苯甲酰胺類化合物治療消化系統(tǒng)疾病的研究進展

王曉梅，牛霞，王玉成，李桂玲

·綜述·

苯甲酰胺類化合物治療消化系統(tǒng)疾病的研究進展

王曉梅，牛霞，王玉成，李桂玲

100050 北京，中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所制劑室

消化系統(tǒng)疾病是最普遍的一類疾病，最常見的病癥包括胃輕癱或胃排空延遲、炎癥性腸病、乙型肝炎、膽汁淤積性肝病、非酒精性脂肪性肝病以及消化系統(tǒng)常見腫瘤等。炎癥性腸病與多種肝膽疾病有關(guān)，脂肪肝被認為是炎性腸病中最常見的肝膽并發(fā)癥[1]。隨著現(xiàn)代生活節(jié)奏加快、壓力增加，以及生活方式和飲食方式等原因，消化系統(tǒng)疾病發(fā)病率越來越高，嚴重影響人類健康和生活質(zhì)量，甚至危及生命。但目前一些消化系統(tǒng)疾病的治療藥物還相當缺乏，有些藥物臨床治療效果較差且存在無法治愈的情況[2]，新型藥物的研發(fā)迫在眉睫。而苯甲酰胺類化合物作為一類新的消化系統(tǒng)疾病治療藥物，已初步顯現(xiàn)出優(yōu)良療效，其中一些目前已處于臨床前研究階段乃至臨床使用階段，其研發(fā)和應用正受到越來越多關(guān)注。因此本文針對苯甲酰胺類化合物治療消化系統(tǒng)疾病的研究進展綜述如下。

1 苯甲酰胺類化合物用于肝臟相關(guān)疾病治療的研究

1.1 乙型肝炎

乙型肝炎是由乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）引起的具有傳染性的肝臟疾病，目前乙型肝炎仍然是困擾世界的公共衛(wèi)生問題。慢性乙型肝炎患者患肝硬化及肝癌的風險很高，并且每年約有 680 000人死于肝硬化和肝癌。盡管當前臨床應用的藥物可以減少病毒載量并預防肝臟疾病的進展，但它們無法治愈病毒感染。

Sari 等[3]設(shè)計合成了一系列氨磺?；郊柞０坊衔?，在 HepAD38 細胞中通過 RT-PCR 評估新化合物的體外抗 HBV 活性和安全性，測定乙型肝炎抗原 HBeAg 分泌、抗病毒活性與 cccDNA 水平，結(jié)果表明氨磺?；郊柞０坊衔锿ㄟ^破壞衣殼裝配體導致病毒裝配畸形或者無法裝配，從而抑制 HBV 復制，發(fā)揮抗 HBV 的活性。Wu 等[4]在研究氨磺?；郊柞０坊衔锏幕A(chǔ)上，進一步研究了苯甲酰胺類化合物抗 HBV 活性及機制，發(fā)現(xiàn)苯甲酰胺類化合物通過與 HBV 核心蛋白二聚體-二聚體界面之間的雜芳基二氫嘧啶口袋結(jié)合，抑制 HBV 核衣殼裝配，促進病毒空衣殼的形成。他們還發(fā)現(xiàn)，野生型和抗藥型病毒的核心蛋白衣殼組裝對多種衣殼組裝調(diào)節(jié)劑敏感，因此，具有衣殼組裝調(diào)節(jié)功能的苯甲酰胺類藥物，可以作為抗 HBV 感染的候選藥物。

苯甲酰胺類化合物 NVR 3-778 是首款進入臨床前試驗的抗 HBV 感染的衣殼組裝調(diào)節(jié)劑類藥物[5]。NVR 3-778通過靶向病毒核心蛋白，可抑制前基因組 RNA 衣殼化，病毒復制以及含有 HBV DNA 和 HBV RNA 的顆粒產(chǎn)生；對核酸類藥物產(chǎn)生耐藥性的 HBV 仍然對 NVR 3-778 的抑制敏感，NVR 3-778 與核酸類藥物聯(lián)合給藥可產(chǎn)生相加或協(xié)同的體外抗病毒活性；NVR 3-778 還可以抑制人原代肝細胞的新生感染和病毒復制。此研究為 NVR 3-778 成為抗 HBV 感染的衣殼裝配調(diào)節(jié)劑類藥物提供了依據(jù)。

1.2 膽汁淤積性肝病

原發(fā)性膽汁性膽管炎（primary biliary cholangitis，PBC）是一種自身免疫性肝臟疾病，與膽汁淤積有關(guān)，隨著病情的發(fā)展，患者有可能會出現(xiàn)膽汁性肝硬化甚至肝衰竭的后果[6]。

熊去氧膽酸為治療原發(fā)性膽源性膽管炎的首選藥物[7]，但 40% 的 PBC 患者對熊去氧膽酸的一線治療沒有明顯反應[2]，且治療時出現(xiàn)與 PBC 相關(guān)的肝外不良反應（即疲勞和瘙癢），嚴重影響患者生活質(zhì)量[7]。Corpechot 等[8]進行了為期 24 個月雙盲安慰劑對照臨床 III 期試驗，隨機分配 100 名對熊去氧膽酸沒有良好反應的患者，對其分別給予苯甲酰胺類藥物苯扎貝特（50 名患者）或安慰劑（50 名患者），并繼續(xù)服用熊去氧膽酸治療。結(jié)果表明：熊去氧膽酸與苯扎貝特聯(lián)合治療可使治療效果明顯高于熊去氧膽酸和安慰劑單獨使用。Reig 等[9]對 48 名 PBC 患者予以熊去氧膽酸與苯扎貝特聯(lián)合治療，結(jié)果表明：長期使用熊去氧膽酸和苯扎貝特聯(lián)合治療可產(chǎn)生良好的療效，并能完全或部分緩解瘙癢癥狀，該聯(lián)合治療主要對肝纖維化程度較低、膽汁淤積嚴重的患者有效。Düll 和 Kremer[10]建議使用逐步療法治療瘙癢癥狀，即先用膽甾胺，然后用利福平、納曲酮和舍曲林，對這些治療無反應的患者可以納入目前進行的苯扎貝特治療臨床試驗。

Liu 等[11]以膽酸轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑 S-1647 為先導化合物，經(jīng)結(jié)構(gòu)改造得到一系列新型苯磺酰胺基苯甲酰胺類衍生物，經(jīng)篩選驗證發(fā)現(xiàn)其對膽汁淤積性肝纖維化具有良好的抑制活性。其中的一種化合物 IMB16-4 理化性質(zhì)和藥效最佳，目前本課題組正開展其抗膽汁淤積性肝纖維化的臨床前研究，動物體內(nèi)藥效和毒理試驗結(jié)果已顯現(xiàn)出良好的臨床前景。

1.3 非酒精性脂肪性肝病

非酒精性脂肪性肝?。╪onalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是指除過量飲酒和其他明確的肝損傷因素所致肝細胞內(nèi)脂肪過度沉積為主要特征的臨床病理綜合征，包括單純性脂肪肝（simple fatty liver，SFL）、非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）及其相關(guān)肝硬化。在過去 20 年里，NAFLD 已成為中國最普遍的肝病[12]，患病率高達 29%。NAFLD 會引發(fā)肝臟纖維化、硬化乃至癌化，還可能引發(fā)心血管及代謝類疾病，但在國內(nèi)對 NAFLD 的重視度遠不如糖尿病及高血壓。

Bhagat 等[13]研究了一系列新的苯甲酰胺類化合物，這些化合物在體內(nèi)外具有很好的臨床前特性，可以減輕肝臟脂肪變性，用于治療脂肪肝和非酒精性脂肪肝。其中一種苯甲酰胺類化合物 N-取代苯甲酰胺 600453 具有良好的口服生物利用率和半衰期，無毒，不刺激細胞呼吸。具有良好藥物特性的苯甲酰胺類化合物可用于緩解 NAFLD 患者的癥狀和由其引發(fā)的代謝綜合征，并預防疾病進展。Ge 等[14]研究發(fā)現(xiàn)新型的苯甲酰胺類化合物 IMB17-15通過阻斷回腸尾端的 Na+依賴性膽汁鹽轉(zhuǎn)運蛋白來控制膽汁酸和脂質(zhì)的穩(wěn)態(tài)，從而保護金黃地鼠免受高脂飲食誘導的 NAFLD，此外 IMB17-15 還可以減少人肝細胞系中的脂質(zhì)沉積。Loomba 等[15]給予 72 名 NAFLD 患者苯甲酰胺類化合物 Selonsertib 治療，用磁共振彈性成像評估肝臟硬度，磁共振成像評估肝臟質(zhì)子密度脂肪分數(shù)，肝活檢評估膠原蛋白及壞死生物標志物。研究結(jié)果表明，Selonsertib 可以減少 NASH，同時能夠減輕因 NASH 引起的 2 ~ 3 期肝纖維化患者的肝纖維化。這些研究表明苯甲酰胺類藥物可以作為抗 HBV 感染的候選藥物。

伊馬替尼是一種臨床用于治療白血病[16]的苯甲酰胺類化合物藥物，并且具有抗炎[17]、抗糖尿病[18]的藥理活性。AlAsfoor 等[19]發(fā)現(xiàn)在體外伊馬替尼能夠降低小鼠巨噬細胞和人單核細胞的促炎癥標記物，而巨噬細胞是非酒精性脂肪肝的關(guān)鍵因素。肥胖小鼠給予伊馬替尼治療 1 個月后，腹腔和肝臟巨噬細胞中腫瘤壞死因子 α（tumor necrosis factor α，TNFα）基因的表達顯著降低，全身脂質(zhì)水平也降低。3 個月后，肝臟脂肪變性、全身脂肪組織炎癥減少，胰島素敏感性增加。研究表明，伊馬替尼通過靶向巨噬細胞和成脂途徑從而減輕肥胖小鼠的非酒精性脂肪肝。因此，苯甲酰胺類藥物可以作為治療 NAFLD 的候選藥物。此外有研究學者使用缺乏膽堿的乙硫氨酸喂食小鼠，對小鼠誘發(fā)了導管反應，建立小鼠肝損傷模型，然后采用伊馬替尼進行治療，6 周后，伊馬替尼成功降低了肝損傷模型中的導管反應和纖維化程度；進一步的機制研究發(fā)現(xiàn)，伊馬替尼可能通過抑制血小板衍生生長因子受體 β 促進實質(zhì)性損傷后肝臟的恢復[20]。

2 苯甲酰胺類化合物用于胃腸道相關(guān)疾病治療的研究

2.1 消化不良

消化不良是一種常見的胃腸道疾病，主要是由胃動力障礙所引起，包括功能性消化不良和器質(zhì)性消化不良，主要表現(xiàn)為上腹部不適。苯甲酰胺類化合物阿考替胺是日本首次批準用于治療功能性消化不良的促動力藥物[21]。有學者研究了阿考替胺對豚鼠去除胃底后胃勻漿中胃平滑肌收縮和乙酰膽堿酯酶（acetylcholinesterase，AChE）的體外活性作用，發(fā)現(xiàn)阿考替胺可以顯著增強電場刺激引起的胃平滑肌收縮以及乙酰膽堿誘導的胃平滑肌收縮，對 AChE 有混合抑制作用，透析混合物后阿考替胺對 AChE 活性的抑制率明顯降低[22]。這些結(jié)果表明，阿考替胺通過抑制 AChE 活性增強了豚鼠胃平滑肌中乙酰膽堿依賴性的收縮，并且對豚鼠胃中的 AChE 具有混合抑制作用。

苯甲酰胺類化合物舒必利是選擇性多巴胺 D2 和 D3 拮抗劑，是具有抗精神病和抗抑郁活性以及促進胃腸動力的促動力藥物[23]。Gallego 等[24]使用器官浴研究了從 46 例減肥手術(shù)患者體內(nèi)獲得的來自人胃（胃竇和胃底）和空腸的環(huán)形肌條，探討左旋舒必利對離體肌條的主要自發(fā)和電場誘導的體外收縮模式的影響。結(jié)果表明，左旋舒必利引起電場誘導的胃竇膽堿能收縮增加，但胃底收縮不增加；使空腸的張力和自發(fā)收縮頻率略有下降，但對胃的張力和自發(fā)收縮沒有任何主要影響。左旋舒必利對人體消化系統(tǒng)促動力作用主要是促進胃竇和空腸興奮性腸運動神經(jīng)元釋放乙酰膽堿，從而增強電場誘導的收縮。目前的研究結(jié)果可能有助于解釋這種藥物在體內(nèi)的促動力作用。

2.2 炎癥性腸炎

炎癥性腸炎包括克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎，是胃腸道的一種特發(fā)性慢性炎癥性疾病[25]。我國潰瘍性結(jié)腸炎的發(fā)病率逐年上升，且潰瘍性結(jié)腸炎有并發(fā)結(jié)腸癌的危險。Kim等[26]合成了苯甲酰胺類化合物舒必利的前體藥物甘氨酰舒必利（glycylsulpiride，GSP），GSP 與盲腸內(nèi)容物一起溫育時，GSP 轉(zhuǎn)化為舒必利，而與小腸內(nèi)容物一起溫育時，GSP 不能轉(zhuǎn)化，即 GSP 可以靶向結(jié)腸部位。對 2,4-二硝基苯磺酸（DNBS）誘導的結(jié)腸炎大鼠給予 GSP 治療，發(fā)現(xiàn) GSP 能明顯改善炎癥結(jié)腸的損傷，降低 80.5% 髓過氧化物酶（一種白細胞酶）活性，降低炎癥結(jié)腸中炎癥介質(zhì)的水平。因此，GSP 這一結(jié)腸靶向的舒必利前藥可以作為抗結(jié)腸炎的候選藥物。

3 苯甲酰胺類化合物用于消化系統(tǒng)腫瘤治療的研究

3.1 胃腸道間質(zhì)瘤

胃腸道間質(zhì)瘤（gastrointestinal stromal tumors，GIST）是胃腸道最常見的間質(zhì)腫瘤，可出現(xiàn)在胃腸道的任何地方，通常由酪氨酸激酶受體 KIT[27]或者血小板衍生生長因子受體-α（platelet-derived growth factor-α，PDGFR-α）[28]激活突變引起。手術(shù)切除是局部 GIST 治療的主要方法，但至少一半的患者存在術(shù)后復發(fā)問題。苯甲酰胺類化合物伊馬替尼靶向于活化的 KIT，可用于治療復發(fā)性或轉(zhuǎn)移性胃腸道間質(zhì)瘤[29]。胃腸道間質(zhì)瘤術(shù)后是否需要口服伊馬替尼，可通過對腫瘤患者的復發(fā)危險度進行評估來確定，具有中高危復發(fā)風險的患者，建議將伊馬替尼作為輔助治療措施。不同基因突變類型患者，輔助治療的獲益存在差異。341 名具有高度復發(fā)風險的患者通過 KIT 和 PDGFR 的突變分析集中確認和定位 GIST，并使用常規(guī)測序法進行了集中測序，然后進行為期 36 個月的伊馬替尼觀察治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，KIT 第 11 外顯子缺失突變的患者給予伊馬替尼治療的持續(xù)時間較長，且獲益最多，伊馬替尼的治療可減少與第 11 外顯子 557和（或）558 密碼子缺失 KIT 突變相關(guān)的 GIST 復發(fā)風險[30]。

3.2 肝癌

肝癌是發(fā)生在肝臟的惡性腫瘤，本文前面提到的幾種肝臟疾病都有可能誘發(fā)肝癌，肝癌在我國發(fā)病率與致死率都很高。

有學者設(shè)計并合成了一系列新的 N-哌啶苯甲酰胺衍生物，其中化合物47 對肝癌細胞 HepG2 顯示出良好生物學活性，IC50值為 0.25 μmol/L。蛋白質(zhì)印跡分析表明，化合物 47 抑制 cyclin B1 和 p-Rb 的表達，并增強 p21、p53、Rb 和 p-AMPK 表達。此外，通過流式細胞術(shù)觀察到化合物 47 可誘導 p53/p21 途徑的細胞周期停滯，具有治療肝癌的潛在活性[31]。

4 苯甲酰胺類化合物用于消化系統(tǒng)疾病的新型制劑研究進展

由于新型苯甲酰胺類化合物大多處于早期藥學和藥理學研究階段，故本部分主要圍繞已上市用于消化系統(tǒng)疾病的苯甲酰胺類化合物藥物的新型制劑研發(fā)進行綜述。

4.1 胃漂浮片

用于治療胃腸道間質(zhì)瘤的傳統(tǒng)藥物甲磺酸伊馬替尼片劑，給藥后快速到達相對較高的峰值血藥濃度，需要頻繁給藥以保持血漿藥物濃度在有效范圍內(nèi)，而這會導致副作用產(chǎn)生，降低有效性以致其治療效果差。Kadivar 等[32]采用濕顆粒法制備了甲磺酸伊馬替尼胃漂浮緩釋片，當該片劑與胃液接觸時，制劑中含有的 NaHCO3與胃液中的鹽酸反應，持續(xù)釋放二氧化碳氣體，使片劑能夠一直漂浮于胃腸道上部，持續(xù)釋放藥物，以維持病灶部位的有效血藥濃度，降低給藥頻率，克服傳統(tǒng)片劑的不足。對所制備的不同處方甲磺酸伊馬替尼胃漂浮緩釋片進行漂浮行為、體外藥物釋放和膨脹指數(shù)研究，評估片劑的各種物理參數(shù)，包括重量變化、厚度、硬度、易碎性和藥物含量，以及進行 6 個月的穩(wěn)定性研究和體外胃動力學研究。結(jié)果表明，制備 24 h 胃漂浮緩釋片的最佳處方組成為：14.67%（w/w）HPMC K4M，10.67%（w/w）海藻酸鈉，1.33%（w/w）卡波姆 934P 和 9.33%（w/w）NaHCO3。體外釋放研究表明，所制備的胃漂浮緩釋片與傳統(tǒng)片劑相比，max更低，max更高，可使血漿有效藥物濃度保持 24 h。因此，甲磺酸伊馬替尼胃漂浮緩釋片是一種較好的胃腸道腫瘤化療藥物緩釋系統(tǒng)，具有良好的緩釋效果，吸收效果好，副作用小，值得臨床推廣應用。

4.2 微膠囊

如前文所述，苯甲酰胺類藥物舒必利可用于治療胃腸道動力障礙及腸炎。Kim 等[33]使用溶劑蒸發(fā)法制備了含有不同比例的左旋舒必利、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、月桂基硫酸鈉（SLS）、D-α-生育酚聚乙二醇 1000 琥珀酸酯（TPGS）的微膠囊，其中，PVP 作為聚合物載體材料，SLS 作為表面活性劑，而 TPGS 作為吸收促進劑。對所制備的微膠囊理化性質(zhì)、溶解度和體外釋放進行測定，評估 TPGS 濃度對不同劑量口服生物利用度的影響。結(jié)果顯示，微膠囊將結(jié)晶藥物轉(zhuǎn)化為無定形形式，并顯著提高了藥物的溶解度、釋放度和口服生物利用度。此外，微膠囊中的 TPGS 濃度幾乎不會影響藥物的結(jié)晶度、粒徑和釋放，但會大大提高藥物的溶解度和口服生物利用度。當藥物:PVP:SLS:TPGS 重量比為 5:12:1:20 時，微膠囊口服生物利用度比普通制劑生物利用度提高約 3.3 倍，該處方可以用于左旋舒必利的候選制劑。

4.3 鼻用凝膠

鹽酸伊托必利是一種苯甲酰胺類化合物，具有抗膽堿酯酶活性和多巴胺 D2 受體拮抗活性，臨床上用作治療胃腸道動力障礙。Marzouk 等[34]制備了鹽酸伊托必利熱可逆性黏膜黏附鼻用凝膠，以避免普通口服制劑的首過效應。將鹽酸伊托必利摻入熱可逆性聚合物（如泊洛沙姆 407），再加入不同濃度的各種黏附性聚合物的混合物，制備得到熱可逆性黏膜黏附凝膠制劑，通過傅里葉變換紅外（FIR）和差示掃描量熱法（DSC）研究藥物與聚合物之間的相容性，評價制劑的透明度、pH 值、膠凝溫度、黏膜黏附強度、凝膠強度、黏度和藥物含量、藥物體外釋放度和溶解效率及穩(wěn)定性。含有 18%（w/v）泊洛沙姆 407 的制劑處方 F1 和 0.5%（w/v）HPMC K4M 或 MC 的制劑處方 F17 顯示出更高的穩(wěn)定性，且具有合適的凝膠化溫度、溶解速率、pH 值、藥物含量、黏度、黏膜黏附強度和凝膠強度。此研究為鹽酸伊托必利熱可逆性黏膜黏附鼻用凝膠的體內(nèi)研究實驗奠定了基礎(chǔ)，證明鹽酸伊托必利熱可逆性黏膜黏附鼻用凝膠可作為治療胃腸道動力障礙的候選制劑。

4.4 脂質(zhì)體

本文之前提到伊馬替尼可以用于治療非酒精性脂肪肝，但有研究表明，大多數(shù)接受伊馬替尼治療的患者在整個治療過程中都會出現(xiàn)劑量依賴性的藥物不良反應，包括心臟、肺甚至肝臟毒性，伊馬替尼在幾乎所有器官的廣泛生物分布是產(chǎn)生這些不同副作用的原因[35]。因此，需要研發(fā)載伊馬替尼肝靶向藥物輸送系統(tǒng)，增加關(guān)鍵靶細胞或靶組織的濃度，降低對其他組織或細胞的毒性。El-Mezayen 等[36]基于肝星狀細胞（hepatic stellate cell，HSC）是肝纖維素化發(fā)病機制且是體內(nèi)維生素A（vitamin A，VA）的主要儲存細胞，運用薄膜法制備了偶聯(lián)維生素 A 的載伊馬替尼脂質(zhì)體（VA-coupled imatinib-loaded liposomes，ILC），以靶向肝星狀細胞。對 CCl4誘導的肝纖維化大鼠腹腔注射偶聯(lián)維生素 A 載尼羅紅脂質(zhì)體（VA-coupled liposomes loaded with Nile Red，LCNR），進行活體動物成像示蹤。結(jié)果表明，LCNR 在肝臟中優(yōu)先蓄積；在冰凍的肝組織切片中，LCNR 與免疫熒光標記的 PDGFR-β的共定位證實了 VA 偶聯(lián)脂質(zhì)體對 HSC 的靶向性；腹腔注射 ILC 后的生物分布研究表明，除常規(guī)在其他器官（心臟和肺）的有限生物分布外，其肝臟蓄積量比常規(guī)伊馬替尼制劑高 13.5 倍，從而減少了常規(guī)制劑的不良反應；與常規(guī)伊馬替尼制劑相比，ILC 治療可有效抑制磷酸化 PDGFR-β 的表達；肝功能檢查以及肝毒性和肝纖維化的逆轉(zhuǎn)與常規(guī)伊馬替尼制劑相比，在統(tǒng)計學上有顯著改善，纖維化介質(zhì)（羥脯氨酸、轉(zhuǎn)化生長因子-β 和基質(zhì)金屬蛋白酶-2）水平趨于正常化。因此，與常規(guī)伊馬替尼制劑相比，靶向 HSC 的伊馬替尼脂質(zhì)體表現(xiàn)了出色的抗纖維化作用，并降低了細胞毒性，證明伊馬替尼的靶向脂質(zhì)體遞送系統(tǒng)是一種治療肝纖維化的新方法。

5 總結(jié)和展望

消化系統(tǒng)疾病發(fā)病普遍且易發(fā)展成為嚴重疾病，盡管人類對消化系統(tǒng)疾病的認識越來越清晰，針對消化系統(tǒng)疾病治療的藥物研究也越來越多，然而仍不能滿足臨床需求。苯甲酰胺類化合物治療消化系統(tǒng)疾病的藥理效果十分顯著，藥理機制越來越明晰，因而得到了越來越多的研究和關(guān)注。新型苯甲酰胺類化合物目前主要處于早期藥學和藥理學研究階段，即使有些化合物已經(jīng)在動物體內(nèi)證實安全有效，仍需要進一步的臨床試驗驗證其確切的療效，在此之前，更需要為苯甲酰胺類化合物設(shè)計合適的劑型，使其具有更好的生物利用度、更高的靶向性和更低的毒性，以達到更有效的治療效果。因此在苯甲酰胺類化合物藥物的研發(fā)方面，需要醫(yī)藥科研工作者投入更多的精力。

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10.3969/j.issn.1673-713X.2020.06.008

“重大新藥創(chuàng)制”國家科技重大專項（2019ZX09201001-003- 007）

李桂玲，Email：liguiling1999@163.com

2020-03-17