非結(jié)核分枝桿菌胸膜炎三例

解雪飛 楊新婷 車南穎 段鴻飛

非結(jié)核分枝桿菌(nontuberculous mycobacteria,NTM)是除結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群和麻風(fēng)分枝桿菌以外的分枝桿菌。NTM主要侵犯肺臟，此外還可引起淋巴結(jié)、骨骼、關(guān)節(jié)、皮膚和軟組織等肺外病變。近年來，全球NTM肺病呈增多趨勢，已成為威脅人類健康的重要公共衛(wèi)生問題，但由NTM引起的胸膜炎相對少見[1-2]。有文獻(xiàn)報(bào)道，NTM感染的患者中胸腔積液的發(fā)生率為3.4%～6%[3-4]。韓國的一項(xiàng)研究顯示，鳥-胞內(nèi)分枝桿菌復(fù)合群肺病并發(fā)胸腔積液(MAC-PD)的治療成功率低于鳥-胞內(nèi)分枝桿菌肺病(MAC-LD)，并且MAC-PD的痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率明顯低于MAC-LD[5]。我國臺(tái)灣的一項(xiàng)研究顯示，NTM胸膜炎患者1年死亡率高達(dá)37%，抗NTM治療與生存率改善相關(guān)[6]。因此，早期診斷與治療NTM胸膜炎有助于改善患者預(yù)后。為提高診斷和治療水平，現(xiàn)就首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院診斷的3例NTM胸膜炎患者做一回顧性分析。

臨床資料

例1患者，男，67歲，農(nóng)民，因“間斷咳嗽咳痰、胸悶乏力3個(gè)月，加重15 d”于2019年9月5日收治于北京胸科醫(yī)院結(jié)核科?；颊哂?019年6月無明顯誘因出現(xiàn)咳嗽咳痰，伴胸悶乏力，未予診治。2019年8月自覺上述癥狀加重，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，行胸部CT掃描顯示雙下肺絮狀高密度影，肺底為著，左肺尖可見斑片狀及索條狀致密影，診斷考慮“肺部感染”，予抗炎治療(具體不詳)，癥狀無明顯好轉(zhuǎn)。既往有結(jié)核病病史6年，接受抗結(jié)核藥品治療(具體用藥不詳)1年痊愈。

入院后體格檢查：體溫36.8 ℃，脈搏90次/min，呼吸頻率20次/min，血壓133/74 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，雙肺呼吸音粗，右下肺呼吸音降低，雙肺未聞及干濕啰音，心臟、腹部檢查無異常。胸腔B型超聲(簡稱“B超”)檢查：顯示右側(cè)胸腔積液，給予胸腔穿刺引流，共計(jì)引流出250 ml黃色胸腔積液。胸腔積液常規(guī)檢查：白細(xì)胞1.486×103/μl，單核細(xì)胞比例為87.9%；胸腔積液生化檢查：總蛋白53.6 g/L，腺苷脫氨酶 23.4 U/L，乳酸脫氫酶477 U/L；胸腔積液涂片抗酸染色檢查陰性。C-反應(yīng)蛋白21.18 mg/L，血紅細(xì)胞沉降率67 mm/1 h；D-二聚體3.69 mg/L；血常規(guī)、尿常規(guī)、便常規(guī)、生化全項(xiàng)、甲狀腺功能五項(xiàng)、腫瘤標(biāo)志物、降鈣素原、心肌酶、凝血四項(xiàng)、真菌、肝炎系列、人免疫缺陷病毒抗體、梅毒螺旋體抗體、肺炎抗體、自身免疫抗體檢查均未見異常。痰涂片抗酸染色檢查及結(jié)核感染T細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(yàn)(T-SPOT.TB)結(jié)果均陰性，結(jié)核分枝桿菌抗體陽性。胸部CT檢查顯示：雙肺間質(zhì)改變伴感染，局部間質(zhì)纖維化可能；左上肺斑片狀實(shí)變，考慮繼發(fā)性肺結(jié)核；右上肺微結(jié)節(jié)狀病灶；雙肺肺氣腫；雙側(cè)胸膜增厚伴鈣化，右側(cè)胸腔積液(圖1)。入院診斷右側(cè)胸腔積液性質(zhì)待查 (結(jié)核？腫瘤？)， 肺部感染。暫予拉氧頭孢、H-R-Z-E抗結(jié)核、抗感染治療，患者癥狀無明顯改善。2019年9月9日行胸腔鏡檢查：見胸腔內(nèi)中量淡黃色胸腔積液，胸膜無明顯充血，肺與胸壁間可見較多條索樣粘連，胸膜增厚明顯，肺和胸膜表面可見白色纖維組織覆蓋，對增厚胸膜行多點(diǎn)活檢?；顧z組織標(biāo)本病理顯示：胸膜組織慢性炎癥，伴纖維素樣壞死(圖2)；分子病理檢查結(jié)果：TB-DNA(-)，分枝桿菌基因檢測(+，蟾蜍分枝桿菌)；特殊染色結(jié)果：PAS染色(-)，抗酸染色(-)。

結(jié)合患者病史及胸膜活檢病理結(jié)果，診斷考慮蟾蜍分枝桿菌性胸膜炎。給予異煙肼、利福平、乙胺丁醇、阿奇霉素、莫西沙星口服治療，治療6 d后患者自覺咳嗽咳痰、胸悶氣短癥狀好轉(zhuǎn)出院。出院1個(gè)月后于門診復(fù)診病情進(jìn)一步好轉(zhuǎn)，繼續(xù)給予上述方案治療，后患者因藥品引起的嚴(yán)重胃腸道反應(yīng)自行停藥，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，停止抗NTM藥品治療，后病情逐漸加重，患者于2020年8月因呼吸衰竭去世。

例2患者，男，63歲，農(nóng)民。因“間斷憋氣2年”于2018年3月23日收治于北京胸科醫(yī)院結(jié)核科?；颊哂?016年3月無明顯誘因自覺胸悶、憋氣，偶有咳嗽，少許白痰，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，發(fā)現(xiàn)左側(cè)胸腔積液，不能明確診斷，給予胸腔穿刺抽液治療后癥狀好轉(zhuǎn)；后轉(zhuǎn)至當(dāng)?shù)亟Y(jié)核病醫(yī)院，診斷考慮結(jié)核性胸膜炎，給予H-R-Z-E治療，胸腔積液較前減少，2017年3月于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行左側(cè)胸膜剝脫術(shù)，術(shù)后恢復(fù)良好，左側(cè)胸腔未再發(fā)積液。2017年9月改為H-R繼續(xù)行抗結(jié)核藥品治療。2017年10月患者無誘因再次出現(xiàn)輕度胸悶、氣短，未予診治。2017年12月就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，胸部CT檢查顯示右側(cè)胸腔積液，給予胸腔穿刺引流(次數(shù)不詳)，共引流出約2000 ml黃色液體，調(diào)整抗結(jié)核治療方案為異煙肼、利福噴丁、吡嗪酰胺、紫霉素聯(lián)合治療，自覺癥狀較前緩解但仍有胸悶氣短不適。既往體健。

入院后體格檢查：體溫36.5 ℃，脈搏84次/min，呼吸頻率21次/min，血壓131/88 mm Hg。全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，雙肺呼吸音粗，右下肺呼吸音消失，雙肺未聞及干濕性啰音，心臟、腹部檢查無異常。B超檢查：顯示右側(cè)胸腔大量積液，給予胸腔穿刺引流，共計(jì)引流出600 ml黃色液體。胸腔積液常規(guī)檢查：白細(xì)胞1.605×103/μl，單核細(xì)胞比例為94.8% ，紅細(xì)胞0.001×106/μl；胸腔積液生化檢查：總蛋白38.4 g/L，腺苷脫氨酶34.3 U/L，乳酸脫氫酶169 U/L；胸腔積液GeneXpert MTB/RIF及胸腔積液涂片抗酸染色檢查陰性。血常規(guī)檢查：白細(xì)胞5.31×109/L，血紅蛋白153 g/L，血小板195×109/L；生化全項(xiàng)、C-反應(yīng)蛋白、血紅細(xì)胞沉降率、降鈣素原、D-二聚體、尿常規(guī)、便常規(guī)、甲狀腺功能五項(xiàng)、N端腦鈉肽前體、心肌酶、凝血四項(xiàng)、血清血管緊張素轉(zhuǎn)化酶、腫瘤標(biāo)志物、肝炎系列、人免疫缺陷病毒抗體、梅毒螺旋體抗體未見異常；肺炎抗體、自身免疫性疾病抗體檢測均陰性。胸部CT檢查：顯示雙側(cè)胸膜及胸膜下多發(fā)結(jié)節(jié)狀病灶，右側(cè)壁層胸膜亦可見結(jié)節(jié)狀病灶，胸膜結(jié)核？右側(cè)胸腔積液，部分包裹，伴少量積液；雙肺索條及斑片狀影，考慮炎性病變，伴右肺下葉膨脹不全可能；右側(cè)胸壁少量積液；多個(gè)胸椎椎體低密度灶(圖3)。入院診斷右側(cè)胸腔積液(結(jié)核性胸膜炎可能性大)，左側(cè)胸膜剝脫術(shù)后，肺部感染。暫予異煙肼、利福噴丁、吡嗪酰胺、左氧氟沙星抗結(jié)核、抗感染治療，患者癥狀無明顯改善。2018年3月27日行胸腔鏡檢查：引流淡黃色胸腔積液600 ml；見胸膜明顯增厚，壁層胸膜可見多發(fā)局灶白色粟粒結(jié)節(jié)狀病灶。病灶活檢病理檢查：慢性炎癥，伴重度纖維組織增生，部分表面可見間皮增生，另見少許壞死及小片上皮樣細(xì)胞(圖4)；分子病理檢查：TB-DNA(-)，分枝桿菌基因檢測(+，胞內(nèi)分枝桿菌)；特殊染色結(jié)果：PAS染色(-)，抗酸染色(少許+)。

結(jié)合患者病史及胸膜病灶活檢病理結(jié)果，考慮診斷為胞內(nèi)分枝桿菌性胸膜炎；予以調(diào)整化療方案為力克菲蒺(對氨基水楊酸異煙肼)、利福噴丁、乙胺丁醇、左氧氟沙星、克拉霉素，治療12 d后患者病情好轉(zhuǎn)出院。院外繼續(xù)服用力克菲蒺、利福噴丁、乙胺丁醇、左氧氟沙星、克拉霉素治療，囑其門診定期復(fù)診。經(jīng)上述治療，患者癥狀消失且胸部CT復(fù)查顯示胸腔積液減少、肺部病變吸收好轉(zhuǎn)，遂于2019年8月停藥；現(xiàn)患者恢復(fù)良好，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院胸部CT復(fù)查顯示肺部病變進(jìn)一步好轉(zhuǎn)，未再發(fā)現(xiàn)胸腔積液。

例3患者，男，58歲，農(nóng)民。因“胸悶氣短2年，復(fù)發(fā)1.5個(gè)月”于2017年7月21日收治于北京胸科醫(yī)院結(jié)核科?；颊呒韧w健，2015年7月無明顯誘因出現(xiàn)胸悶氣短，以左側(cè)不適為主，伴乏力消瘦，偶有胸痛，就診于北京胸科醫(yī)院，診斷考慮為結(jié)核性胸膜炎，給予H-R-Z-E+潑尼松(用藥3周)治療，胸腔積液逐漸吸收好轉(zhuǎn)，自覺癥狀緩解后遵醫(yī)囑停藥，其后定期復(fù)查病情未有加重。2017年7月患者勞累和騎車摔倒后，胸悶氣短癥狀加重，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，胸部X線攝影顯示胸腔積液，建議來我院就診。

入院后體格檢查：體溫36.4 ℃，脈搏78次/min，呼吸頻率20次/min，血壓117/69 mm Hg。全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音，心臟、腹部檢查未見異常。血常規(guī)檢查：白細(xì)胞4.89×109/L，紅細(xì)胞3.69×1012/L，血紅蛋白115 g/L，血小板132×109/L；C-反應(yīng)蛋白58.01 mg/L，血紅細(xì)胞沉降率31 mm/1 h；D-二聚體2.35 mg/L；尿常規(guī)、便常規(guī)、生化全項(xiàng)、糖化血紅蛋白、凝血四項(xiàng)、肝炎系列、HIV及梅毒檢測均未見異常；痰抗酸菌涂片、結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)均陰性，結(jié)核分枝桿菌抗體陽性。胸腔超聲顯示右側(cè)胸腔積液，給予胸腔穿刺引流，共計(jì)引流出600 ml桔紅色液體，胸腔積液常規(guī)顯示白細(xì)胞3.66×103/μl，單核細(xì)胞比例為83.9%；胸腔積液生化檢查：總蛋白52.8 g/L，腺苷脫氨酶11.8 U/L，乳酸脫氫酶170 U/L。入院診斷右側(cè)胸腔積液性質(zhì)待查(結(jié)核？腫瘤？)，肺部感染。暫予拉氧頭孢、H-R-Z-E抗結(jié)核、抗感染，胸腺五肽免疫治療，患者癥狀無明顯改善。胸腔B超復(fù)查顯示右側(cè)中量胸腔積液；胸部CT檢查顯示左側(cè)胸膜局限性增厚鈣化，右側(cè)胸腔可見液體密度影，左上葉舌段、右肺中葉及雙肺下葉少許斑片及條索狀影，與胸膜粘連，余肺未見異常。2017年7月24日行胸腔鏡檢查：見胸腔內(nèi)大量淡黃色胸腔積液，后胸壁可見散在潰瘍狀病變，膈肌表面可見散在點(diǎn)狀結(jié)節(jié)狀病灶，肺表面可見白苔覆蓋，吸出部分胸腔積液，對后胸壁潰瘍狀病變、膈肌表面點(diǎn)狀結(jié)節(jié)病灶行多點(diǎn)活檢?；顧z組織標(biāo)本病理：(右胸膜病變)慢性炎癥，伴纖維組織增生，并見少許類肉芽腫病變(圖5)；分子病理檢查：TB-DNA(-)，分枝桿菌基因檢測(+，胞內(nèi)分枝桿菌)；特殊染色結(jié)果：PAS染色(-)，抗酸染色(-)。胸腔積液脫落細(xì)胞學(xué)免疫組織化學(xué)檢查：波形蛋白、白細(xì)胞分化抗原68、白細(xì)胞共同抗原、細(xì)胞廣譜角蛋白、細(xì)胞角蛋白7、甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子1、天門冬氨酸蛋白酶、人鈣結(jié)合蛋白、尾型同源框轉(zhuǎn)錄因子2、淋巴管內(nèi)皮標(biāo)志物D2-40、人腎母細(xì)胞瘤蛋白1檢測結(jié)果均陰性。

結(jié)合患者病史及胸膜活檢病理結(jié)果，診斷考慮胞內(nèi)分枝桿菌性胸膜炎。給予阿奇霉素、利福平、乙胺丁醇、莫西沙星、阿米卡星(肌內(nèi)注射3個(gè)月)聯(lián)合方案治療，治療10 d后患者病情平穩(wěn)出院。院外繼續(xù)維持阿奇霉素、利福平、乙胺丁醇、莫西沙星、阿米卡星(肌內(nèi)注射3個(gè)月)方案治療，囑其門診定期復(fù)診，后患者每3個(gè)月門診復(fù)診一次并于2018年1月停止阿米卡星肌內(nèi)注射，繼續(xù)口服阿奇霉素、利福平、乙胺丁醇、莫西沙星治療，后患者癥狀消失且胸部CT復(fù)查顯示胸腔積液減少、肺部病變吸收好轉(zhuǎn)，遂于2019年3月停藥；現(xiàn)患者恢復(fù)良好，并于門診每3個(gè)月進(jìn)行1次胸部CT復(fù)查，顯示肺部病變消失，未再發(fā)現(xiàn)胸腔積液。

討 論

Shu等[6]報(bào)道NTM胸膜炎最常見的病原體是鳥分枝桿菌，其次是堪薩斯分枝桿菌和胞內(nèi)分枝桿菌。本組病例中2例病原菌為胞內(nèi)分枝桿菌，與我院最常見的NTM肺病病原菌相同。目前NTM胸膜炎的發(fā)病機(jī)制尚未明確，推測有如下可能：(1)NTM經(jīng)肺組織直接蔓延至胸膜；(2)NTM引起的肺部病變或胸膜下結(jié)節(jié)狀病灶破入胸膜腔導(dǎo)致感染，如自發(fā)性支氣管-胸膜瘺；(3)NTM通過淋巴道或一過性血行播散至胸膜直接引起胸膜炎[4, 7-9]。本組3例患者均無NTM肺病典型的影像學(xué)表現(xiàn)，發(fā)病可能為NTM經(jīng)肺部感染后血行播散至胸膜引起。

NTM胸膜炎與結(jié)核性胸膜炎相比無特異性臨床表現(xiàn)，癥狀包括胸悶氣短、咳嗽、乏力、胸痛等。本組3例患者均有胸悶氣短，例1和例2同時(shí)伴有咳嗽咳痰，但無胸痛、發(fā)熱、消瘦等表現(xiàn)。中國臺(tái)灣的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，納入研究的未接受抗NTM治療的NTM胸膜炎患者，初步診斷均為除分枝桿菌病以外的其他疾病，表明在疾病進(jìn)展情況下，臨床醫(yī)生通常首先考慮細(xì)菌感染或與惡性腫瘤相關(guān)的情況，容易漏診NTM胸膜炎[6]。

NTM胸膜炎實(shí)驗(yàn)室檢查無明顯特點(diǎn)，胸腔積液檢查表現(xiàn)為單核細(xì)胞為主的滲出液，ADA正?；蚵陨撸菇Y(jié)核治療效果欠佳。本組2例患者曾被診斷為結(jié)核性胸膜炎，抗結(jié)核療效欠佳，經(jīng)胸腔鏡檢查后才診斷NTM胸膜炎。因此，對于結(jié)核性胸膜炎臨床診斷患者，抗結(jié)核效果欠佳者須考慮胸腔鏡檢查，對胸膜活檢標(biāo)本進(jìn)行分枝桿菌培養(yǎng)和分枝桿菌基因分型，除外NTM胸膜炎的可能性。

在結(jié)核性胸膜炎的胸膜活檢標(biāo)本中，肉芽腫性炎癥約占60%～90%，常常表現(xiàn)為胸膜彌漫性白斑病變，然而，NTM胸膜炎往往缺乏肉芽腫性炎癥反應(yīng)[9]。本組例2和例3雖然均為胞內(nèi)分枝桿菌胸膜炎，但兩者胸腔鏡所見表現(xiàn)不同：例2表現(xiàn)為胸膜明顯增厚，壁層胸膜可見多發(fā)局灶白色粟粒結(jié)節(jié)狀病灶，例3為肺表面可見白苔覆蓋，后胸壁可見散在潰瘍狀病變，膈肌表面可見散在點(diǎn)狀結(jié)節(jié)狀病灶；例2胸膜活檢病理未見肉芽腫性炎癥，例3(右胸膜病變)可見少許類肉芽腫病變。例1為蟾蜍分枝桿菌胸膜炎，胸腔鏡見胸膜增厚，肺和胸膜表面白色纖維組織覆蓋，胸膜活檢病理亦未見肉芽腫性炎癥。

目前尚未有統(tǒng)一明確的NTM胸膜炎診斷標(biāo)準(zhǔn)及治療方案。有研究者提出以下診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)排除其他引起胸腔積液的原因；(2)抗NTM藥物治療有效；(3)胸膜活檢標(biāo)本培養(yǎng)出致病NTM病原體。其中，胸腔鏡胸膜分枝桿菌活檢尤其重要，一旦培養(yǎng)陽性則被認(rèn)為符合確診患者標(biāo)準(zhǔn)[9]。但是，由于組織標(biāo)本培養(yǎng)陽性率低，而分子檢測技術(shù)迅速發(fā)展使臨床診斷的NTM胸膜炎患者成為可能。NTM胸膜炎臨床診斷患者有以下幾項(xiàng)特點(diǎn)：(1)胸腔積液檢查為單核細(xì)胞為主滲出液，腺苷脫氨酶可正常或升高；(2)胸膜活檢病理提示為肉芽腫或其他慢性炎癥改變；(3)胸膜活檢組織標(biāo)本分枝桿菌菌種鑒定發(fā)現(xiàn)NTM；(4)排除其他引起胸膜炎的可能性。

本組3例患者盡管沒有進(jìn)行胸膜病灶組織培養(yǎng)而發(fā)現(xiàn)NTM，但以下證據(jù)支持為NTM胸膜炎：(1)患者胸腔積液為單核細(xì)胞為主的滲出液，相關(guān)檢查排除了惡性疾病可能；(2)胸腔積液行GeneXpert MTB/RIF和分枝桿菌培養(yǎng)等檢查進(jìn)一步排除結(jié)核性胸膜炎可能；(3)患者胸膜病灶活檢組織標(biāo)本病理檢查為肉芽腫或其他慢性炎癥表現(xiàn)；(4)胸膜分子病理檢查發(fā)現(xiàn)NTM；(5)2例患者曾接受抗結(jié)核藥品治療，效果欠佳，抗NTM治療后病情好轉(zhuǎn)，1例患者接受抗NTM治療后病情得到控制，進(jìn)一步驗(yàn)證了診斷的準(zhǔn)確性。

既往NTM胸膜炎相關(guān)報(bào)告表明，NTM肺病的治療用藥對NTM胸膜炎同樣有效，因此，NTM胸膜炎的治療方案可參考NTM肺病用藥，同時(shí)早期行胸腔引流術(shù)[4, 10-13]。2例患者診斷為胞內(nèi)分枝桿菌胸膜炎，根據(jù)《非結(jié)核分枝桿菌病診斷與治療專家共識》[1]給予患者大環(huán)內(nèi)酯類藥品為核心的治療方案。1例患者診斷為蟾蜍分枝桿菌胸膜炎，由于沒有指南推薦的治療方案，給予患者異煙肼、利福平、乙胺丁醇、莫西沙星和阿奇霉素的聯(lián)合方案，患者癥狀得到改善。

NTM胸膜炎臨床表現(xiàn)無明顯特征，易與結(jié)核性胸膜炎相混淆；當(dāng)臨床工作中遇到不明原因胸腔積液時(shí)，應(yīng)考慮到NTM胸膜炎的可能；及時(shí)診斷或排除NTM胸膜炎應(yīng)是不明原因胸腔積液鑒別診斷時(shí)的重要內(nèi)容。