血糖波動(dòng)與2型糖尿病周圍神經(jīng)病變的關(guān)系研究進(jìn)展

馬雅瓊 馬博清

1.河北醫(yī)科大學(xué)，河北石家莊 050000；2.河北省人民醫(yī)院，河北石家莊 050000

糖尿病發(fā)病率逐年增加，嚴(yán)重影響國(guó)人的身心健康。糖尿病是導(dǎo)致慢性腎臟?。–KD）和心腦血管疾病進(jìn)一步惡化的重要原因[1]。糖尿病在我國(guó)受重視程度不足，人民衛(wèi)生出版社第9版內(nèi)科書(shū)中指出：目前我國(guó)約有60%糖尿病患者未被診斷，即使確診的患者也未能得到有效的治療。根據(jù)糖尿病的臨床以及病理生理特點(diǎn)，可將其劃分為1型糖尿病、2型糖尿?。―M）、特殊類型糖尿病和妊娠糖尿病。糖尿病診斷明確后，隨著世界醫(yī)療水平的進(jìn)步，各種降糖藥物及延緩其慢性并發(fā)癥進(jìn)展的治療應(yīng)運(yùn)而生。糖尿病性周圍神經(jīng)病變（DPN）是最常見(jiàn)的糖尿病慢性并發(fā)癥之一，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量和生命安全。目前一些對(duì)癥治療的措施取得了一定效果，但對(duì)于嚴(yán)重神經(jīng)病變尤其是糖尿病足出現(xiàn)以后，患者的預(yù)后比較差，因此從分子機(jī)制學(xué)方面尋找DPN潛在發(fā)病機(jī)制，尋找能夠預(yù)測(cè)DPN發(fā)生的危險(xiǎn)因素并針對(duì)性的給予及時(shí)的干預(yù)治療，可早期預(yù)防糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生，同時(shí)將明顯減少糖尿病患者長(zhǎng)期醫(yī)療費(fèi)用。由于糖尿病發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，病因尚未明確，目前公認(rèn)的有遺傳、免疫及環(huán)境飲食等因素的作用，而糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生與氧化應(yīng)激、多元醇途徑、糖基化終末產(chǎn)物等多種因素有關(guān)。近期研究表明，血糖波動(dòng)在DPN的發(fā)生中扮演了重要的角色，故本文對(duì)DPN發(fā)病機(jī)制進(jìn)行概述的同時(shí)，綜述了血糖波動(dòng)在DM周圍神經(jīng)病變發(fā)生發(fā)展中的作用。

DM是世界上最常見(jiàn)的疾病之一。當(dāng)今的管理重點(diǎn)是將糖尿病患者平均血糖值降低到正常范圍。糖化血紅蛋白（HbA1C）是反映近2～3個(gè)月血糖平均值的最佳指標(biāo)。HbA1C已經(jīng)被2010美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)列為糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)之一，但在我國(guó)，由于地區(qū)檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)及設(shè)備的差異，仍以靜脈血糖作為診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，HbA1C的普及有待時(shí)日。長(zhǎng)期以來(lái)，醫(yī)療工作者將血糖絕對(duì)值的高低作為判斷患者血糖控制情況的標(biāo)準(zhǔn)指標(biāo)，但卻在很大程度上忽略了葡萄糖波動(dòng)的動(dòng)力學(xué)對(duì)患者慢性并發(fā)癥及其長(zhǎng)期壽命的影響。連續(xù)動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)作為近期研究熱點(diǎn)，能夠全面記錄血糖，對(duì)相當(dāng)一部分無(wú)感知性癥狀卻出現(xiàn)低血糖或高血糖的臨床情況提供了有力的數(shù)據(jù)支持，與單純通過(guò)化驗(yàn)平均血糖相較而言優(yōu)勢(shì)更加突出[2]。相關(guān)研究表明，血糖波動(dòng)可作為預(yù)測(cè)糖尿病性視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy，DR）危險(xiǎn)因子，并提出一項(xiàng)獨(dú)立于HbA1C，能夠作為評(píng)價(jià)血糖控制情況新指標(biāo)—TIR[3]。但糖尿病控制與并發(fā)癥實(shí)驗(yàn)（diabetes control and complications trail，DCCT）研究提示HbA1C基本上可以解釋病例組和對(duì)照組在糖尿病慢性并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)上的所有差異，并且給定的HbA1C水平在兩個(gè)治療組內(nèi)具有相似的效果[4]，這在一定程度上又駁斥了血糖波動(dòng)在導(dǎo)致糖尿病慢性并發(fā)癥方面的作用。與此同時(shí)，另有文獻(xiàn)表明[5]，與慢性持續(xù)性高血糖相比，急性血糖漂移對(duì)DM患者長(zhǎng)期致殘率有廣泛的影響。所以，血糖波動(dòng)是否能夠作為獨(dú)立于HbA1C成為糖尿病并發(fā)癥發(fā)生的危險(xiǎn)因素還有待商榷。

1 血糖監(jiān)測(cè)指標(biāo)概述

紀(jì)立農(nóng)所述，工欲善其事而必先利其器[6]，血糖的監(jiān)測(cè)是臨床醫(yī)務(wù)工作者管理糖尿病患者的“法寶”，準(zhǔn)確高效的血糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)地開(kāi)發(fā)和運(yùn)用是劃時(shí)代的發(fā)明和變革。血糖監(jiān)測(cè)的歷史可謂是源遠(yuǎn)流長(zhǎng)，從七點(diǎn)式的指尖毛細(xì)血管血糖測(cè)定到可以反映近期平均血糖水平的HbA1C，再到連續(xù) 血 糖 監(jiān) 測(cè) 系 統(tǒng)（continuous glucose monitoring system，CGMS），其作用原理是通過(guò)連續(xù)的瞬時(shí)監(jiān)測(cè)皮下組織液的血糖水平，通過(guò)電化學(xué)轉(zhuǎn)化為即時(shí)明了的葡萄糖數(shù)值，并開(kāi)始在世界舞臺(tái)上大放異彩。近幾年，一種在CGMS基礎(chǔ)上的革新血糖監(jiān)測(cè)方式，即瞬感掃描式葡萄糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)開(kāi)始走進(jìn)臨床[7]，并且開(kāi)始在臨床上廣泛使用。根據(jù)血糖監(jiān)測(cè)的技術(shù)層面分類，可分為有創(chuàng)性及無(wú)創(chuàng)性血糖監(jiān)測(cè)，無(wú)創(chuàng)血糖測(cè)量技術(shù)包括測(cè)定血液替代物與微滲透法、光譜學(xué)方法、生物傳感器法等。掃描式葡萄糖監(jiān)測(cè)（flashing glucose monitoring，F(xiàn)GM）屬于利用生物傳感器來(lái)監(jiān)測(cè)組織液中血糖濃度變化的技術(shù)產(chǎn)物[8]。這種新興的技術(shù)產(chǎn)物怎樣正確的使用，以及其測(cè)量血糖的準(zhǔn)確性和安全性如何，我國(guó)在2018年發(fā)布的專家共識(shí)給出了總結(jié)[9]。而與此同時(shí)，其他國(guó)家也相應(yīng)的對(duì)FGM的使用及臨床應(yīng)用提出建議[10-11]，對(duì)臨床大范圍運(yùn)用掃描式血糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)提供了理論支持。

FGM臨床適用范圍廣泛，優(yōu)點(diǎn)諸多。對(duì)此，陳莉明[12]總結(jié)出其具有無(wú)需校準(zhǔn)、操作簡(jiǎn)便、長(zhǎng)期應(yīng)用費(fèi)用較少等顯著特點(diǎn)，能夠增加患者依從性、合理分配醫(yī)療資源、降低長(zhǎng)期就醫(yī)成本的優(yōu)勢(shì)。FGM的臨床價(jià)值已初見(jiàn)端倪，目前已經(jīng)有前瞻性、隨機(jī)研究對(duì)FGM技術(shù)的準(zhǔn)確性進(jìn)行測(cè)試[13-14]。以上研究表明，無(wú)論是臨床準(zhǔn)確度還是數(shù)值準(zhǔn)確度均符合臨床使用要求，糖尿病患者可以安心使用。FGM在1型、2型糖尿病及妊娠糖尿病人群中取得了明顯的臨床獲益。Thomas Haak等[15-16]在2017年完成的一項(xiàng)多中心、開(kāi)放性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)指出，在使用強(qiáng)化胰島素治療的DM患者中，F(xiàn)GM與傳統(tǒng)的自我血糖監(jiān)測(cè)（self blood glucose monitoring system，SMBG）相比較可以顯著降低低血糖發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，而在HbA1C改變方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明FGM可以作為安全、有效的替代SMBG方式。同樣有實(shí)驗(yàn)證明[17-18]在1型糖尿病受試者中，F(xiàn)GM的安全性及有效性也得到了臨床數(shù)據(jù)的證實(shí)，能夠減小低血糖的風(fēng)險(xiǎn)，同樣的結(jié)論在妊娠糖尿病患者中也適用[19]。由此期許FGM在臨床大規(guī)模應(yīng)用與推廣，從而造福廣大糖尿病人群。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，血糖波動(dòng)是導(dǎo)致糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素[20]。動(dòng)態(tài)葡萄糖圖譜（AGP）[21]是FGM系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)葡萄糖報(bào)告，低血糖、血糖變異性及TIR三項(xiàng)監(jiān)測(cè)的指標(biāo)可謂是動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)中不可或缺的“三巨頭”。除平均血糖波動(dòng)幅度（average fluctuation of blood glucose，MAGE）、日間血糖波動(dòng)標(biāo)準(zhǔn)差（standard deviation of blood glucose，SDBG）監(jiān)測(cè)血糖波動(dòng)的傳統(tǒng)指標(biāo)外，由于FGM的逐漸普及，四分位數(shù)區(qū)間（interquartile range，IQR）反映血糖波動(dòng)的優(yōu)勢(shì)逐漸凸顯。不同于傳統(tǒng)的指標(biāo)需復(fù)雜的編程算法來(lái)實(shí)現(xiàn)，IQR可由圖譜形象的展示出來(lái)，一目了然，簡(jiǎn)單快捷。但目前尚未有研究證實(shí)IQR可作為代表血糖波動(dòng)的指標(biāo)來(lái)預(yù)測(cè)DPN的發(fā)生。應(yīng)用輔理善瞬感血糖儀以散點(diǎn)圖的形式呈現(xiàn)IQR，更加直觀與便捷。TIR，即葡萄糖達(dá)到目標(biāo)范圍時(shí)間，在國(guó)內(nèi)由賈偉平教授領(lǐng)銜提出的一種評(píng)估血糖控制水平的指標(biāo)，首次被證明與糖尿病性視網(wǎng)膜病變相關(guān)[3]，其與糖尿病神經(jīng)病變等并發(fā)癥的發(fā)生是否存在相關(guān)性同樣尚未有研究證明。

2 DPN發(fā)病機(jī)制

2.1 氧化應(yīng)激與DPN

B?nhof等[22]從DPN發(fā)病的分子學(xué)角度出發(fā)指出：氧化應(yīng)激是DPN發(fā)生發(fā)展的重要病理生理學(xué)基礎(chǔ)?；钚粤u基作為氧化應(yīng)激的產(chǎn)物，是糖基化終末產(chǎn)物的前體物質(zhì)，與DPN發(fā)生有顯著的相關(guān)性[23]。線粒體氧化應(yīng)激被認(rèn)為在神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病機(jī)制中起主要作用。有證據(jù)表明，線粒體超氧化物歧化酶（superoxide dismutase enzyme，SOD）酶產(chǎn)生主要與活性氧（reactive oxygen，ROS）將 O2轉(zhuǎn)化為過(guò)氧化氫有關(guān)[24-26]。由此可見(jiàn)，氧化應(yīng)激在DPN發(fā)生中扮演了舉足輕重的作用。

2.2 多元醇途徑與DPN

多元醇通路是指葡萄糖通過(guò)兩次還原反應(yīng)轉(zhuǎn)化成果糖的途徑，因生成的中間產(chǎn)物山梨糖醇為多元醇，故因此得名。在生理狀況下，該通路處于“寂靜”狀態(tài)。而當(dāng)人體血糖明顯升高時(shí)，多元醇通路活化增加，將葡萄糖轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的代謝產(chǎn)物。山梨糖醇和果糖均為其產(chǎn)物，無(wú)法自由穿越細(xì)胞膜，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)滲透壓逐漸增高，細(xì)胞破壞增加，破壞施旺氏細(xì)胞，進(jìn)而導(dǎo)致DPN的發(fā)生[27]。此外，多元醇通路的激活會(huì)消耗大量的還原當(dāng)量，阻礙氧化型谷胱甘肽利用還原當(dāng)量進(jìn)行轉(zhuǎn)化。而還原型谷胱甘肽在清除體內(nèi)氧自由基，減少氧化應(yīng)激反應(yīng)方面扮演著重要的角色。因此氧化應(yīng)激通過(guò)損傷軸突，導(dǎo)致軸突退行性病變，加劇DPN的進(jìn)展[28]。目前臨床上使用的一些藥物可通過(guò)抑制多元醇通路的關(guān)鍵酶醛糖還原酶發(fā)揮作用，但是否可作為干預(yù)DPN的發(fā)生發(fā)展的靶點(diǎn)目前仍未有定論。

2.3 炎癥反應(yīng)與DPN

在建立的DPN小鼠模型中，研究者對(duì)BTBR ob/ob小鼠的坐骨神經(jīng)進(jìn)行了基因分析發(fā)現(xiàn)，BTBR ob/ob小鼠的炎癥和免疫相關(guān)功能表現(xiàn)過(guò)強(qiáng)，并與已經(jīng)建立的模型（C57BKS db/db小鼠）的數(shù)據(jù)進(jìn)行了比較。研究結(jié)果表明，BTBR ob/ob小鼠迅速發(fā)展成為DPN與失調(diào)的炎癥和免疫具有明顯的關(guān)系[29]。有研究[30]提到，炎癥過(guò)程一方面可能導(dǎo)致有髓神經(jīng)纖維和無(wú)髓神經(jīng)纖維的缺失，另一方面會(huì)造成血神經(jīng)屏障和微血管的損傷，從而推測(cè)出DPN與炎癥反應(yīng)相關(guān)。一些炎癥因子，諸如白介素（Interleukin，IL-1）、IL-6對(duì)神經(jīng)損傷作用也得到了證實(shí)[22]，激活NF-κB軸觸發(fā)了炎癥和免疫反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞損傷和抑制黏附分子及細(xì)胞因子的過(guò)表達(dá)，從而損傷神經(jīng)細(xì)胞，在分子水平上抑制其磷酸化可產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用[31]。綜上，炎癥反應(yīng)可以直接或間接損傷神經(jīng)，導(dǎo)致DPN的發(fā)生。

2.4 晚期糖基化終產(chǎn)物與DPN

晚 期 糖 基 化 終 產(chǎn) 物（advanced glycation end products，AGES）是在高血糖狀態(tài)下有機(jī)大分子物質(zhì)的游離氨基基團(tuán)與葡萄糖或其他單糖反應(yīng)生成的一種非酶加成物。AGES不斷在體內(nèi)堆積，通過(guò)多種途徑影響神經(jīng)細(xì)胞的功能，進(jìn)而參與DPN的發(fā)生。神經(jīng)纖維上存在許多AGES受體，AGES與之結(jié)合后形成糖化的髓鞘，吸引巨噬細(xì)胞聚集、吞噬并破壞神經(jīng)纖維，導(dǎo)致神經(jīng)纖維節(jié)段性脫髓鞘，造成神經(jīng)功能障礙。同時(shí)，AGES還可誘導(dǎo)活性氧的生成，激活p38和ERK1/2信號(hào)通路，降低內(nèi)源性一氧化氮的表達(dá)而損傷內(nèi)皮細(xì)胞，破壞神經(jīng)細(xì)胞，導(dǎo)致DPN的發(fā)生[32]。AGES還可誘導(dǎo)蛋白質(zhì)的交聯(lián)和聚集，使神經(jīng)元細(xì)胞和膠質(zhì)細(xì)胞變性和凋亡增加。研究表明[33]，抑制AGES在體內(nèi)的聚集，可延緩糖尿病慢性癥的進(jìn)展。目前已知的一些藥物可通過(guò)阻止AGES的形成，減少AGES與蛋白的交聯(lián)，裂解AGES等多條途徑降低體內(nèi)AGES的濃度，進(jìn)而延緩DPN的進(jìn)展，但收效有限，故深入探索AGES在DPN發(fā)生發(fā)展中起到的作用對(duì)延緩DPN的進(jìn)展具有極其重大的意義。

2.5 同型半胱氨酸（Hcy）與DPN

血同型半胱氨酸是蛋氨酸合成的“前身”。Hcy的代謝途徑在正常狀態(tài)下是處于動(dòng)態(tài)平衡的，任何一條代謝途徑發(fā)生障礙時(shí)，便可導(dǎo)致血管內(nèi)皮受損，促使動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。1969年，這種病理現(xiàn)象由麥克庫(kù)利教授首次發(fā)現(xiàn)。其中動(dòng)脈血栓形成、動(dòng)脈粥樣硬化為其特征性的病理表現(xiàn)，因此Hcy與血管病變之間的關(guān)系成為研究熱點(diǎn)。研究者普遍認(rèn)為，Hcy與心腦血管疾病發(fā)病呈正相關(guān)，這在一些實(shí)驗(yàn)中也得到證實(shí)[34]。伴隨著Hcy的升高，冠心病的發(fā)病率也隨之增加。目前已有大量研究證實(shí)Hcy是心腦血管病發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。與此同時(shí)，有研究表明[35]Hcy也是DPN發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因子，大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)也提示Hcy增加了DPN的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，其可能的致病機(jī)制包括：（1）導(dǎo)致內(nèi)源性一氧化氮（NO）水平的降低。NO是強(qiáng)有力內(nèi)生性舒血管物質(zhì)，通過(guò)舒張血管平滑肌從而增加內(nèi)皮細(xì)胞血供。Hcy可抑制NO的生成，同時(shí)增高的Hcy可使血管內(nèi)皮一氧化氮的競(jìng)爭(zhēng)性抑制物增加，影響血管的舒張功能，進(jìn)而導(dǎo)致相應(yīng)組織器官血液供應(yīng)減少[36]。微循環(huán)血液提供周圍神經(jīng)的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)，當(dāng)營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)的血管收縮時(shí)，造成神經(jīng)纖維丟失及脫髓鞘等病理改變[37]。故降低Hcy的具有神經(jīng)保護(hù)作用，可能逆轉(zhuǎn)神經(jīng)元損傷并延緩DPN的進(jìn)展。（2）增加胰島素抵抗。激活的單核細(xì)胞可釋放大量的炎癥反應(yīng)因子，產(chǎn)生胰島素抵抗，而增加的Hcy水平便可通過(guò)促炎及促氧化應(yīng)激，促進(jìn)單核細(xì)胞釋放炎癥因子，加劇胰島素抵抗，造成周圍神經(jīng)的損傷。（3）葉酸和維生素B12水平。有研究證實(shí)，給予外源性補(bǔ)充維生素B12及葉酸能夠顯著降低DPN的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。葉酸在血漿中主要是以5甲基四氫葉酸（5-methyltetrahydrofolate，5-MTHF）的形式存在的，Hcy生成蛋氨酸的過(guò)程由5-MTHF和相關(guān)酶參與。當(dāng)葉酸缺乏時(shí)，Hcy轉(zhuǎn)化成蛋氨酸受限，故大量Hcy在體內(nèi)堆積，導(dǎo)致細(xì)胞成熟分裂發(fā)生障礙。Hcy參與氧化應(yīng)激，產(chǎn)生細(xì)胞毒性作用，引起神經(jīng)及血管損傷，從而導(dǎo)致糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生。維生素B12作為B族維生素成員之一，與葉酸一起作為細(xì)胞代謝的輔酶，能夠?qū)cy轉(zhuǎn)變?yōu)榧琢虬彼?，參與神經(jīng)遞質(zhì)、髓鞘和磷脂的合成。維生素B12的缺乏同樣可升高機(jī)體內(nèi)Hcy，進(jìn)而通過(guò)氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)等過(guò)程參與糖尿病周圍神經(jīng)病變的進(jìn)展[38]。同時(shí)，作為一種甲基輔酶，缺乏維生素B12也能使DNA的合成受阻，進(jìn)一步影響神經(jīng)組織功能、結(jié)構(gòu)。所以，關(guān)于進(jìn)一步研究Hcy與DPN之間的內(nèi)在聯(lián)系，可以為預(yù)防和治療糖尿病人群中的DPN提供潛在的策略。

2.6 高密度脂蛋白與DPN

高密度脂蛋白又別名“血管內(nèi)的清道夫”，作為逆向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白將膽固醇由外周組織“搬運(yùn)”到肝臟代謝，故而防止過(guò)多的脂質(zhì)在外周血管壁沉積，減少粥樣斑塊沉積的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)心血管系統(tǒng)有“好的作用”。有研究表明，高密度脂蛋白的降低和DM發(fā)病相關(guān)，其可能的機(jī)制是血脂代謝紊亂加劇了胰島素抵抗現(xiàn)象，進(jìn)而升高血糖。同時(shí)，高密度脂蛋白顆粒具有改善氧化應(yīng)激和抗炎作用，高密度脂蛋白膽固醇水平的降低可導(dǎo)致冠心病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增高，而心血管事件是DM主要死亡原因[39]，因此改善血脂水平，可延緩糖尿病慢性并發(fā)癥的進(jìn)展，提高患者生存率。（1）高密度脂蛋白與炎癥：NF-κB是炎癥反應(yīng)發(fā)生依靠的重要通路，高密度脂蛋白抑制該信號(hào)通路從而發(fā)揮抗炎效應(yīng)，而DPN發(fā)病與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，因此，高密度脂蛋白的降低可增加DPN發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。（2）高密度脂蛋白功能障礙：有學(xué)者提出，在誘導(dǎo)糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)生方面，高密度脂蛋白的功能障礙較其絕對(duì)值水平降低而言占有更為重要的地位。高密度脂蛋白的主要組分蛋白被高糖氧化修飾后，由正常功能的高密度脂蛋白轉(zhuǎn)變?yōu)榧毙詴r(shí)相的高密度脂蛋白，其抗炎及抗氧化功能顯著受損[40]，因此，在高糖狀態(tài)下，高密度脂蛋白功能更易受損，通過(guò)氧化應(yīng)激途徑誘導(dǎo)神經(jīng)損害，最終發(fā)展為DPN。既然高密度脂蛋白具有抗氧化應(yīng)激，延緩慢性并發(fā)癥的作用，那么以其為靶向治療效果又如何？動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，增加的高密度脂蛋白水平可延緩動(dòng)脈粥樣硬化，而在脂代謝人群中進(jìn)行的大型臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)，用小分子膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑提高高密度脂蛋白水平后并沒(méi)有改善心血管事件預(yù)后，除了與研究時(shí)間較短、人體研究的限制之外，更重要的是體現(xiàn)了加強(qiáng)高密度脂蛋白功能可能比單純提高高密度脂蛋白水平更為重要，因此，升高高密度脂蛋白能否恢復(fù)受損的高密度脂蛋白功能的問(wèn)題仍未能明確。但毋庸置疑的是，高密度脂蛋白與糖尿病慢性并發(fā)癥相關(guān)，可作為DPN發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)指標(biāo)，但目前在人體內(nèi)以高密度脂蛋白為靶向治療的方式尚不成熟，仍需進(jìn)一步探索。

3 血糖波動(dòng)與DPN

血糖波動(dòng)是糖尿病相關(guān)并發(fā)癥病因?qū)W中獨(dú)立的危險(xiǎn)因素[41]。2014年發(fā)表的一篇Meta分析顯示[42]，血糖變異性與2型糖尿病微血管并發(fā)癥和冠狀動(dòng)脈疾病之間呈正相關(guān)。Saad等[43]指出持續(xù)的高血糖可加速大血管及微血管病變，機(jī)制之一便是通過(guò)氧化應(yīng)激等多種生化途徑誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的損傷。田翰林等[44]的體外細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)表明，血糖波動(dòng)對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的損害程度相對(duì)于持續(xù)性高血糖更重，部分機(jī)制與其影響AMPK/PGC-1α相關(guān)通路及細(xì)胞能量代謝改變有關(guān)。Monnier等[45]也觀察到，持續(xù)性高糖水平和波動(dòng)的高血糖對(duì)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞凋亡產(chǎn)生了不同的影響，這表明血糖波動(dòng)通過(guò)破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞來(lái)加速DPN的進(jìn)展。Siegelaar等[46]總結(jié)出間歇性血糖波動(dòng)與糖尿病性微血管損傷相關(guān)。Costantino等[47]的實(shí)驗(yàn)也指出，糖化血紅蛋白達(dá)標(biāo)的糖尿病患者慢性并發(fā)癥發(fā)生率并未下降，說(shuō)明血糖波動(dòng)獨(dú)立于糖化血紅蛋白，成為糖尿病微血管并發(fā)癥發(fā)生的危險(xiǎn)因素。

4 總結(jié)

DPN變是糖尿病常見(jiàn)的慢性并發(fā)癥之一，以微血管和神經(jīng)雙重改變?yōu)椴±韺W(xué)基礎(chǔ)，早期臨床癥狀不典型，不易引起醫(yī)患重視。一旦病情發(fā)展至中晚期，可導(dǎo)致糖尿病性足壞疽，不僅給患者帶來(lái)巨大的生理和心理上的痛苦，更是一個(gè)家庭的災(zāi)難。但由于DPN患者早期可以無(wú)癥狀或癥狀很輕，未進(jìn)行早期篩查使許多高?；颊卟荒芗皶r(shí)確診，更無(wú)從談及早期干預(yù)。因此，尋找一項(xiàng)簡(jiǎn)單易行且經(jīng)濟(jì)適用性較強(qiáng)的早期篩查指標(biāo)成為當(dāng)代醫(yī)務(wù)工作者的首要任務(wù)。通過(guò)大量閱讀文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，波動(dòng)的血糖較平穩(wěn)的血糖而言對(duì)血管損傷更大，是DPN的重要發(fā)病機(jī)制之一，可作為糖尿病慢性并發(fā)癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因而血糖波動(dòng)成為延緩DPN進(jìn)展的新作用靶點(diǎn)，以期未來(lái)更多的大樣本實(shí)驗(yàn)論證。