血鈣、磷濃度，有利于新骨生成和鈣化。此外維生素D還有促進細胞生長、分化及調(diào)節(jié)免疫功能的作用。維生素D在體內(nèi)經(jīng)25羥化酶的催化合成25-羥維生素D，是體內(nèi)的主要儲存形式，其可反映體內(nèi)維生素D的營養(yǎng)狀態(tài)。維生素D通過與維生素D受體結(jié)合，促進鈣的流入，促使成肌細胞分化以及增加肌肉對胰島素的敏感性，從而促進肌肉的收縮[7]。維生素D缺乏與骨軟化癥、骨質(zhì)減少和骨質(zhì)疏松癥在內(nèi)的骨骼疾病有關(guān)。Annweiler等[8]在2017年對22項觀察性研究進行薈萃分析，結(jié)果顯示低25-羥維生素D水平的老年人的步行速度比正常老年人更慢。Zeng等[9]對143例老年高血壓患者血清25-羥維生素D水平與軀體功能的關(guān)系進行調(diào)查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與正常25-羥維生素D水平的老年高血壓患者相比，25-羥維生素D水平≤20 ng/ml的患者軀體功能更差。另有薈萃分析表明，補充維生素D制劑可以改善老年人的肌肉力量[10]。Gabr等[11]招募85例年齡在64～96歲的健康老年受試者，使用免疫測定技術(shù)和問卷評估收集其血清25-羥維生素D水平、肌肉疲勞生物標(biāo)志物（鈣、肌酸激酶等）、軀體功能情況等數(shù)據(jù)，通過分析發(fā)現(xiàn)高水平25-羥維生素D的老年人，其肌肉疲勞程度比普通老年人更輕，因此作者推斷對低水平25-羥維生素D的老年人補充25-羥維生素D可能可以改善肌肉疲勞程度。

另有一些干預(yù)性研究證實了補充維生素D制劑聯(lián)合運動訓(xùn)練或營養(yǎng)干預(yù)在改善老年肌少癥患者的肌肉質(zhì)量中的作用。最近一項隨機對照研究評價了補充維生素D制劑聯(lián)合阻抗訓(xùn)練在112例肌少癥合并維生素D缺乏的老年患者的骨骼肌質(zhì)量、日常生活能力等中的效果，干預(yù)時間共24周，每周2次，每次30 min，結(jié)果顯示，與健康宣教組和單純抗阻訓(xùn)練組相比，維生素D聯(lián)合阻抗訓(xùn)練能夠顯著改善老年肌少癥患者的肌肉質(zhì)量，提高日常生活能力[12]。一項薈萃分析對23篇文獻（其中13項隨機對照研究）進行比較研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)補充維生素D聯(lián)合富含亮氨酸的蛋白質(zhì)（亮氨酸含量1.2～6 g/d）可以有效改善老年人的肌肉質(zhì)量[13]。

我國人群普遍存在維生素D不足或缺乏的情況，研究發(fā)現(xiàn)維生素D缺乏與肌少癥顯著相關(guān)[8-9]。根據(jù)《肌肉衰減綜合征營養(yǎng)與運動干預(yù)中國專家共識》推薦，維生素D水平低下的老年肌少癥患者需補充維生素D，推薦劑量為 15～20 μg/d（600～800 U/d）[14]。據(jù)此，2019 年中華醫(yī)學(xué)會老年醫(yī)學(xué)分會發(fā)表《老年人肌少癥口服營養(yǎng)補充中國專家共識》，建議老年肌少癥患者可選擇維生素D含量較高的營養(yǎng)制劑以滿足患者對維生素D的需求，必要時可單獨額外補充[15]。

1.3 維生素E 維生素E由生育酚和生育三烯酚兩個亞組組成。維生素E的抗氧化作用可以保護細胞膜和脂蛋白在清除脂質(zhì)過氧化自由基的過程中不被氧化破壞，并且對機體的免疫功能和炎癥因子等具有重要的調(diào)節(jié)作用。通過食物頻率問卷調(diào)查發(fā)現(xiàn)，老年肌少癥人群存在較多的微量營養(yǎng)素缺乏，尤其是鉀、鎂、鐵、鈣、維生素E和C[16]。Bo等[17]對60例老年肌少癥受試者進行為期6個月的隨機、雙盲、安慰劑對照研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)補充乳清蛋白、維生素D和維生素E可以顯著改善老年肌少癥受試者的肌肉質(zhì)量和肌肉力量。

1.4 維生素K 維生素K廣泛存在于自然界中，同時也可人工合成。維生素K是維生素K依賴蛋白活化的基礎(chǔ)，維生素K依賴蛋白不僅與血液凝固有關(guān)，還參與骨代謝。Van等[18]對633例55～65歲的社區(qū)居民進行為期13年的隨訪研究，結(jié)果揭示在女性人群中維生素K水平與握力、小腿圍以及自我報道的軀體功能呈負相關(guān)，即低維生素K水平的女性人群握力較低、小腿圍較小、軀體功能較差。這一結(jié)果提示維生素K可能參與了肌少癥的發(fā)生、發(fā)展過程，對肌肉力量產(chǎn)生有益的影響。然而目前尚無令人信服的基礎(chǔ)研究來解釋維生素K在骨骼肌組織中的作用機制。對于這些問題的詳細討論，需要進一步的臨床和基礎(chǔ)研究。

2 水溶性維生素

2.1 B族維生素 B族維生素涉及能量和蛋白質(zhì)代謝以及神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能等多個方面。B族維生素缺乏可能表現(xiàn)為神經(jīng)肌肉問題，這可能與肌少癥中肌肉質(zhì)量及肌肉力量下降有關(guān)。

2.1.1 維生素B1維生素B1又稱硫胺素，主要食物來源包括堅果、大豆、瘦肉、以及動物內(nèi)臟。在細胞內(nèi)，維生素B1的生物活性形式為硫胺素焦磷酸，后者被認(rèn)為是氧化代謝中的關(guān)鍵輔助因子。維生素B1與神經(jīng)系統(tǒng)的功能直接相關(guān)，這可能歸因于該系統(tǒng)對氧化代謝的高度依賴。動物實驗研究發(fā)現(xiàn)，低維生素B1水平可通過一系列免疫反應(yīng)誘導(dǎo)膠質(zhì)細胞發(fā)生變化，從而導(dǎo)致在給小鼠喂養(yǎng)低維生素B1食物干預(yù)后的第9天其部分神經(jīng)組織受到損害，即使在第8天給予維生素B1可以防止神經(jīng)組織進一步的損害，但已造成的神經(jīng)組織損害是不可逆的[19]。亦有研究表明，維生素B1缺乏癥可導(dǎo)致下肢神經(jīng)系統(tǒng)功能減退，這一發(fā)現(xiàn)提示了肌少癥的病因?qū)W特征[20]。但目前鮮少有研究探討維生素B1與肌少癥之間的相關(guān)性。

2.1.2 維生素B3維生素B3包括尼克酸和尼克酰胺。在體內(nèi)，煙酰胺與核糖、磷酸和腺苷酸結(jié)合構(gòu)成兩種輔酶形式，包括煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide，NAD+）和煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADP+），這兩種輔酶在氧化還原過程中起傳遞氫的作用。維生素B3缺乏癥會導(dǎo)致神經(jīng)退行性病變，其潛在機制可能是誘導(dǎo)氧化損傷和線粒體NAD+耗竭。Gomes等[21]研究結(jié)果揭示，衰老小鼠可以通過飲食喂養(yǎng)增加細胞內(nèi)NAD+濃度，進而恢復(fù)正常的線粒體功能，這可能與NAD+依賴性的沉默信息調(diào)節(jié)因子（sirtuin）介導(dǎo)有關(guān)。線粒體可通過改善生物合成、抗氧化防御、融合/分裂動力學(xué)以及線粒體自噬等來維持骨骼肌自身結(jié)構(gòu)和功能的完整性，線粒體功能障礙是導(dǎo)致肌少癥的重要因素之一[22]。因此有理由推斷維生素B3缺乏可能通過影響線粒體功能進而促進肌少癥的發(fā)生、發(fā)展。

2.1.3 維生素B6維生素B6主要來源于食物，包括酵母菌、肝臟、瘦肉、魚類、雞蛋、大豆及花生等。維生素B6主要在氨基酸代謝中起到參與5-羥色胺、類固醇激素、脂肪酸等合成的作用。有研究發(fā)現(xiàn)，肌少癥老年人攝入維生素B6含量比非肌少癥老年人減少10%～18%[23]。Dai等[24]調(diào)查了63 257例45～74歲人群膳食中維生素B攝入水平與髖部骨折風(fēng)險的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，低維生素B6水平的女性更容易出現(xiàn)髖部骨折，而男性則未發(fā)現(xiàn)相關(guān)證據(jù)，這可能歸因于女性絕經(jīng)后雌激素下降導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松性骨折。由于骨質(zhì)疏松性骨折與肌少癥密切相關(guān)，因此可以推斷維生素B6缺乏可能參與了肌少癥發(fā)生、發(fā)展過程，具體的作用機制尚待進一步明確。

2.1.4 維生素B9維生素B9即葉酸，吸收部位主要在小腸上部，葡萄糖和維生素C可促進其吸收，吸收后的葉酸在體內(nèi)存于腸壁、肝、骨髓等組織中，參與嘌呤、嘧啶的合成。因此葉酸在蛋白質(zhì)合成及細胞分裂與生長過程中具有重要作用，對正常紅細胞的形成有促進作用。長期葉酸缺乏可導(dǎo)致同型半胱氨酸循環(huán)受阻，出現(xiàn)高同型半胱氨酸血癥，而后者是老年人發(fā)生認(rèn)知功能障礙的獨立危險因素[25]。目前研究表明，肌少癥也是預(yù)測老年人認(rèn)知功能障礙一個獨立危險因素[26]。2019年的一項薈萃分析表明，患有肌少癥的社區(qū)老年人群出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險比非肌少癥老年人群增加了1.5倍[27]。然而，鮮少有研究探討葉酸及相關(guān)產(chǎn)物對骨骼肌肉的影響。

2.1.5 維生素B12維生素B12又稱鈷胺素，主要存在于肉、蛋、奶中。老年人的胃黏膜小血管扭曲，小動脈壁玻璃樣變性，管腔狹窄，這種胃局部血管因素可使胃黏膜營養(yǎng)不良、分泌功能下降及屏障功能降低，使得維生素B12吸收障礙。維生素B12是髓鞘、神經(jīng)遞質(zhì)、膜磷脂甲基化的必要物質(zhì)，且它在外周神經(jīng)和中樞神經(jīng)的整合過程中起著重要的作用。一項橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，低水平維生素B12導(dǎo)致周圍神經(jīng)功能受損[28]，由此推斷維生素B12缺乏可能參與肌少癥的發(fā)生、發(fā)展過程。Verlaan等[29]研究發(fā)現(xiàn)，與非肌少癥老年人相比，肌少癥老年人攝入維生素B12含量減少22%，血清鈷胺素減少15%。Ates等[30]納入403例均在門診就診并接受了全面老年醫(yī)學(xué)評估的患者，記錄四肢骨骼肌質(zhì)量、步行速度、握力并檢測其血清維生素B12水平，結(jié)果顯示低維生素B12水平患者的四肢骨骼肌質(zhì)量低于正常維生素B12水平的患者，這一結(jié)果表明肌少癥可能與維生素B12缺乏有關(guān)。

2.2 維生素C 維生素C又稱抗壞血酸。維生素C具有很強的還原性，主要存在于新鮮的蔬菜、水果中，它是有效的抗氧化劑，是生物合成和基因調(diào)節(jié)酶家族的輔助因子。Welch等[31]對2 570例18～79歲的女性進行食品頻率問卷調(diào)查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)維生素C攝入量與年齡＜65歲女性人群的骨骼肌質(zhì)量呈正相關(guān)，而與老年女性人群的骨骼肌質(zhì)量無相關(guān)，這提示可通過對較年輕女性人群補充維生素C來改善骨骼肌質(zhì)量。2020年歐洲的一項調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，低維生素C水平的老年人其四肢骨骼肌質(zhì)量也較低，并建議通過補充維生素C從而改善四肢骨骼肌質(zhì)量。然而目前對于補充維生素C可以改善老年肌少癥這一結(jié)果尚有待進一步研究證實。

3 小結(jié)

綜上所述，全譜維生素包括脂溶性維生素和水溶性維生素缺乏均與肌少癥相關(guān)。但老年群體由于臟器、系統(tǒng)功能衰退、多合并各種老年綜合征等原因，因此針對老年群體的肌少癥患病和進展、研究何種維生素與其密切相關(guān)、臨床采用何種維生素補充方案等熱點問題還需要進一步明確。目前研究維生素D與肌少癥相關(guān)性證據(jù)最多，本研究團隊也做過類似探索，與肌少癥營養(yǎng)干預(yù)專家共識一致。但對于老年群體同時存在的全譜維生素水平與肌少癥之間的相關(guān)性，有待進一步研究。未來將通過典型抽樣人群進一步研究血清全譜維生素與肌少癥之間的關(guān)系，為精準(zhǔn)營養(yǎng)干預(yù)肌少癥提供理論依據(jù)。