替羅非班在急性缺血性卒中應用的研究進展

陳子龍 周鳳坤

南寧市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科二區(qū)，廣西南寧 530022

抗血小板藥物被認為是急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）二級預防的“三大基石”之一，國內(nèi)外各項指南及共識均一致肯定了抗血小板聚集治療在缺血性卒中的重要地位及意義。但抗血小板藥物亦是一把“雙刃劍”，在降低AIS 發(fā)生及復發(fā)率的同時，可能增加出血風險或藥物抵抗。阿司匹林、氯吡格雷是臨床上應用最廣泛的抗血小板藥物，其療效及安全性已得到肯定[1]，但仍未能滿足臨床需要。研究發(fā)現(xiàn)，約有5% ～60% 使用阿司匹林的患者由于存在“阿司匹林抵抗”，不能有效抑制血小板聚集，使服藥5 年內(nèi)血栓性事件復發(fā)率增高[2]。而氯吡格雷口服后一般數(shù)小時起效，不能滿足急診介入治療對血小板的即刻快速抑制的需求；同時由于“氯吡格雷抵抗”，使得抗血小板聚集療效降低或無[3]。此外，阿司匹林或氯吡格雷導致的出血并發(fā)癥（尤其在老年患者中）受到日益重視。故理想的抗血小板聚集藥物應具有起效快、反應好、不良反應少等特點。

替羅非班是糖蛋白Ⅱb/ Ⅲa 受體拮抗劑，在急性冠狀動脈綜合征中應用的療效及安全性已得到證實[4]，但其在AIS 中的應用仍處于研究和探索階段。故筆者將替羅非班在AIS 中的作用做一綜述。

1 替羅非班的藥理作用機制

替羅非班是一種高效、可逆的新型非肽類糖蛋白Ⅱb/ Ⅲa 受體拮抗劑，主要通過阻止纖維蛋白原和血小板糖蛋白Ⅱb/ Ⅲa 受體的結(jié)合，進而阻止血小板的聚集和交聯(lián)作用[4]。替羅非班具有分子量?。?40.597），半衰期短（1.4 ～ 1.8h），起效快（靜脈給藥5min 后起效），撤藥后4h 左右血小板功能迅速恢復等特點，因此替羅非班可安全、有效地抑制血小板聚集。

2 替羅非班在AIS中的臨床應用現(xiàn)狀

目前替羅非班的說明書并未提及替羅非班在AIS 中的治療作用，但國內(nèi)外眾多學者仍就替羅非班在AIS 中的臨床應用做了大量的研究，2019 年中國專家共識對替羅非班在動脈粥樣硬化性腦血管疾病中的臨床應用給予了肯定意見。

一項納入17 項研究共2914 名AIS 患者的Meta 分析[5]結(jié)果表明，替羅非班并不增加顱內(nèi)出血風險及死亡率；但明顯增加了致死性顱內(nèi)出血風險；亞組分析顯示靜脈使用替羅非班是安全的，但動脈注射替羅非班與增加致死性顱內(nèi)出血風險有關(guān)；替羅非班未能改善神經(jīng)功能缺損狀況。提示替羅非班在靜脈治療中是安全的，是治療AIS 的潛在選擇。

2.1 替羅非班在進展性卒中的應用

替羅非班最初被應用于進展性卒中。進展性卒中神經(jīng)功能惡化迅速，但多超出了溶栓時間窗，沒有有效的治療方法[6]，因此進展性卒中的治療一直是個難題。Junghans 等[7]對18 名進展性卒中患者靜脈使用替羅非班 [0.4μg/（kg·min），30min 后0.1μg/（kg·min），最少 24h]，以 17 例 AIS 患者為對照組，結(jié)果顯示兩組患者顱內(nèi)出血的風險及臨床預后無差異，提示替羅非班在進展性卒中的應用是安全的。Philipps 等[8]的一項研究納入了35 例進展性卒中患者，其中14 例為大動脈閉塞型，21 例為小血管閉塞型，所有的患者均予以替羅非班治療，結(jié)果顯示替羅非班在進展性卒中患者中具有良好的耐受性，并無嚴重出血并發(fā)癥發(fā)生。但只有在小血管閉塞的患者中NIHSS 評分得到明顯改善，提示替羅非班在進展性卒中中的治療效果與卒中分型有關(guān)。

一項 Meta 分析[9]納入 12 項研究（共 930 例患者），對鹽酸替羅非班治療急性缺血性腦卒中的臨床有效性和藥物安全性進行評價，結(jié)果表明鹽酸替羅非班在改善進展性腦卒中患者神經(jīng)功能缺損方面療效優(yōu)于對照組，而在改善非進展性卒中患者神經(jīng)功能缺損方面其療效與對照組相比，組間差異無統(tǒng)計學意義，但在藥物安全性方面還需進一步研究觀察。

2.2 替羅非班在短暫性腦缺血中的應用

短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）如未能及時獲得有效治療，約有1/3 患者可能發(fā)展成為腦梗死。指南推薦予以阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷雙抗治療可降低復發(fā)風險，但需密切觀察出血風險[1]。

劉志強等[10]比較了兩種抗血小板方案治療反復TIA 的療效，治療組予以靜脈使用替羅非班24h 后，繼續(xù)予以阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷；對照組予以阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷雙抗治療，比較兩組患者治療后TIA 復發(fā)的次數(shù)及治療期間不良反應。結(jié)果顯示，治療組3d 及7d 內(nèi)TIA 的復發(fā)次數(shù)明顯減少（2.73±0.12） vs. （3.01±0.17），P=0.001；（4.26±0.31） vs. （5.14±0.25），P=0.001；不良反應發(fā)生率明顯降低（6.67% vs. 22.22%）；腦梗死的發(fā)生率明顯下降（11.11% vs. 28.89%）。提示在反復TIA 治療中應用替羅非班抗血小板，療效優(yōu)于傳統(tǒng)阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷，且安全性良好。

Junghans 等[11]的一項自身對照臨床研究，納入了24 例有連續(xù)癥狀的患者（TIA 或一過性黑矇），通過TCD 檢測可見有活躍的微栓子。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，靜脈使用替羅非班后微栓子數(shù)量明顯減少，中位數(shù)由38（范圍9 ～324）降至0。此外，這種抑制是可逆的，終止替羅非班的使用后，微栓子數(shù)量明顯增加（中位數(shù)為13.5，范圍0 ～35）。提示替羅非班可抑制急性血栓形成和減少微栓子數(shù)量，尤其在反復發(fā)作的 TIA 中。

以上研究表明替羅非班可能能夠更好控制TIA的發(fā)作，但均為單中心小樣本的研究，故替羅非班在TIA 中應用的安全性及有效性還需多中心大樣本的研究進一步證實。

2.3 替羅非班在靜脈溶栓中的應用

靜脈內(nèi)重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）是目前國內(nèi)外指南一致推薦的AIS 最為有效的治療手段。即便如此，rt-PA 的血管再通率在46% 左右，大約14% ～34% 的患者會出現(xiàn)再閉塞[12]，早期可能有73% 的患者出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)功能惡化[13]。血管再閉塞的原因可能與血管內(nèi)皮損傷、rt-PA激活血小板聚集有關(guān)[12]。理論上早期使用抗血小板聚集藥物可能減少血管再閉塞的發(fā)生。但ARTIS（antiplatelet therapy in combination with rt-PA thrombolysis in ischemic stroke）研究顯示，使用rt-PA 后立即靜脈應用阿司匹林并不能改善3 月后的神經(jīng)功能缺損，相反會增加癥狀性顱內(nèi)出血的風險[14]。因此指南推薦在溶栓后24h 應用抗血小板聚集藥物[1]。近年來已有多項臨床研究表明替羅非班在rt-PA 后應用，可以改善患者的神經(jīng)功能缺損癥狀。

Seitz 等[15-19]對替羅非班聯(lián)合 rt-PA 在 AIS 中的應用進行了一系列臨床研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，替羅非班聯(lián)合rt-PA 使用，可改善腦血管再通，減少缺血病灶體積[16，18]，改善患者神經(jīng)功能缺損癥狀[15，17，19]，沒有增加溶栓后的腦出血發(fā)生風險及死亡率[18-19]，提示替羅非班聯(lián)合rt-PA 在AIS 的治療中是安全有效的。

Li 等[20]對替羅非班聯(lián)合rt-PA 的安全性及有效性進行了研究。結(jié)果顯示，與單純使用rt-PA組相比，替羅非班聯(lián)合rt-PA 組患者24h 內(nèi)血管再閉塞率降低（2.4% vs. 22.0%，P=0.025）；7d 時，NIHSS 評分中位數(shù)明顯降低（1 vs. 6，P=0.002）；3月時mRS 評分≤1 的比例明顯增高（70.7% vs.46.2%，P=0.026）。癥狀性顱內(nèi)出血、系統(tǒng)性出血率及死亡率兩組患者間無統(tǒng)計學差異。提示與單純使用rt-PA 相比，聯(lián)合使用替羅非班是安全有效的。

2.4 替羅非班在血管內(nèi)介入治療中的應用

血管內(nèi)介入治療是急性缺血性腦卒中重要的診療手段之一，但術(shù)中、術(shù)后血管再閉塞的風險高達22% ～34%[21]。替羅非班可以阻斷血小板聚集的通路及隨后的血栓形成，現(xiàn)已被應用于一系列血管內(nèi)介入治療的臨床研究中。

有研究人員推測，在血管內(nèi)治療前預防性使用替羅非班，可能起到預防血管再閉塞作用。Ernst 等[22]回顧性分析了120 例經(jīng)DSA 證實的急性椎基底動脈閉塞患者，這些患者在行血管內(nèi)介入治療前予以了靜脈注射糖蛋白Ⅱb/ Ⅲa 受體拮抗劑，其中37 例為替羅非班，93 例為阿昔單抗。結(jié)果在應用替羅非班的患者中，43% 的患者臨床預后良好（mRS 0 ～ 3），27% 的患者死亡，9% 的患者出現(xiàn)癥狀性顱內(nèi)出血。提示對于椎基底動脈閉塞的血管內(nèi)治療前靜脈使用替羅非班可能更加有效。

此外，替羅非班也常作為血管內(nèi)介入治療后血管再通失敗的補救措施。Kang 等[23]對132 例血管再閉塞的患者進行再次機械取栓術(shù)輔以動脈注射小劑量替羅非班，結(jié)果85.7% 的再閉塞患者溶栓成功，2/3 患者血管再通，所有的病例均未出現(xiàn)癥狀性顱內(nèi)出血。Seo 等[24]回顧性分析了18 例機械取栓失敗的患者，繼予以支架置入或血栓抽吸術(shù)及動脈注射替羅非班。結(jié)果顯示17 例患者（94.4%）成功獲得了血管再通（TICI 分級2b 級和3 級）；圍手術(shù)期并發(fā)癥5 例：栓塞遠端移位5 例，血管穿孔1 例；3 例患者死亡；9 例患者（50%）3 月后預后良好（mRS ＜2）。以上研究提示血管內(nèi)介入治療后出現(xiàn)血管再閉塞的患者，補救性給予替羅非班可增加血管再通。

但也有研究得出不同結(jié)論。一項Meta 分析顯示，在急性缺血性腦卒中機械取栓術(shù)中使用替羅非班并沒有顯著增加血管再通率和術(shù)后3 個月良好預后率，顱內(nèi)出血并發(fā)癥也無明顯差異[25]。

3 總結(jié)

替羅非班因其半衰期短、起效快、有效抑制血小板聚集但撤藥后血小板功能迅速恢復的藥理特點，已廣泛應用于急性冠脈綜合征，在AIS中的應用也備受關(guān)注。 但現(xiàn)階段替羅非班在AIS 治療中的循證醫(yī)學證據(jù)尚不充分，其有效性及安全性有待進一步多中心、大樣本、隨機雙盲實驗證實。