白細(xì)胞介素與干眼病的研究進(jìn)展

陳麗娟 陳子揚(yáng) 陳 勝▲

1. 福建中醫(yī)藥大學(xué)，福建福州 350122；2. 福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二人民醫(yī)院眼科，福建福州 350003

TFOS DEWS Ⅱ重新定義了干眼?。╠ry eye disease，DED）的概念，即DED 是眼表的一種多因子疾病，特征是淚膜穩(wěn)態(tài)的喪失并伴有眼表癥狀，其病因包括淚膜不穩(wěn)定、淚液高滲性、眼表炎癥與損傷和神經(jīng)感覺異常。干眼病患者的眼表炎癥反應(yīng)在疾病發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。白細(xì)胞介素（interleukin，IL）是多種炎癥免疫反應(yīng)的核心因子，其與干眼病的發(fā)病密切相關(guān)。

1 IL概述

IL 是由多種免疫細(xì)胞如單核細(xì)胞、T 細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等合成與分泌。由于免疫活性細(xì)胞受刺激物質(zhì)的不同，產(chǎn)生的IL 種類也有所不同。如巨噬細(xì)胞可產(chǎn)生IL-1、IL-8、IL-12，Th 細(xì)胞可產(chǎn)生IL-2，CD4+T 淋 巴細(xì) 胞可 以分 泌IL-17 等。 不同IL 發(fā)揮著不同功能，如IL-1、IL-2、IL-7 等可促進(jìn)免疫細(xì)胞的免疫反應(yīng)；IL-3、IL-4、IL-9 等則促進(jìn)免疫細(xì)胞的自分泌和旁分泌作用；不同濃度的IL-1、IL-10 等可正相或負(fù)相調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。IL 在自身免疫性疾病、慢性退行性病變、腫瘤等疾病中均發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用。

2 IL在干眼病發(fā)病中的作用

研究表明，干眼病與眼表炎癥因子之間存在密切的相關(guān)性[1-4]。如IL-1 可以促進(jìn)細(xì)胞外金屬基質(zhì)酶在角膜等組織中的表達(dá)，促進(jìn)眼表炎癥細(xì)胞之間的遷移破壞正常的角膜屏障及淚膜穩(wěn)定；IL-6 作為重要的T 細(xì)胞和B 細(xì)胞功能調(diào)節(jié)因子，能夠刺激多種細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞趨化因子協(xié)同炎癥反應(yīng)；IL-8、IL-12 可介導(dǎo)并促進(jìn)中性粒細(xì)胞的趨化作用，釋放炎癥介質(zhì)，加重眼表炎癥；IL-17 破壞角膜上皮屏障功能，促進(jìn)趨化因子的釋放，參與機(jī)體的炎癥反應(yīng)。另外，還有IL-2、IL-5、IL-10、IL-13、IL-33 等均在干眼眼表病理改變中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。IL 之間可通過不同途徑互相影響，如IL-1、IL-12、IL-8、IL-18均可誘導(dǎo)IL-6 表達(dá)，進(jìn)而加重炎癥反應(yīng)。干眼病的不同病因可影響IL 水平，促進(jìn)干眼病的發(fā)生、發(fā)展。

2.1 激素水平

干眼病與全身激素水平密切相關(guān)[5-6]，其中性激素水平影響較大。黎暢等[7]通過建立觀察去卵巢小鼠模型，發(fā)現(xiàn)雙側(cè)去卵巢小鼠的淚腺中IL-1β和IL-6 表達(dá)增加，導(dǎo)致淚液生成減少、角膜熒光素染色陽性。Li 等[8]則運(yùn)用治療良性前列腺增生藥物非那司提誘導(dǎo)雄激素缺乏干眼病模型，發(fā)現(xiàn)干眼模型的炎癥反應(yīng)和抗炎反應(yīng)平衡失調(diào)，淚腺中的IL-1β、IL-6、IL-4、IL-10 表達(dá)顯著增高。

2.2 生活環(huán)境

生活環(huán)境因素對(duì)眼表環(huán)境穩(wěn)態(tài)有重要影響。例如，無菌環(huán)境中敲除CD25 基因自發(fā)性干燥綜合征小鼠的角膜屏障功能損害較正常環(huán)境小鼠更嚴(yán)重，其角膜上皮中IL-12 表達(dá)增加，考慮與無菌小鼠表面缺乏共生菌群有關(guān)[9]。Vitoux 等[10]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，暴露于0.1mg/L 甲醛環(huán)境下，體外干眼病模型可檢測(cè)到IL-6 和CXCL8/IL-8 基因表達(dá)增加。眼表處于高滲透壓環(huán)境下時(shí)，角膜上皮中氧化的線粒體DNA激活Caspase-1，并進(jìn)一步導(dǎo)致淚腺中IL-18 大量表達(dá)，使內(nèi)皮細(xì)胞上的IL-6 及黏附分子水平升高[11]。

2.3 局部藥物副作用

長期使用含防腐劑的眼藥液可誘發(fā)患者干眼。Warcoin 等[12]發(fā)現(xiàn)在苯扎溴銨存在情況下，結(jié)膜衍生細(xì)胞系僅IL-6 表達(dá)增加。但合并有高滲刺激下，IL-8 等其他炎癥因子表達(dá)也增高。另有研究發(fā)現(xiàn)，無防腐劑的0.005% 拉坦前列素可增加結(jié)膜中IL-17A 的釋放，降低IL-13 的表達(dá)，同時(shí)促進(jìn)眼表炎癥反應(yīng)引起干眼樣眼表損傷[13]。

2.4 其他疾病

全身疾病可影響干眼的嚴(yán)重程度。有研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺相關(guān)眼病患者淚液中IL-6、IL-8、IL-17的表達(dá)較正常人升高[14]。大鼠模型提示，抑郁鼠的淚液生成減少，而且淚液中IL-1β 等炎癥水平升高[15]。同樣，抑郁癥患者發(fā)生嚴(yán)重干眼病癥時(shí)，淚液中的IL-6、IL-7 水平均較健康者升高[16]。糖尿病性干眼患者淚液中的血清IL-1β 高于非糖尿病性干眼患者以及糖尿病患者[8]。

3 干眼的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療對(duì)IL的影響

干眼病眼表與炎癥的關(guān)系越來越受重視，因此，臨床中治療干眼病時(shí)，減少炎癥因子成為一大熱點(diǎn)?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療包括了局部用藥與全身用藥、器械物理療法等。

在干眼病治療中，局部運(yùn)用激素類藥物需要權(quán)衡利弊，雖然其可以調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，減少眼表損害，但過量使用激素有可能導(dǎo)致?lián)p傷角膜的上皮愈合遲緩。研究表明，低劑量（0.001%）氫化可的松和氟米龍均可降低淚液中IL 水平。其中，氫化可的松不通過角膜屏障，因此不會(huì)增加不良反應(yīng)的發(fā)生[17-18]。

另外，有研究發(fā)現(xiàn)其他系統(tǒng)疾病所使用的藥物，可干預(yù)IL 表達(dá)緩解干眼病。Jin-Sil 等[19]研究表明，一種胃黏膜保護(hù)劑量——瑞巴派特可以抑制小鼠脾CD4+細(xì)胞、Th17 細(xì)胞產(chǎn)生IL-6、IL-7，進(jìn)而改善干燥綜合征小鼠眼干不適等癥狀?？拱滩∷幬稞R多夫定（AZT）在高滲條件下能降低核因子kappa B（NF-κB）和IL-6 水平，增加超氧化物歧化酶1（SOD1）的產(chǎn)生，進(jìn)而降低ROS的產(chǎn)生，提高細(xì)胞活力，抑制人角膜上皮細(xì)胞（HCEC）的炎癥反應(yīng)[20]。

使用不同血液制品和干細(xì)胞移植，常見的血液制劑包括自體或同種異體血清滴劑、臍帶血清和血小板衍生的血漿產(chǎn)品等，干細(xì)胞主要為間充質(zhì)干細(xì)胞，在DED的治療中均取得了顯著進(jìn)展。談旭華等[21]通過含臍帶血清滴眼液在嚴(yán)重干眼病治療中發(fā)現(xiàn)IL-6 表達(dá)顯著降低，角膜熒光素鈉染色評(píng)分改善，延長了淚膜破裂時(shí)間，促進(jìn)眼表的修復(fù)。共同培養(yǎng)人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（HBMSCs）和巨噬細(xì)胞通過調(diào)節(jié)細(xì)胞因子表現(xiàn)出的免疫調(diào)節(jié)作用，HBMSC+ 巨噬細(xì)胞處理成人角膜上皮細(xì)胞的條件培養(yǎng)基顯示出IL-1α 和IL-1β 表達(dá)水平顯著降低，IL-1 受體拮抗劑（IL-1RA）高表達(dá)[22]。Sendon-Lago 等[23]發(fā)現(xiàn)，人宮頸干細(xì)胞能夠顯著改善硫酸阿托品誘導(dǎo)的干眼癥家兔角膜上皮的再生，角膜中促炎癥因子IL-6 等細(xì)胞因子降低。

4 干眼病的中醫(yī)中藥治療對(duì)IL的調(diào)節(jié)

4.1 中藥成分

通過去勢(shì)的方法建立雄兔干眼病模型，運(yùn)用密蒙花總黃酮能減輕角膜損傷，提高淚膜破裂時(shí)間，增加淚液分泌量，角膜的IL-6、IL-17 表達(dá)下調(diào)，抑制炎癥反應(yīng)[24]。Abengózar-Vela 等[25]研究發(fā)現(xiàn)，槲皮素、白藜蘆醇及兩者合用可以減少干燥應(yīng)激小鼠干眼病模型中的淚液IL-1α 濃度。Chen 等[26]研究發(fā)現(xiàn)，100μm 阿魏酸草藥提取物和1μm 百蕊草素III 聯(lián)合培養(yǎng)人角膜上皮細(xì)胞，檢測(cè)提示IL-1β、IL-6、IL-8 表達(dá)降低，局部運(yùn)用含有這兩種草藥補(bǔ)充劑的緩沖液滴眼可有效治療兔干眼。

4.2 中藥湯劑

中醫(yī)藥治療在干眼病中有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，不少研究已經(jīng)表明中藥可能通過IL 等炎癥因子表達(dá)而發(fā)揮相應(yīng)的治療作用。姚賢鳳等[27]觀察了口服逍遙散聯(lián)合決明子離子導(dǎo)入對(duì)干眼病患者淚液的影響，經(jīng)治療后干眼病患者淚液中的IL-1β 較治療前明顯降低，淚液分泌增加。逍生散能降低干眼病小鼠模型中炎癥因子IL-1 的表達(dá)，減輕局部炎癥反應(yīng)，改善干眼病癥狀[28]。多個(gè)“潤目”中藥方動(dòng)物實(shí)驗(yàn)均表明可以減少角膜中IL-1 的表達(dá)，抑制炎癥反應(yīng)，穩(wěn)定淚膜，改善干眼病癥狀[29-31]。補(bǔ)腎明目湯聯(lián)合水蒸氣加熱儀、眼瞼按摩可有效改善MGD性干眼癥患者的臨床癥狀，延長BUT，改善淚液分泌效果，治療2、4 周后，研究組IL-1Ra 等水平均顯著低于治療前及對(duì)照組同期[32]。夏枯草顆粒治療更年期婦女干眼病具有確切療效，可能與降低結(jié)膜上皮細(xì)胞的IL-1β、TNF-α 和ICAM-1 有關(guān)[33]。在圍絕經(jīng)期女性干眼病予玻璃酸鈉滴眼液滴眼治療后，患者淚液中IL-33 和IL-6 水平均下降，在此基礎(chǔ)上，加用明目羊肝丸治療后，淚液中IL-33 和IL-6水平下降更為明顯，進(jìn)而緩解炎癥的發(fā)生[34]。復(fù)明地黃湯辨證加減治療可降低淚液中IL-1β 的水平，改善中老年干眼病患者的淚膜功能，進(jìn)而改善干眼病癥狀[35]?？梢?，各類干眼病雖然中醫(yī)病機(jī)各有不同，但所用方藥均能調(diào)節(jié)IL 水平。因此，IL 的表達(dá)可能是干眼病的核心炎癥因子之一。

綜上所述，干眼病的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，是多種細(xì)胞因子參與的多種病理過程集合，促炎因子作為促進(jìn)因素惡化眼表損傷，并且多數(shù)促炎因子并非獨(dú)立存在的，而是相互協(xié)同，通過不同信號(hào)途徑誘導(dǎo)眼表損傷。了解干眼病、IL、治療方法之間的相互關(guān)系，有助于進(jìn)一步認(rèn)識(shí)干眼病理機(jī)制。