胃腸疾病抗體譜 甲狀腺抗體對(duì)脊髓亞急性聯(lián)合變性早期診斷的預(yù)警價(jià)值研究

張學(xué)艷 郭亞萍 張 麗 馬 艷 王焱浩 周 瑾 李麗杰

保定市第一中心醫(yī)院 1)神經(jīng)內(nèi)科 2)檢驗(yàn)科，河北 保定 071000

脊髓亞急性聯(lián)合變性(subacute combined degeneration，SCD)是由維生素B12缺乏導(dǎo)致的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，主要累及脊髓后索、側(cè)索以及周圍神經(jīng)[1]。人體自身不能合成維生素B12，需要通過(guò)食物來(lái)獲得，維生素B12吸收入血，在血漿中與運(yùn)鈷胺素蛋白結(jié)合，運(yùn)送到組織被利用或者運(yùn)送到肝臟存儲(chǔ)起來(lái)[2]。脊髓亞急性聯(lián)合變性常見(jiàn)病因是人體對(duì)維生素B12的攝入、吸收、結(jié)合、轉(zhuǎn)運(yùn)或者代謝出現(xiàn)障礙，從而導(dǎo)致其在體內(nèi)含量不足[3-4]。很多患者癥狀不典型，容易導(dǎo)致漏診及誤診，延誤治療，該病如能早期及時(shí)補(bǔ)充維生素B12，可明顯改善預(yù)后，降低致殘率及復(fù)發(fā)率[5]。

研究發(fā)現(xiàn)自身免疫性胃炎的患者因壁細(xì)胞抗體能抑制壁細(xì)胞分泌胃酸和內(nèi)因子，進(jìn)而影響維生素B12的吸收[6-7]，近年國(guó)內(nèi)有個(gè)案報(bào)道甲狀腺功能減退相關(guān)性亞急性聯(lián)合變性。患者進(jìn)食正常，但因不能有效吸收及轉(zhuǎn)運(yùn)，從而導(dǎo)致臨床癥狀，該類患者常規(guī)經(jīng)口補(bǔ)充維生素仍得不到有效治療，需有效補(bǔ)充維生素B12改善預(yù)后。另有研究表明維生素B12缺乏在甲狀腺功能減退患者中發(fā)病率很高，尤其在自身免疫性甲狀腺疾病患者中發(fā)病率較高11。

本研究對(duì)保定市第一中心醫(yī)院2016-01—2019-02確診的33例SCD患者的輔助檢查資料做回顧性分析，依據(jù)實(shí)檢查及特點(diǎn)探究自身免疫性胃腸疾病抗體譜及自身免疫性甲狀腺抗體對(duì)脊髓亞急性聯(lián)合變性早期診斷的預(yù)警及治療價(jià)值，以期為臨床早期診斷及有效治療提供依據(jù)。

1 對(duì)象和方法

1．1研究對(duì)象收集保定市第一中心醫(yī)院2016-01—2019-02確診的33例SCD患者，入組患者診斷原則及標(biāo)準(zhǔn)參考 HEMMER等[12]的研究。本組患者男23例，女10例；年齡40～93(59.24±11.83)歲。飲酒者14例，素食者1例，胃部疾病史者4例。

1．2方法回顧性分析患者的輔助檢查資料：血常規(guī)、維生素B12、同型半胱氨酸(Hcy)、抗內(nèi)因子抗體(IFAb)、抗壁細(xì)胞抗體(PCA)、甲功、甲狀腺抗體及胃鏡。

2 結(jié)果

2．1實(shí)驗(yàn)室檢查33例行血常規(guī)檢查，大細(xì)胞貧血者11例(33.33%)，無(wú)血紅蛋白下降且平均紅細(xì)胞血紅蛋白量(MCH)升高和(或)平均紅細(xì)胞體積(MCV)升高者11例(33.33%)，無(wú)貧血。33例均行維生素B12檢測(cè)，下降7例(21.21%)，其中4例為巨幼細(xì)胞性貧血，余3例MCH或MCV異常。24例行同型半胱氨酸檢測(cè)，17例(70.83%)升高。維生素B12下降的患者中3例行同型半胱氨酸檢查均升高。20例行內(nèi)因子抗體及壁細(xì)胞抗體檢測(cè)，10例(50%)IFAb或PCAb陽(yáng)性。27例行甲功檢測(cè)，11例(40.74%)甲功異常(包括T3下降或T4下降或TSH升高)，其中11例患者中明確診斷為甲減的1例，亞臨床甲減的1例。4例行抗甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體(TPOAb)檢查，2例陽(yáng)性，其中1例為亞臨床甲減伴慢性非萎縮性胃炎，且IFAb陽(yáng)性。

2．2胃鏡6例行胃鏡檢查，慢性非萎縮性胃炎5例，慢性萎縮性胃炎1例，非萎縮性胃炎者中有1例未進(jìn)行IFAb與PCAb檢查，其5例余均IFAb或者PCAb陽(yáng)性。

3 討論

脊髓亞急性聯(lián)合變性是人體對(duì)維生素B12的攝入、吸收、結(jié)合、轉(zhuǎn)運(yùn)或代謝出現(xiàn)障礙，導(dǎo)致體內(nèi)含量不足，中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)的變性疾病。人體自身不能合成維生素B12，需要通過(guò)食物來(lái)獲得，動(dòng)物源性蛋白富含維生素B12。維生素B12在胃酸及胃蛋白酶的作用下與蛋白質(zhì)分離，游離的維生素B12和胃壁細(xì)胞分泌的內(nèi)因子結(jié)合，形成維生素B12與內(nèi)因子的復(fù)合物，到達(dá)回腸末端后，維生素B12吸收入血，維生素B12在血漿中與運(yùn)鈷胺素蛋白結(jié)合，運(yùn)送到組織被利用或者運(yùn)送到肝臟存儲(chǔ)起來(lái)[10]。維生素B12由含鈷的卟啉類化合物組成，又叫鈷胺素，包括氰鈷胺素和羥鈷胺素，在體內(nèi)經(jīng)酶促反應(yīng)轉(zhuǎn)化為活性形式：腺苷鈷胺和甲鈷胺，在核酸合成、中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘合成、骨髓中紅細(xì)胞生成中發(fā)揮著重要的作用[2，11]。

維生素B12參與紅細(xì)胞生成及Hcy的代謝，維生素B12缺乏會(huì)導(dǎo)致紅細(xì)胞生成障礙及Hcy堆積[12-13]，巨幼細(xì)胞貧血、MCH升高、MCV升高、血同型半胱氨酸升高可能提示體內(nèi)維生素B12的缺乏，但是這些數(shù)值正常時(shí)不能代表體內(nèi)不缺乏維生素B12。本組33.33%的患者發(fā)生巨幼細(xì)胞性貧血，另外33.33%的患者僅有MCH或MCV升高，70.83%的患者同型半胱氨酸檢測(cè)升高，且維生素B12下降的患者中有不同程度的HGB、MCV、MCH異?；騂cy升高。血清維生素B12的水平并不能真實(shí)的反映組織內(nèi)維生素B12的含量，血清維生素B12依然正常的時(shí)候可能組織內(nèi)維生素B12已經(jīng)耗盡[2，14]。血清甲基丙二酸(MMA)和全反鈷胺素Ⅱ(holo-TCⅡ)是反映維生素B12缺乏更敏感的指標(biāo)[10，15]，但是這些標(biāo)志物的檢查有待于進(jìn)一步的普及。本組21.21%的患者維生素B12下降，大部分患者維生素B12在正常范圍，有一部分原因是患者在化驗(yàn)檢查之前已經(jīng)在補(bǔ)充維生素B12。

自身免疫性胃炎(autoimmune gastritis，AIG )是針對(duì)壁細(xì)胞H/K-ATP酶的自身免疫性疾病，患者的胃體、胃底彌漫性萎縮而胃竇黏膜基本正常，胃泌酸功能減弱或缺如，血壁細(xì)胞抗體或內(nèi)因子抗體陽(yáng)性，常伴有貧血[16-17]。壁細(xì)胞抗體能抑制壁細(xì)胞分泌胃酸和內(nèi)因子，進(jìn)而影響維生素B12的吸收，內(nèi)因子抗體的靶抗原為內(nèi)因子，內(nèi)因子抗體在血液及胃液中均存在，干擾維生素B12在回腸末端的吸收[2，18-19]。所以自身免疫性胃炎的患者常常會(huì)伴有維生素B12的缺乏，部分患者會(huì)引起神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀。本組患者20例進(jìn)行了IFAb、PCAb檢查，其中50%的患者IFAb或PCAb陽(yáng)性，IFAb或PCAb陽(yáng)性患者5例行胃鏡檢查，4例為慢性非萎縮性胃炎，1例為慢性萎縮性胃炎。SCD患者應(yīng)當(dāng)重視IFAb、PCAb、胃鏡的檢查，以早期診斷潛在的胃部疾病，且檢測(cè)IFAb及PCAb能為SCD的病因和治療提供依據(jù)。自身免疫性甲狀腺疾病(autoimmune thyroid disease，AITD)比較常見(jiàn)的有Graves病和橋本甲狀腺炎，診斷需要甲狀腺抗體陽(yáng)性，主要有3種抗體：TPOAb、TgAb、TRAb。研究結(jié)果提示維生素B12缺乏在甲減患者中比較普遍，甲減患者在確診時(shí)應(yīng)進(jìn)行維生素B12的檢測(cè)，并對(duì)其進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪。而COLLINS等[8]的研究表明自身免疫性甲狀腺疾病和維生素B12缺乏的聯(lián)系在于同時(shí)存在的自身免疫性疾病：自身免疫性胃炎、惡性貧血，對(duì)于AITD患者推薦檢查維生素B12水平，且需要長(zhǎng)期隨訪，無(wú)足夠的證據(jù)表明對(duì)于非AITD導(dǎo)致的甲減患者需要進(jìn)行維生素B12的長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)。既往究顯示45%的甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體陽(yáng)性的甲狀腺功能減退癥患者同時(shí)合并胃壁細(xì)胞抗體陽(yáng)性[21-22]，這提示自身免疫性甲狀腺疾病、自身免疫性胃炎及SCD同時(shí)存在的可能性。甲狀腺激素可通過(guò)調(diào)節(jié)腸道上皮細(xì)胞的增殖、分化，在維持腸道功能方面發(fā)揮一定的作用[23]。甲狀腺功能減退癥患者常伴有胃酸缺乏、消化酶減少，導(dǎo)致維生素B12的攝入不足及吸收減少[24-25]。與AITD同時(shí)存在的自身免疫性胃炎也會(huì)更容易引起維生素B12吸收障礙。目前有關(guān)甲狀腺功能減退相關(guān)性亞急性聯(lián)合變性病例報(bào)道較少，國(guó)內(nèi)外曾有個(gè)案報(bào)道。本組患者27例行甲功檢測(cè)，其中40.74%的患者甲功異常(包括T3下降或T4下降或TSH升高)，明確診斷為甲減1例，亞臨床甲減1例，同時(shí)伴有慢性非萎縮性胃炎，TPOAb及IFAb陽(yáng)性。本研究中甲功異常的患者行甲狀腺抗體檢查的例數(shù)較少，樣本量較小，有待于進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)行相關(guān)研究，在日后的診療過(guò)程中應(yīng)該重視對(duì)SCD患者進(jìn)行甲狀腺的相關(guān)檢查。

脊髓亞急性聯(lián)合變性臨床上很多病例癥狀不典型，容易導(dǎo)致漏診及誤診，失去最佳治療時(shí)機(jī)，早期發(fā)現(xiàn)及有效治療可大大減少致殘率及病死率。早期診斷及通過(guò)有效途徑應(yīng)用維生素B12治療(發(fā)現(xiàn)維生素B12吸收障礙應(yīng)用肌注或靜脈給藥)可明顯改善預(yù)后，且研究發(fā)現(xiàn)脊髓亞急性聯(lián)合變性與自身免疫性甲狀腺疾病、自身免疫性胃炎關(guān)系密切，應(yīng)當(dāng)重視對(duì)SCD患者進(jìn)行甲狀腺功能、甲狀腺抗體、IFAb、PCAb、胃鏡的檢查。