腦出血繼發(fā)性水腫及血腫擴大治療的臨床研究進展

腦出血(intracerebral hemorrhage)是神經(jīng)內(nèi)科常見的難治性疾病之一，具有高死亡率(1個月死亡率35%～52%)和高致殘率(治療6個月后仍有80%存活病人存在殘疾)，規(guī)范診療可有效降低病人死亡率及致殘率，改善預(yù)后[1]。若腦出血病人合并凝血功能障礙、血小板功能不全，常伴發(fā)血腫擴大，嚴重影響預(yù)后。有研究表明，30%的腦出血病人發(fā)生血腫擴大[2]，其內(nèi)在病理機制存在爭議，由于對機制認識的缺乏，使臨床治療目標(biāo)不明確，增加治療難度。部分臨床研究表明，強化血壓治療及重組因子Ⅶa(recombinantfactor Ⅶa，rFⅦa)治療在一定程度上限制了血腫擴大，給臨床工作提供了治療思路，同時由于血腦屏障破壞、腦脊液及蛋白滲出，腦出血后常繼發(fā)腦水腫，嚴重時甚至導(dǎo)致腦疝、死亡[3]。因此，對腦出血繼發(fā)性水腫及血腫擴大進行規(guī)范處理及臨床治療十分重要，本研究就近年來相關(guān)臨床治療方法進行綜述，以期為臨床工作提供參考。

1 腦出血血腫擴大

1.1 病理機制 腦出血后血腫擴大指發(fā)病后最初24 h內(nèi)腦出血體積增加超過33%，進一步導(dǎo)致腦損傷及神經(jīng)損傷，影像學(xué)CT血管造影(CTA)早期(動脈期)檢出點征與血腫擴大風(fēng)險增加相關(guān)，常表示較強出血。血腫擴大病理機制現(xiàn)存在爭議，目前有多種解釋。較早研究提出，血腫擴大源于單一血管破裂并持續(xù)出血，擴大病灶，累及周圍腦組織，這一模型較簡單，也較好地解釋早期血管擴張，但目前無病理切片證實，同時這一模型不能解釋腦出血后數(shù)小時血腫擴大的臨床情況[4]。另有學(xué)者提出“雪崩”模型，即鄰近血管二次機械損傷導(dǎo)致血腫擴大，部分病理切片及出血量“雙峰”形式均支持這一觀點[5]。遺傳學(xué)上，載脂蛋白E(ApoE)ε2等位基因與腦葉腦出血血腫擴大有關(guān)，其病理及臨床表現(xiàn)支持“雪崩”模型[6]，影像學(xué)CTA早期(動脈期)檢出點征間接說明多血管可能參與腦出血后血腫擴大這一過程。

1.2 臨床治療 血腫擴大嚴重影響腦出血病人預(yù)后，其中腦出血血腫體積每增加10%，死亡危險率上升5%，此外它能進一步損傷腦組織及神經(jīng)系統(tǒng)，引起病人病情惡化。血腫擴大主要包括內(nèi)科治療及外科手術(shù)治療，內(nèi)科治療主要包括降壓及止血治療，外科手術(shù)治療主要包括微創(chuàng)手術(shù)等[7-8]。血腫擴大的內(nèi)科治療中血壓控制顯得尤為重要。腦出血病人血壓通常急劇升高，這種高血壓反應(yīng)通常與自主神經(jīng)系統(tǒng)、腎素-血管緊張素系統(tǒng)及垂體-腎上腺素軸有關(guān)，單中心研究及系統(tǒng)性回顧分析均表明，腦出血病人血壓水平過高或過低將增加死亡率及早期疾病惡化風(fēng)險，預(yù)后更差[9-10]。理論分析，血壓過高或過低將擴大血腫，進而加重腦水腫，使顱內(nèi)壓增高，部分研究[11]支持這一觀點。張鈳等[12]對180例幕上高血壓腦出血病人臨床研究表明，予以早期強化降壓，能減少病人顱內(nèi)血腫擴大，不增加血腫周圍水腫體積。部分研究表明血壓水平與血腫擴大無明顯相關(guān)性。臨床試驗評估腦出血病人強化能降壓治療效果，其中具有代表性的主要是INTERACT2研究[9]及ATACH研究[13]，結(jié)果表明腦出血病人強化降壓治療安全性可靠，可能有利于長期預(yù)后。

目前美國心臟協(xié)會(AHA)和美國卒中協(xié)會(ASA)管理指南推薦：無強化降壓禁忌證的腦出血病人收縮壓150～220 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，強化降壓使收縮壓達到140 mmHg，認為是安全的(Ⅰ級推薦，A級證據(jù))，且能有效改善長期功能(ⅡA級推薦，B級證據(jù))，這與ATACH研究[13]Ⅱ期試驗結(jié)果一致。

腦出血早期應(yīng)用止血藥物治療能減少血腫擴大，發(fā)病早期(4 h內(nèi))最常使用rFⅦa。一項對399例腦出血病人應(yīng)用rFⅦa臨床研究表明，盡管血栓栓塞性不良事件發(fā)生率略增加，腦內(nèi)出血發(fā)病4h內(nèi)使用rFⅦa治療可限制血腫生長，降低死亡率，并在第90天時改善血管功能[14]。TICH-2研究表明，氨甲環(huán)酸治療超急性期顱內(nèi)出血，能降低不良事件發(fā)生率、血腫擴大發(fā)生率及早期死亡率，但不能改善第90天病人神經(jīng)功能缺損[15]。TICH-2研究驗證氨甲環(huán)酸治療的安全性，并提示氨甲環(huán)酸治療可改善顱內(nèi)出血病人預(yù)后。

腦出血血腫擴大的外科手術(shù)治療目前存在爭議。STICH Ⅱ通過對601例不伴有腦室出血的自發(fā)性淺表腦出血病人研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)發(fā)病12 h內(nèi)早期手術(shù)治療未增加病人死亡率和殘疾率，可能有微弱的臨床生存優(yōu)勢，但試驗未采用盲法，臨床意義有待評估。部分系統(tǒng)性研究(如Prasad系統(tǒng)評價)表明72 h內(nèi)行外科治療可明顯降低顱內(nèi)出血病人死亡率和改善預(yù)后。與傳統(tǒng)開顱術(shù)相比，微創(chuàng)手術(shù)可減少手術(shù)創(chuàng)傷和手術(shù)時間，僅需局部麻醉，國內(nèi)外多項研究肯定微創(chuàng)手術(shù)治療腦出血的有效性及安全性[16-17]。一項對75例腦出血遲發(fā)型血腫擴大病人回顧性研究表明，與藥物治療相比，微創(chuàng)治療組治療2周后美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分和3個月后改良Rankin量表評分(mRS)降低，治療效果更佳[18]。微創(chuàng)手術(shù)聯(lián)合藥物治療血腫擴大有較好的療效。MISTIE Ⅱ研究探討微創(chuàng)治療輔以重組組織型纖維蛋白溶酶原激活物(rt-PA)溶栓對腦出血血腫擴大的治療效果，結(jié)果表明聯(lián)合治療方式能促進病人功能改善，但確切療效仍需Ⅲ期臨床研究評估[19]。

2 腦出血繼發(fā)性腦水腫

2.1 病理機制 腦出血破壞血腦屏障，腦脊液及蛋白滲出，進一步導(dǎo)致液體潴留在組織間隙，形成腦水腫，可于發(fā)病數(shù)天后發(fā)生，疾病發(fā)展進一步損傷神經(jīng)及腦組織。發(fā)病數(shù)小時內(nèi)形成的血腫為早期血腫，其發(fā)生與靜水壓升高及血腫回縮有關(guān)。數(shù)天后形成的血腫主要與凝血級聯(lián)反應(yīng)及血栓形成有關(guān)，這一階段，炎癥細胞逐漸浸潤，間質(zhì)細胞增生，進一步發(fā)展為血腦屏障破損處的炎癥反應(yīng)及白細胞浸潤，血紅蛋白的破壞與鐵釋放發(fā)生于這一階段，并損傷神經(jīng)及腦組織[20]。

2.2 臨床治療 腦出血繼發(fā)性腦水腫的治療原則包括病因治療及對癥支持治療，解除壓迫，降低顱內(nèi)壓，防止腦疝發(fā)生，保護受損腦組織，維持機體水電解質(zhì)酸堿平衡。為增加頸靜脈回流，降低顱內(nèi)壓，可將床頭抬高約30°。對需氣管插管的病人使用鎮(zhèn)靜劑(如丙泊酚、依托咪酯、咪達唑侖等)減少躁動；必要時加用鎮(zhèn)痛藥物(如嗎啡、阿芬太尼等)。病人出現(xiàn)顱內(nèi)高壓的臨床表現(xiàn)(頭痛、嘔吐及視神經(jīng)盤水腫)或影像學(xué)表現(xiàn)時，常規(guī)首選甘露醇降低顱內(nèi)壓治療，高滲鹽降顱內(nèi)壓幅度及持續(xù)時間方面更具優(yōu)勢因此推薦使用，甘油由于反彈現(xiàn)象不推薦使用[21]。其他脫水劑包括白蛋白及利尿劑，在監(jiān)測腎功能、維持水電解質(zhì)酸堿平衡基礎(chǔ)上酌情使用。呋塞米聯(lián)合甘露醇可提高降顱壓療效，對甘露醇療效不佳的病人酌情采用短暫(<60 min)過度通氣降低顱內(nèi)壓治療，低溫及手術(shù)治療，低溫核心溫度目標(biāo)33～35 ℃，持續(xù)時間至少24～72 h，采取主動緩慢控制性復(fù)溫[21]。

除上述傳統(tǒng)治療方式外，基礎(chǔ)藥物實驗針對腦水腫發(fā)病機制，抗水腫藥物有較多新突破，其中包括水通道蛋白(aquaporins，AQP)相關(guān)的AQP4抑制劑2-(煙酰胺)-1，3，4-噻二唑(TGN-020)及吡羅昔康，基質(zhì)金屬蛋白酶(matrixmetalloproteinases，MMPs)抑制劑BB-1101和MMI270，血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)受體拮抗劑VGA1155，鐵誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性抑制劑雌激素等，這些藥物在動物實驗中有較好的治療效果，但需進一步研究及轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)證實，今后可應(yīng)用于臨床治療。 中醫(yī)藥治療腦水腫具有較好的臨床療效。一項對80例腦水腫病人臨床研究表明，五苓散可促進功能恢復(fù)，安全有效[22]。另一項對130例腦出血繼發(fā)腦水腫病人的臨床研究表明，β-七葉皂苷鈉能改善預(yù)后，安全性高[23]。

3 結(jié) 語

腦出血繼發(fā)性水腫及血腫擴大是臨床治療腦出血的難題。目前認為，腦出血后血腫擴大的治療重點在于強化降壓輔以止血藥物治療，在無禁忌證情況下，收縮壓150～220 mmHg時可強化降壓使其達到140 mmHg，首選止血藥物為rFⅦa。臨床研究顯示，微創(chuàng)

手術(shù)治療有效，同時需多中心大規(guī)模臨床試驗進一步評估。在基礎(chǔ)研究方面，近年來抗腦水腫藥物發(fā)展迅速，大部分研究主要針對腦水腫發(fā)生機制的分子靶點，但從基礎(chǔ)到臨床，目前有問題亟待解決，仍需進一步研究探討。