抗癲癇藥物與兒童骨病的研究進展

沈亞兵，張小龍，蘇紅霞，孔健健，牛琳祥

(甘肅醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，平?jīng)?744000)

癲癇是腦神經(jīng)元突發(fā)性異常放電引起的一種短暫性腦功能障礙的慢性疾病，可能由各種遺傳性、結(jié)構(gòu)性、代謝性、免疫性、感染性或未知因素引起。長期服用抗癲癇藥(anti epileptic drugs，AEDs)仍是治療癲癇最主要和最有效的方法。目前兒童常用的AEDs有卡馬西平、丙戊酸及新型的抗癲癇藥如拉莫三嗪、左乙拉西坦、托吡酯等。癲癇和AEDs都對骨骼健康不利，早在20世紀60年代晚期首次報道了AEDs治療與骨骼疾病有關(guān)[1]。在關(guān)注癲癇控制的情況下，也要重視兒童的生長發(fā)育，兒童時期骨骼處于不斷生長發(fā)育階段，其中骨健康是重要的組成部分。本文通過綜述AEDs對患兒骨代謝生化指標及骨密度的影響研究，以期預(yù)防患兒骨質(zhì)疏松及骨折的發(fā)生，也為臨床合理用藥提供依據(jù)。

1 骨代謝生化標志

骨的新陳代謝十分活躍，主要存在于破骨細胞的重吸收，溶解舊骨；成骨細胞聚集，鈣鹽沉積，形成新骨，這兩種細胞協(xié)同作用，維持著骨轉(zhuǎn)換的動態(tài)平衡，保證正常的骨骼發(fā)育。在骨的代謝過程中，存在多種物質(zhì)的參與和生成，可以在血液或尿液中測得，借以反映骨的代謝狀態(tài)，即骨代謝生化指標，包括骨礦物質(zhì)、骨代謝調(diào)節(jié)激素、骨轉(zhuǎn)化標志物(骨形成標志物、骨吸收標志物)[2]。

1.1 骨礦物質(zhì)

鈣、磷是骨組織主要的礦物質(zhì)成分，骨骼的代謝通過自身穩(wěn)定系統(tǒng)和重塑系統(tǒng)儲存鈣、磷，臨床中常通過檢測血清鈣、磷來評估骨代謝情況。鈣是人體內(nèi)含量最多的無機元素之一，大約99%存在于骨骼中。兒童正常血清鈣濃度為2.25～2.75 mmol/L。其作用主要為參與骨的形成、維持骨鈣與離子鈣的平衡、參與細胞生長分裂、酶促反應(yīng)、維持神經(jīng)肌肉興奮性等。磷也是人體內(nèi)含量豐富的元素，僅次于鈣，體內(nèi)85%存在于骨骼中。正常兒童血清磷濃度為1.5～1.78 mmol/L。血清中鈣、磷濃度恒定，互相拮抗，且與骨鈣、磷含量動態(tài)平衡，受調(diào)節(jié)激素的調(diào)控[如維生素D、甲狀旁腺素(PTH)、降鈣素(CT)]。傳統(tǒng)AEDs影響骨礦物質(zhì)的報道較多，王麗麗等[3]報道，在一項前瞻性研究中，對于學(xué)齡期及學(xué)齡前期兒童中，使用丙戊酸后，患兒血鈣明顯降低。李學(xué)超等[4]報道了對于4～14歲患兒使用新型AEDs托吡酯后，發(fā)現(xiàn)血鈣降低。

1.2 骨代謝調(diào)節(jié)激素

骨代謝調(diào)節(jié)激素常見的有PTH、維生素D以及CT。PTH主要是由甲狀旁腺主細胞合成和分泌的，其主要作用為升高血鈣，降低血磷。大劑量的PTH主要通過增加破骨細胞的數(shù)量及活性加快骨轉(zhuǎn)換，導(dǎo)致骨鈣丟失。維生素D為體內(nèi)重要的類固醇激素，作為一種激素的前體，由皮膚暴露于紫外輻射后合成，或從食物中吸收而來。體內(nèi)維生素D在肝臟中羥化為 25-(OH)D，再經(jīng)腎臟羥化為1,25-(OH)2D3，是維生素D的活性形式，活性維生素D能促進腸道對鈣的吸收和骨的礦化[5]。CT是由甲狀腺C細胞分泌的一種重要的多肽類激素，主要作用于骨骼和腎臟。CT對抗PTH的作用，主要抑制骨吸收和腎小管對鈣、磷的重吸收。其他影響骨代謝的激素有雌激素、生長激素、胰島素及甲狀腺激素等。常見的肝藥酶誘導(dǎo)型AEDs可影響骨代謝調(diào)節(jié)激素。有報道顯示，使用卡馬西平和丙戊酸鈉后對性激素產(chǎn)生影響，從而間接影響骨代謝水平，促進骨質(zhì)疏松的發(fā)生[6]。

1.3 骨轉(zhuǎn)化標志物

成骨細胞在骨形成階段可分泌大量的骨堿性磷酸酶(BAP)，主要用于預(yù)測成骨細胞活性和骨形成情況。在肝功能正常時，BAP大約為血清堿性磷酸酶的一半，是判斷成骨細胞成熟及其活性的指標，也是反映骨形成和骨轉(zhuǎn)換的重要酶學(xué)指標。兒童在不同的生長發(fā)育階段，骨堿性磷酸酶所占比例不同。有報道研究發(fā)現(xiàn)丙戊酸鈉、托吡酯可引起B(yǎng)AP升高[3-4]。

骨形成標志物用于反映成骨細胞的功能狀態(tài)，成骨細胞中Ⅰ型前膠原含量豐富，裂解為Ⅰ型前膠原C端前肽(PICP)、Ⅰ型前膠原N端前肽(PINP)和Ⅰ型膠原。血清中PICP、PINP的含量反映了成骨細胞合成Ⅰ型膠原的能力，故可準確反映膠原的合成及成骨細胞的活性[2]，是骨形成的敏感指標。

骨鈣素是骨基質(zhì)中含量最豐富的特異性非膠原蛋白，其合成依賴于維生素K及1,25-(OH)2D3的存在，是反映骨形成和骨轉(zhuǎn)化的重要指標，是成熟骨細胞的重要標志物。報道稱，在使用AEDs的患者中，骨鈣素(即骨Gla蛋白)和PICP水平升高[7-9]。

Ⅰ型膠原N末端肽(NTX)，Ⅰ型膠原C端肽(CTX)為Ⅰ型膠原降解所得，為骨吸收的標志物，特異性高，是反映骨吸收敏感性和特異性的指標。在AEDs治療的患者中，NTX、CTX也升高[8-9]。

2 骨密度

骨密度(bone mineral density，BMD)是指骨骼的礦物質(zhì)密度，反映了骨質(zhì)的疏松程度。測量BMD是了解骨礦物質(zhì)含量的最好方法。影響B(tài)MD的因素有多個方面，包括：遺傳因素、營養(yǎng)因素、疾病因素及藥物因素等。研究表明，鈣、維生素D在整個孕期的攝入直接影響嬰幼兒期及兒童期[10]。兒童骨質(zhì)疏松、腫瘤等慢性疾病均會影響B(tài)MD；部分藥物如糖皮質(zhì)激素、抗癲癇藥、抗腫瘤藥物等可影響B(tài)MD。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)兒童BMD與性別無關(guān)，一般與年齡、體重、身高呈正相關(guān)。有研究報道，長期服用丙戊酸鈉和(或)拉莫三嗪會影響骨礦代謝，使用AEDs患者的多個部位BMD下降，兒童患者多表現(xiàn)為中軸骨和附肢骨的BMD下降[11-12]。

3 不同類型抗癲癇藥的影響

癲癇是一種慢性疾病，主要通過藥物來治療。大量研究已證實癲癇及AEDs均對骨骼健康生長產(chǎn)生不利影響，造成骨丟失及骨、礦物質(zhì)的代謝異常[13]。AEDs主要分為酶誘導(dǎo)型、非酶誘導(dǎo)型及其他類。

3.1 酶誘導(dǎo)型

酶誘導(dǎo)型AEDs是指能夠誘導(dǎo)細胞色素P450酶系統(tǒng)的AEDs，常見的藥品包括苯妥英、撲米酮、卡馬西平和苯巴比妥。其主要作用機制為AEDs誘導(dǎo)細胞色素P450系統(tǒng)，導(dǎo)致更多維生素D經(jīng)分解代謝為無活性產(chǎn)物，可利用的維生素D活性代謝產(chǎn)物變少，進而導(dǎo)致胃腸對鈣的吸收減少、低鈣血癥和循環(huán)中的PTH升高。PTH會增加骨鈣儲備的動員以及隨后的骨轉(zhuǎn)換，從而導(dǎo)致BMD下降[14]。在使用這些藥物的患者中，實驗室檢查結(jié)果包括低鈣血癥、低磷血癥、血清25-(OH)D水平降低、PTH水平升高，以及骨質(zhì)形成和骨質(zhì)吸收標志物升高。

3.2 非酶誘導(dǎo)型

常用的非酶誘導(dǎo)型AEDs丙戊酸是細胞色素P450酶系統(tǒng)的抑制劑。早期研究未發(fā)現(xiàn)丙戊酸與骨病的任何關(guān)聯(lián)。近期研究表明兒童和成人使用丙戊酸后，出現(xiàn)了骨丟失、骨代謝生化指標異常以及骨折發(fā)生率升高[15]。其機制尚無明確定論，丙戊酸主要通過抑制軟骨形成和加速生長板骨化，從而抑制骨骼縱向生長[16]。臨床中使用丙戊酸時，需長期監(jiān)測BMD及骨代謝標志物，有異常時及時調(diào)整丙戊酸的劑量，必要時補充維生素D和鈣劑。

3.3 其他

新型的AEDs在治療中越來越受關(guān)注，常見的有奧卡西平、拉莫三嗪、托吡酯、左乙拉西坦等，均為非酶誘導(dǎo)劑。目前各學(xué)者的研究結(jié)果并不一致，一項新型的AEDs對兒童骨代謝影響的系統(tǒng)性評價顯示其對患兒的BMD沒有影響；奧卡西平、托吡酯、拉莫三嗪、左乙拉西坦4種新型AEDs總體評估對癲癇患兒血清總BAP有影響，對其他骨轉(zhuǎn)換標志物無影響；托吡酯對癲癇患兒的血清BAP及血清鈣均有影響，左乙拉西坦對癲癇患兒的血清鈣有影響[17]。也有學(xué)者認為左乙拉西坦可降低患兒BMD[18]。Guo[12]發(fā)現(xiàn)與未使用AEDs的兒童相比，使用拉莫三嗪的兒童明顯更矮、BMD更低且骨轉(zhuǎn)換標志物水平更高。

4 篩查

4.1 臨床危險因素的評估

AEDs使用者發(fā)生骨病的危險因素有：劑量過大、采用多藥給藥方案、長期治療、鈣及維生素D攝入不足、日光暴露有限、存在慢性疾病、居住于醫(yī)療機構(gòu)、體力活動少、使用引發(fā)慢性代謝性酸中毒的輔助治療(如生酮飲食)以及同時使用肝藥酶誘導(dǎo)劑等。

4.2 骨密度

對于存在AEDs相關(guān)性骨病危險因素的癲癇患者，長期(≥5年)使用酶誘導(dǎo)型AEDs或丙戊酸的患者可能有風(fēng)險，因此應(yīng)接受篩查。

4.3 實驗室評估

對于正常使用AEDs的癲癇患者，通常監(jiān)測血清鈣、磷和25-(OH)D水平。

5 治療和預(yù)防

5.1 生活方式

正在使用AEDs的患者應(yīng)合理營養(yǎng)，多吃含鈣食物；加強體育鍛煉；適量的光照及戶外活動。

5.2 藥物治療

對于正在使用AEDs的癲癇患者，有關(guān)鈣和維生素D最佳劑量的數(shù)據(jù)有限。在兩項隨機試驗中，兒童接受了低劑量的維生素D(400 U/d)和高劑量的維生素D(2000 U/d)，1年后兩個劑量組的BMD增加程度相當(dāng)[19]。一般來說，對于使用AEDs的患者建議補充鈣和維生素D，雖然尚不確定最佳攝入量(飲食加補充劑)，2016年《營養(yǎng)性佝僂病防治全球共識》指出，為預(yù)防兒童營養(yǎng)性佝僂病，建議補鈣方式為維生素D和鈣聯(lián)合應(yīng)用，推薦每日口服療法，維生素D建議12歲以下者每日維持劑量400～600 IU，1～18歲人群鈣推薦劑量600～1000 mg/d[20]。然而使用AEDs(尤其是肝酶誘導(dǎo)型AEDs)的患者可能需要補充更高劑量的維生素D。有研究建議使用非酶誘導(dǎo)型AEDs的患者每天應(yīng)該補充維生素D 1000～1200 IU才足夠，長期使用卡馬西平或者苯妥英、苯巴比妥的患者維生素D補充量應(yīng)該更高，建議每日劑量2000～4000 IU[21]。通常需檢測此類患者的血清25-(OH)D水平，以確定維生素D攝入量是否足以維持25-(OH)D水平處于正常范圍。

6 小結(jié)與展望

在兒童患者中，癲癇發(fā)作的有效控制和兒童骨健康的發(fā)展同等重要，與患兒的生活質(zhì)量密不可分。在有效控制癲癇發(fā)作的情況下，保證正常的生長發(fā)育是兒科的重中之重。目前傳統(tǒng)的AEDs如苯巴比妥、卡馬西平、苯妥英等對骨代謝的影響比較明確，而新型AEDs對骨代謝的影響機制及程度仍不明確，需要進一步研究，臨床建議使用新型AEDs。對于長期使用AEDs的患兒，應(yīng)定期監(jiān)測BMD和骨生化指標，必要時可給予生活方式的指導(dǎo)和補充維生素D、鈣劑，以維持正常的骨代謝，這對預(yù)防和控制疾病的進展，提高患兒的生活質(zhì)量有重要意義。