臨床藥師對1例子宮內(nèi)膜癌伴骨轉(zhuǎn)移患者的用藥分析

鄭飛浪 程林忠

1. 長治醫(yī)學院附屬和平醫(yī)院藥物臨床試驗機構(gòu)，山西長治 046000；2. 長治醫(yī)學院附屬和平醫(yī)院藥學部，山西長治 046000

子宮內(nèi)膜癌是發(fā)生于女性子宮內(nèi)膜的一組上皮性惡性腫瘤，在圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后的女性中發(fā)生率較高。子宮內(nèi)膜癌是最常見的女性生殖系統(tǒng)腫瘤，每年有較多的新發(fā)病例，目前是導致女性死亡的婦科惡性腫瘤之一。近年來，隨著城市和農(nóng)村大氣環(huán)境的污染和人民不健康生活方式的增多，國內(nèi)一些流行病學文獻報道子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率亦逐年升高，目前僅次于宮頸癌，居女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤的第二位[1-4]。

當前，子宮內(nèi)膜癌的治療方法主要以手術(shù)治療為主，輔助以放療、化療、內(nèi)分泌治療和分子靶向治療，手術(shù)后化療為主要的治療手段，但是腫瘤化療存在較高風險，且子宮內(nèi)膜癌骨轉(zhuǎn)移患者化療周期長，并發(fā)癥多，患者除了要經(jīng)受疾病對身體的損害，還要受到治療藥物尤其是化療藥物引發(fā)的傷，臨床藥師可根據(jù)自己專業(yè)的藥學知識，結(jié)合患者具體的用藥信息，為患者個體化治療用藥方案提出合理性建議，預防并及時處理由于藥物引發(fā)的相關(guān)并發(fā)癥和化療及輔助藥物的不良反應，減少患者身體和經(jīng)濟負擔，提高患者用藥依從性，提高治療質(zhì)量。本文以1 例子宮內(nèi)膜癌骨轉(zhuǎn)移患者為例，闡述臨床藥師對腫瘤化療患者藥物治療分析，為促進臨床合理用藥，減少藥物不良反應發(fā)生發(fā)揮的積極作用，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

患者，女，65 歲，患者緣于“經(jīng)期紊亂1 年余” 于2019 年2 月在門診行診刮術(shù)，術(shù)后病檢示：（宮腔）子宮內(nèi)膜樣腺癌，高分化；送檢宮頸組織中也見癌組織。2019 年2 月24 日于我院婦科行“經(jīng)腹子宮+ 雙附件+ 大網(wǎng)膜切除術(shù)”，術(shù)后病檢結(jié)果提示：1. 子宮內(nèi)膜樣腺癌，中- 高分化，癌組織侵及中肌層及宮頸管；2. 子宮多發(fā)性平滑肌瘤；3. 子宮腺肌病；4. 慢性宮頸炎；5.（雙側(cè)卵巢）囊狀卵泡；6.（雙側(cè)）輸卵管結(jié)構(gòu)未見異常；7. 另見網(wǎng)膜組織中未見瘤組織。2019 年3 月4 日給予紫杉醇脂質(zhì)體210mg、洛鉑50mg 化療1 個周期。2019 年4月12 日行紫杉醇脂質(zhì)體、順鉑方案化療1 個周期。2019 年4 月28 日起行調(diào)強適形放射治療+ 后裝腔內(nèi)放射治療1 個周期，全盆放療劑量48Gy/24 次，腔內(nèi)5Gy/1 次?，F(xiàn)放療已結(jié)束，擬行全身化療入院，門診以“子宮內(nèi)膜癌術(shù)后”收住。入院診斷：子宮內(nèi)膜癌術(shù)后腺癌T3aN1M0 Ⅲc 期，kps 評分：90 分。

1.2 藥物治療方法

子宮內(nèi)膜癌NCCN 指南2018 版推薦的用于復發(fā)或轉(zhuǎn)移癌的一線化療方案有卡鉑/ 紫杉醇、順鉑/ 紫杉醇、順鉑/ 拓樸替康和順鉑/ 吉西他濱?；颊咔耙浑A段于2019 年3 月4 日給予紫杉醇脂質(zhì)體210mg、洛鉑50mg 靜脈化療1 個周期。2019 年4 月12 日行紫杉醇脂質(zhì)體+ 順鉑方案化療1 個周期。療效評價患者為疾病穩(wěn)定（SD），無復發(fā)的情況，為減少患者化療引起的不良反應，并避免化療藥物耐藥，本周期治療選擇紫杉醇和卡鉑[5]。

1.3 用藥分析

結(jié)合患者的病情特點及子宮內(nèi)膜癌化療的相關(guān)臨床治療指南，關(guān)注患者下一步化療方案中的用藥信息，化療期間全程藥學監(jiān)護。監(jiān)護內(nèi)容包括化療方案、注意事項、給藥劑量、不良反應、療程以及用藥教育，并對用藥過程中出現(xiàn)的不合理用藥及不良反應積極與醫(yī)師溝通及時干預[6-7]。

2 具體用藥

患 者 于2019 年7 月9 ～14 日 使 用 生 物 免疫抗腫瘤藥物甘露聚糖肽注射液輔助治療，用量20mL，溶媒為5% 葡萄糖注射液250mL，每日1 次，靜脈滴注；9 日9：00、10 日6：00 和12 日6：00 口服地塞米松片10.5、10.5 和5mg；7 月9 ～10 日使用鹽酸托烷司瓊，用量5mg，溶媒為0.9% 氯化鈉注射液250mL，每日1 次，靜脈滴注；11 ～12 日甲氧氯普胺注射液，用量20mg，溶媒為0.9% 氯化鈉注射液100mL，每日1 次，靜脈滴注；10 日肌注40mg苯海拉明注射液；同日靜脈滴注紫杉醇脂質(zhì)體注射液210mg，溶媒為5% 葡萄糖注射液250mL，卡鉑注射液450mg，溶媒為5% 葡萄糖注射液500mL；12 日注射用唑來膦酸4mg，靜脈滴注，溶媒為0.9%氯化鈉注射液100mL；12 ～14 日鹽酸曲馬多緩釋片0.1g，每日2 次，口服。

3 病例分析

3.1 化療藥物選擇合理性分析

患者臨床診斷子宮內(nèi)膜癌Ⅲc 期，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。根據(jù)子宮內(nèi)膜癌NCCN 指南2017 版推薦，局部進展、轉(zhuǎn)移復發(fā)子宮內(nèi)膜癌患者常需進行最佳支持治療。應當根據(jù)患者的體力狀況決定單純給予最佳支持治療還是最佳支持治療聯(lián)合化療?；颊呷朐后w力狀況KPS 評分為90 分，所以，根據(jù)指南推薦子宮內(nèi)膜癌治療原則為Ⅲa 期依據(jù)病理分期和腫瘤分化程度，臨床常見的治療方案如下：①化療± 放療或②腫瘤靶向放療± 化療或③盆腔放療± 陰道近距離放療。本病歷患者臨床診斷為：子宮內(nèi)膜癌術(shù)后腺癌T3aN1M0 Ⅲc 期，需要進行術(shù)后加化療± 腫瘤靶向放療，而患者2019 年4 月28 日起行調(diào)強適形放射治療+ 后裝腔內(nèi)放射治療1 個周期，全盆放療劑量48Gy/24 次，腔內(nèi)5Gy/1 次，本周期需進行全身治療，全身治療包括激素治療和化療。子宮內(nèi)膜癌NCCN 指南2017 版推薦的用于復發(fā)或轉(zhuǎn)移癌的一線化療方案有：卡鉑/ 紫杉醇、順鉑/ 紫杉醇、順鉑/ 拓樸替康和順鉑/ 吉西他濱。患者前一階段于2019 年3 月4 日給予紫杉醇脂質(zhì)體210mg、洛鉑50mg 化療1 個周期，2019 年4 月12 日行TP 方案（紫杉醇脂質(zhì)體、順鉑）化療1 個周期，療效評價患者為SD，未復發(fā)的情況。臨床醫(yī)生依據(jù)上次化療周期患者出現(xiàn)中度的胃腸道反應，本次化療為減少患者因化療引起的胃腸道不良反應，同時避免化療藥物耐藥，本周期將TP 方案中的順鉑替換為卡鉑，根據(jù)文獻報道卡鉑對消化道的刺激小于順鉑，卡鉑中的化學結(jié)構(gòu)較順鉑能減輕因鉑類藥物引起的腎功能損害、消化道反應等不良反應[8]，故治療方案中藥物選擇符合指南和患者個體化用藥要求。

3.2 紫杉醇致骨髓抑制、過敏反應等的監(jiān)測及用藥分析和建議

紫杉醇主要的不良反應為過敏反應及外周神經(jīng)毒性，使用紫杉醇治療的患者有中等程度的胃腸道反應，如惡心、嘔吐、厭食、腹瀉、便秘、胃黏膜損傷等[9]，化療前預防性予以5-HT3 受體阻滯劑是合理的，可減少患者胃腸道反應的發(fā)生。臨床藥師同時提醒醫(yī)生應關(guān)注患者的血液學毒性，因為化療方案中紫杉醇和卡鉑均有不同程度的骨髓抑制，一起聯(lián)用有疊加作用，出現(xiàn)骨髓抑制的幾率比較高，需要定期查血常規(guī)，必要時予以細胞因子對癥治療，同時化療期間及化療前后注意監(jiān)測肝腎功，避免因使用細胞毒藥物引起的肝腎功能性損傷。紫杉醇類藥物引起體液潴留的不良反應合理的預處理可以減輕體液潴留。為預防體液潴留，給化療患者在給化療藥前口服地塞米松，該患者給予兩次分別服用10.5mg 進行預處理，從而有效降低紫杉醇類藥物的毒副反應的癥狀?；颊哂盟幒蟪霈F(xiàn)指端麻木，臨床藥師建議醫(yī)生給予苯海拉明抗過敏治療，用藥后，癥狀緩解。

3.3 抗骨轉(zhuǎn)移藥物用藥分析

對于骨轉(zhuǎn)移患者，美國臨床腫瘤協(xié)會（ASCO）推薦應用雙磷酸鹽類藥物，美國FDA 批準它是唯一對所有骨轉(zhuǎn)移有效的雙磷酸鹽藥，通過競爭抑制破骨細胞的活性，阻斷病理性骨溶解而起到治療作用，并可對抗癌癥引起的高鈣血癥，緩解骨轉(zhuǎn)移瘤引起的疼痛[10]。目前第3 代雙磷酸鹽類藥物已經(jīng)批準上市多年，第3 代雙磷酸鹽類藥物在作用強度和治療效果都優(yōu)于前2 代雙磷酸鹽類藥物。本案例選擇第3 代雙磷酸鹽唑來膦酸治療骨轉(zhuǎn)移，選擇合理。唑來膦酸常見的不良反應有感冒樣癥狀，其中以發(fā)熱最為常見，臨床藥師建議醫(yī)生使用地塞米松片預防患者出現(xiàn)流感樣癥狀，因為地塞米松具有抗炎、抗內(nèi)毒素、抑制免疫、抗休克及增強應激反應等藥理作用，經(jīng)常被用于預防各類藥物引起的過敏及治療病毒性感冒引起的發(fā)燒等癥狀，臨床醫(yī)生采用藥師意見，在使用唑來膦酸后未出現(xiàn)不良癥狀。

3.4 止疼藥物的使用分析

癌癥患者特別是中晚期患者常臨床表現(xiàn)為身體疼痛，根據(jù)癌癥疼痛診療規(guī)范2015 年版，癌痛應當采用綜合治療的原則，根據(jù)患者的病情和身體狀況，有效應用止痛治療手段，持續(xù)、有效地消除疼痛，預防和控制止痛藥物不良反應，通過降低疼痛，能有效減少因治療引起患者的心理負擔，以期最大限度地提高患者生活質(zhì)量。本研究患者經(jīng)過疼痛評分屬于中度疼痛，根據(jù)癌痛藥物治療原則，中度疼痛可選用弱阿片類藥物，由于患者既往沒有使用過阿片類藥物進行止痛，曲馬多是一種合成的、具有中樞活性的非麻醉性鎮(zhèn)痛藥[11]，其對中樞阿片類受體有較弱且非選擇性的親和力，與其他阿片類藥物不同，曲馬多對呼吸和心血管抑制作用，成癮性較嗎啡低，本案例選擇曲馬多緩釋片合理。同時臨床藥師提醒患者在使用鹽酸曲馬多緩釋片時不可掰開、嚼碎服用，以免導致曲馬多藥物中毒，并盡量采取站位，慢慢用溫開水送服，如果出現(xiàn)黑便及時告知醫(yī)生進行處理，并注意調(diào)整飲食，食用軟質(zhì)、易消化的食物。

3.5 止吐的用藥分析

惡性腫瘤患者在使用化療藥物時臨床上常見不同程度的消化道反應，表現(xiàn)為惡心嘔吐，因此需要在化療周期內(nèi)預防性使用止吐藥物提高治療質(zhì)量。依據(jù)NCCN 止吐指南2018 版中度催吐性化療方案所致惡心和嘔吐的預防，推薦第1 天采用5-HT3 受體拮抗劑聯(lián)合地塞米松，第2 天和第3 天繼續(xù)使用地塞米松，本案例中患者使用紫杉醇和卡鉑為中度催吐，使用使用托烷司瓊加地塞米松預防合理。在預防和治療嘔吐的同時，還應該注意避免止吐藥物的不良反應[12]。本案例中使用托烷司瓊，托烷司瓊可引起頭痛不適，一般可自行緩解，如果無法耐受，可給予非甾體抗炎藥吲哚美辛等治療。本次化療期間患者使用托烷司瓊第2 天，臨床藥師在化療建議醫(yī)生停用托烷司瓊，醫(yī)生反饋意見為患者臨床癥狀有繼續(xù)用藥指征，根據(jù)醫(yī)生討論患者病情后，臨床藥師建議可以使用甲氧氯普胺替換，因為甲氧氯普胺為多巴胺受體拮抗劑，能促進胃排空，同時有輕微的5-HT3 受體抑制作用，建議被采納，患者使用2d 后不適癥狀消失，可以停用止吐藥物。

3.6 其他輔助治療藥物使用注意事項

甘露聚糖肽為免疫增強劑，化療患者因使用細胞毒藥物易對機體的免疫功能損傷，臨床上常表現(xiàn)為免疫力低，適當?shù)氖褂妹庖咴鰪妱┦强梢缘?，但是需要關(guān)注其不良反應。甘露聚糖肽引起的不良反應中過敏反應居多[13]，而且多發(fā)生在輸注開始的10min 之內(nèi)，所以使用該藥最好要進行皮試，在輸注該藥的過程中注意監(jiān)護，一旦發(fā)生過敏反應立即停藥，并進行對癥處理。

4 總結(jié)

該患者為子宮內(nèi)膜癌伴骨轉(zhuǎn)移，入院后行紫杉醇、卡鉑方案化療。臨床藥師通過對臨床用藥方案的分析，重點關(guān)注化療過程中可能出現(xiàn)的藥物主要不良反應和藥物間相互作用，同時依據(jù)患者用藥信息及時提醒醫(yī)生，保證了患者用藥安全、有效及經(jīng)濟合理，減少藥物不良反應的發(fā)生，有助于提高臨床醫(yī)療質(zhì)量[14-15]。