索拉非尼聯(lián)合斑螯酸鈉維生素B6對(duì)經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞術(shù)治療原發(fā)性肝癌患者的近期療效和安全性研究

徐雪勤，趙義學(xué)，王建芳

(駐馬店市中心醫(yī)院檢驗(yàn)科，駐馬店 463000)

原發(fā)性肝癌是臨床上常見(jiàn)的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一。作為乙肝大國(guó)，我國(guó)的原發(fā)性肝癌發(fā)生率也較高。由于肝癌起病隱匿，發(fā)展較快，臨床以中晚期肝癌患者更為常見(jiàn)[1]。中晚期患者往往合并肝內(nèi)多個(gè)病灶，難以行手術(shù)治療。經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(TACE)聯(lián)合索拉非尼是臨床治療中晚期肝癌患者的重要治療手段，相關(guān)研究顯示，輔以其他藥物治療可進(jìn)一步提高TACE聯(lián)合索拉非尼的治療效果[2-3]。有研究將康萊特注射液用于接受TACE聯(lián)合索拉非尼治療的中晚期肝癌患者，進(jìn)一步提升了治療方案的近期療效和對(duì)患者免疫功能的改善能力[4]。斑蝥酸鈉維生素B6是臨床上常用的一種抗腫瘤藥物，在原發(fā)性肝癌的治療方面亦表現(xiàn)出不錯(cuò)療效[5]。但目前國(guó)內(nèi)尚未見(jiàn)將斑蝥酸鈉維生素B6應(yīng)用于索拉非尼聯(lián)合TACE治療的患者的相關(guān)研究。本研究擬對(duì)此進(jìn)行探討，從近期療效和安全性等方面進(jìn)行評(píng)價(jià)，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2018年12月～2019年12月期間收治的原發(fā)性肝癌患者76例。納入標(biāo)準(zhǔn)：① 經(jīng)病理檢查后確診為原發(fā)性肝癌中期或晚期者。② 尚未接受原發(fā)性肝癌的相關(guān)治療者。③ 擬行索拉非尼+TACE治療，符合相關(guān)治療指征者。④ 肝功能Child-Pugh分級(jí)A級(jí)或B級(jí)者。⑤ 知情本研究?jī)?nèi)容并簽署知情同意書(shū)者。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 合并嚴(yán)重感染性疾病者。② 合并血液系統(tǒng)疾病者。③ 合并自身免疫性疾病者。④ 合并心、腎、腦、肺等其他重要組織器官功能障礙者。⑤ 禁用或無(wú)法耐受本研究所用藥物者。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核后批準(zhǔn)進(jìn)行。

按照隨機(jī)數(shù)字表法，將患者分為觀察組和對(duì)照組，每組38例。兩組患者的年齡、性別組成、TNM分期等基線資料無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者基線資料比較

1.2 治療方法

對(duì)照組采用索拉非尼+TACE治療：囑患者平臥位，常規(guī)消毒鋪巾。經(jīng)股動(dòng)脈穿刺，在腸系膜上動(dòng)脈注入造影劑行數(shù)字減影血管造影初步明確腫瘤血供，選擇插管進(jìn)一步明確腫瘤血供。在腫瘤供血?jiǎng)用}中置入微導(dǎo)管，由微導(dǎo)管給藥：注射用奧沙利鉑(生產(chǎn)廠家：江蘇奧賽康藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20064296,規(guī)格：50 mg)80～100 mg+注射用鹽酸表柔比星(生產(chǎn)廠家：山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20123260,規(guī)格：10 mg)10～20 mg+注射用氟尿嘧啶(生產(chǎn)廠家：西安海欣制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20050511,規(guī)格：0.25 g)0.5～1.0 g。以碘油對(duì)越過(guò)正常組織的腫瘤供血?jiǎng)用}分支進(jìn)行栓塞。化療藥物的劑量可視患者個(gè)體化情況進(jìn)行調(diào)整。TACE治療結(jié)束后予以甲苯磺酸索拉非尼片(生產(chǎn)廠家：德國(guó)Bayer Schering Pharma AG，批準(zhǔn)文號(hào)：H20130137，規(guī)格：0.2 g/片)口服，400 mg/次，bid，連續(xù)服藥1個(gè)月。觀察組采用索拉非尼+斑螯酸鈉維生素B6+TACE治療：在對(duì)照組治療方法的基礎(chǔ)上，于TACE術(shù)后予以斑螯酸鈉維生素B6注射液(生產(chǎn)廠家：貴州柏強(qiáng)制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20053862，規(guī)格：10 ml/支)靜滴，30 ml 配以5%葡萄糖注射液250 ml，qd，連續(xù)用藥4周。

1.3 指標(biāo)采集

治療前及治療結(jié)束后抽取患者清晨空腹靜脈血，離心后分離血清檢測(cè)患者肝功能、血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)及腫瘤標(biāo)志物水平。肝功能指標(biāo)包括：血清總膽紅素(serum bilirubin，TBiL)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、血漿白蛋白(plasma albumin，ALB)。采用全自動(dòng)生化分析儀(山東博科生物產(chǎn)業(yè)有限公司BK200型)進(jìn)行檢測(cè)。腫瘤標(biāo)志物包括：甲胎蛋白(alpha fetoprotein，AFP)、糖類(lèi)抗原19-9(carbohydrate antigen，CA19-9)、高爾基蛋白73(golgi protein，GP73)。腫瘤標(biāo)志物與VEGF的檢測(cè)采用ELISA法，試劑盒購(gòu)于上海酶聯(lián)生物科技有限公司，操作嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

1.4 不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)

治療期間觀察并記錄兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括胃腸道反應(yīng)、手足綜合征、高血壓、皮疹、骨髓抑制。

1.5 觀察指標(biāo)

① 兩組患者的血清肝功能指標(biāo)變化情況。② 兩組患者的血清VEGF和腫瘤標(biāo)志物水平變化情況。③ 兩組患者的近期療效比較。④ 不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.6 評(píng)價(jià)指標(biāo)

近期療效評(píng)價(jià)參考美國(guó)肝臟疾病研究協(xié)會(huì)修訂版的實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[6]：完全緩解(CR)：病灶增強(qiáng)CT動(dòng)脈期強(qiáng)化區(qū)域消失；部分緩解(PR)：病灶動(dòng)脈期強(qiáng)化區(qū)域最大直徑減小≥30%；穩(wěn)定(SD)：病灶影像學(xué)檢查表現(xiàn)介于PR和PD之間；惡化(PD)：出現(xiàn)新病灶或原病灶動(dòng)脈期強(qiáng)化區(qū)域增加≥20%。有效率=CR率+PR率。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的血清肝功能指標(biāo)變化情況

治療前，兩組患者的肝功能血清指標(biāo)均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。治療后，兩組患者的TBiL(觀察組t=16.952，P<0.001；對(duì)照組t=11.730，P<0.001)、ALT(觀察組t=11.125，P<0.001；對(duì)照組t=8.798，P<0.001)均較治療前降低；ALB(觀察組t=10.007，P<0.001；對(duì)照組t=4.830，P<0.001)較治療前升高。治療后行組間比較，觀察組TBiL、ALT低于對(duì)照組，ALB低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者的血清肝功能指標(biāo)變化情況

與對(duì)照組比較，a:P<0.001；與治療前比較，b:P<0.001。下同圖1 兩組患者的血清肝功能指標(biāo)變化情況

2.2 兩組患者的血清VEGF和腫瘤標(biāo)志物水平變化情況

治療前，兩組患者的血清VEGF和腫瘤標(biāo)志物水平均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。治療后，兩組患者的VEGF(觀察組t=11.168，P<0.001；對(duì)照組t=10.673，P<0.001)、AFP(觀察組t=21.033，P<0.001；對(duì)照組t=13.220，P<0.001)、CA19-9 (觀察組t=24.851，P<0.001；對(duì)照組t=21.692，P<0.001)、GP73(觀察組t=14.069，P<0.001；對(duì)照組t=11.169，P<0.001)均較治療前降低。治療后行組間比較，觀察組VEGF、AFP、CA19-9、GP73均低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

圖2 兩組患者的血清VEGF和腫瘤標(biāo)志物水平變化情況

表3 兩組患者的血清VEGF和腫瘤標(biāo)志物水平變化情況

(續(xù)表)

2.3 兩組患者的近期療效比較

兩組患者的CR率、PR率、SD率與PD率均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)組間差異(P>0.05)。觀察組有效率(92.11%)高于對(duì)照組(71.05%，P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組患者的近期療效比較 n(%)

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況

兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況見(jiàn)表5。各項(xiàng)不良反應(yīng)的發(fā)生率均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)組間差異(P>0.05)。

表5 不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 n(%)

3 討論

TACE對(duì)于中晚期原發(fā)性肝癌具有較好的治療效果，但對(duì)于該病的保守性治療而言，仍需要對(duì)提高治療效果和更有效地抑制病情發(fā)展進(jìn)行不斷探索。目前已有大量研究報(bào)道在TACE的治療中輔以其他藥物取得了更好的治療效果。原發(fā)性肝癌的發(fā)生發(fā)展與細(xì)胞凋亡密切相關(guān)，是一個(gè)有多個(gè)基因參與的肝細(xì)胞增殖與凋亡失調(diào)的過(guò)程[7]。索拉非尼是多靶點(diǎn)抗腫瘤藥物，可以通過(guò)調(diào)控細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)抑制腫瘤細(xì)胞的增殖分化，也可通過(guò)抑制新生血管的形成抑制腫瘤的發(fā)展，在腎臟腫瘤、消化道腫瘤的治療中有不錯(cuò)療效[8]。TACE聯(lián)合索拉非尼是目前臨床治療原發(fā)性肝癌的有效治療方案之一。本研究以該治療方案作為基礎(chǔ)。斑蝥酸鈉維生素B6已在多種腫瘤的治療中表現(xiàn)出不錯(cuò)的療效和安全性[9]。相關(guān)研究顯示，斑蝥酸鈉維生素B6能夠抑制多個(gè)與肝細(xì)胞凋亡相關(guān)基因的表達(dá)與相關(guān)的信號(hào)傳播途徑，如抑制凋亡基因Fas/FasL的表達(dá)和抑制胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶的磷酸化等[10]。

本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患者的血清TBiL、ALT和ALB改善效果優(yōu)于對(duì)照組。說(shuō)明觀察組患者的肝功能改善較對(duì)照組更為明顯。前已述及，肝細(xì)胞的凋亡與再生的失衡是原發(fā)性肝癌發(fā)展的重要機(jī)制。肝功能的改善在一定程度上可反映觀察組患者的肝細(xì)胞增殖與凋亡失衡狀態(tài)的改善。在徐艷琴等[11]的研究中指出，斑蝥酸鈉能抑制人結(jié)腸癌細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，其作用的實(shí)現(xiàn)可能與降低STAT3信號(hào)通路蛋白的表達(dá)有關(guān)。在吳曉慧等[10]的研究中發(fā)現(xiàn)，斑蝥酸鈉維生素B6能夠抑制肝癌細(xì)胞的增殖和侵襲，其作用機(jī)制可能與抑制ERK1/2的磷酸化有關(guān)。但暫未發(fā)現(xiàn)斑蝥酸鈉維生素B6有直接促進(jìn)正常細(xì)胞增殖的作用。所以，本研究結(jié)果可能與聯(lián)合斑蝥酸鈉維生素B6增強(qiáng)了對(duì)細(xì)胞凋亡相關(guān)基因的抑制有關(guān)。腫瘤標(biāo)志物是腫瘤篩查、初步診斷的重要指標(biāo)。在腫瘤性疾病的治療過(guò)程中，腫瘤標(biāo)志物的變化能夠有效反映治療效果。AFP、CA19-9、GP73均是臨床常用的用于原發(fā)性肝癌評(píng)估的腫瘤標(biāo)志物。AFP是肝癌的特異性診斷指標(biāo)，隨著惡性程度的增加其表達(dá)水平可升高，在肝癌相關(guān)的臨床研究中應(yīng)用廣泛[12-13]。CA19-9是一種廣譜腫瘤標(biāo)志物，在多種惡性腫瘤中表達(dá)均有升高，特異度較低，但與其他指標(biāo)聯(lián)用時(shí)能夠?qū)Σ∏榫哂休^好的判斷價(jià)值[14-15]。GP73正常狀態(tài)下主要表達(dá)于膽管上皮細(xì)胞中。相關(guān)研究指出，GP73對(duì)原發(fā)性肝癌具有較高的診斷價(jià)值，與其他腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合應(yīng)用能進(jìn)一步提高診斷效能[16-17]。本研究中，觀察組AFP、CA19-9、GP73的降低幅度顯著大于對(duì)照組，提示聯(lián)合斑蝥酸鈉維生素B6治療能更有效地抑制腫瘤發(fā)展。新生血管的生成是腫瘤生長(zhǎng)和侵襲的重要機(jī)制，VEGF與腫瘤血管新生密切相關(guān)，其表達(dá)水平可反映腫瘤的惡性程度[18]。觀察組VEGF水平較對(duì)照組出現(xiàn)了更為顯著地降低，提示聯(lián)合斑蝥酸鈉維生素B6可能通過(guò)下調(diào)VEGF表達(dá)，抑制腫瘤新生血管形成，從而提高治療效果。除了治療效果外，腫瘤治療還應(yīng)注意其毒副作用。斑蝥酸鈉維生素B6不屬于細(xì)胞毒性藥物，以斑蝥酸鈉為主要作用成分，目前尚未見(jiàn)其有關(guān)不良反應(yīng)的報(bào)道。本研究中，觀察組與對(duì)照組的不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且出現(xiàn)的不良反應(yīng)均為化療藥物的常見(jiàn)不良反應(yīng)，考慮為T(mén)ACE與索拉非尼引起。從近期療效來(lái)看，觀察組有效率亦顯著優(yōu)于對(duì)照組。

綜上所述，聯(lián)合斑蝥酸鈉維生素B6能夠進(jìn)一步提高TACE+索拉非尼方案的治療效果，其機(jī)制可能與調(diào)節(jié)肝細(xì)胞的凋亡與增殖平衡、抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、抑制腫瘤新生血管的生成有關(guān)，并且具有較高的安全性。