抗氧化微量營養(yǎng)素與兒童疾病發(fā)生及治療關(guān)系的研究進(jìn)展

婁永崢 邱海燕 吳軍華 徐亞男

抗氧化微量營養(yǎng)素雖然在人體中所占比例不高，但在抗炎及抗氧化應(yīng)激等方面具有不可替代的作用。該營養(yǎng)素主要分為礦物質(zhì)和維生素兩類，目前發(fā)現(xiàn)的具有抗氧化作用的礦物質(zhì)主要有鋅、硒、鎂、錳等；其中錳可作為超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）的輔助因子，參與對(duì)活性氧的保護(hù)，這種抗氧化劑在鞏膜的膠原蛋白交聯(lián)過程中是必不可少的[1]。具有抗氧化活性的維生素主要有維生素A、維生素B、維生素C、維生素D、維生素E等；其中維生素B12能通過調(diào)控自噬抑制氧化應(yīng)激誘導(dǎo)下的神經(jīng)細(xì)胞凋亡[2]，維生素E可抑制脂質(zhì)過氧化，增強(qiáng)LDL的抗氧化能力，保護(hù)肥胖兒童免受氧化應(yīng)激的影響[3]。但人體不能合成微量營養(yǎng)素或合成不足，需要從食物中攝取。中國健康與營養(yǎng)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，學(xué)齡期兒童微量營養(yǎng)素（包括鈣、鈉、鉀、鐵、鋅、硒、維生素A、硫胺素、核黃素和維生素C等）的攝入量普遍低于中國居民膳食營養(yǎng)素參考攝入量，說明中國兒童微量營養(yǎng)素缺乏是一個(gè)實(shí)際存在的問題[4]?？寡趸⒘繝I養(yǎng)素長(zhǎng)期缺乏會(huì)使機(jī)體遭受氧化應(yīng)激，導(dǎo)致相應(yīng)組織、器官損傷。近年來，鋅、硒、維生素A、維生素C、維生素E等抗氧化微量營養(yǎng)素已成為研究熱點(diǎn)。本文對(duì)上述微量營養(yǎng)素與兒童疾病發(fā)生及治療關(guān)系的研究進(jìn)展作一綜述。

1 礦物質(zhì)在兒童抗氧化中的作用

1.1 鋅的抗氧化作用 鋅在新生兒出生后最初的幾個(gè)月中很重要，因?yàn)樗?00多種酶的輔助因子，而這些酶參與細(xì)胞生長(zhǎng)、免疫系統(tǒng)及神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育等過程[5]。鋅是金屬酶的一部分，是調(diào)節(jié)抗氧化酶的必需輔助因子，又是控制基因表達(dá)的調(diào)節(jié)劑，參與人體生物學(xué)功能的進(jìn)行。鋅在防御氧化應(yīng)激反應(yīng)的過程中既可直接作為抗氧化劑發(fā)揮作用，又可作為氧化反應(yīng)中關(guān)鍵酶的輔助因子發(fā)揮抗氧化作用。

隨著信息化時(shí)代的到來，兒童近視比例逐年升高。國外有學(xué)者對(duì)近視兒童血清鋅濃度、銅/鋅比值進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)其鋅濃度普遍偏低，而銅/鋅比值明顯升高，提示氧化應(yīng)激的存在，這說明抗氧化微量元素不足與兒童近視發(fā)生、發(fā)展之間可能存在關(guān)聯(lián)[1]。筆者推測(cè)，補(bǔ)充鋅等礦物質(zhì)可能起到改善兒童視力的作用。

單純糠疹是一種以發(fā)生于顏面部位、以淺表性干燥鱗屑性色素減退為特征的一種慢性皮膚病，多發(fā)于兒童和青少年。唐顯華等[6]對(duì)128例單純糠疹患兒鋅含量進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)普遍偏低，同時(shí)對(duì)其中12例患兒進(jìn)行補(bǔ)鋅治療后，丙二醛（malondialdehyde，MDA）水平明顯下降，提示治療有效。補(bǔ)鋅可能使患兒體內(nèi)抗氧化成分恢復(fù)到所需水平，從而對(duì)抗氧化應(yīng)激，發(fā)揮治療作用。

此外，Milne等[7]對(duì)健康兒童進(jìn)行了營養(yǎng)因素和端粒長(zhǎng)度的橫斷面研究，發(fā)現(xiàn)游離不穩(wěn)定鋅產(chǎn)生的活性氧可以在端粒、亞端?；蚨肆Ｐ蛄兄幸餌NA鏈斷裂，從而導(dǎo)致染色體末端缺失，這是關(guān)于健康兒童端粒長(zhǎng)度與微量營養(yǎng)素之間關(guān)系的首次調(diào)查。端?？s短與多種類型的癌癥有關(guān)（包括肺癌、乳腺癌、白血病等），對(duì)鋅及端粒長(zhǎng)度的測(cè)量可能在預(yù)測(cè)兒童癌癥方面具有重要意義。

1.2 硒的抗氧化作用 硒是一種必需的微量礦物質(zhì)，存在于許多食物中，如谷物、肉類、魚類、蛋類和牛奶等。人體中至少存在25種硒蛋白，這些硒蛋白含有硒代半胱氨酸（第21種蛋白質(zhì)氨基酸），對(duì)人體健康具有重要意義[8]。硒主要通過谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）家族調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激。氧化應(yīng)激產(chǎn)生自由基，自由基參與血液惡性腫瘤等疾病的發(fā)病過程。Karaman等[9]發(fā)現(xiàn)患有白血病、淋巴瘤和實(shí)體瘤的兒童血清、尿液和頭發(fā)中硒含量較正常兒童均明顯降低。腫瘤組織對(duì)硒的吸收增加可能是導(dǎo)致血液和其他組織中硒含量減少的原因。其次，隨著疾病發(fā)展，患兒飲食變化也可能導(dǎo)致硒濃度降低。低硒狀態(tài)導(dǎo)致氧化劑和抗氧化劑失衡，在兒童血液惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中具有重要意義。Fernandes等[10]認(rèn)為，硒的抗癌活性機(jī)制尚未完全清楚，人們普遍認(rèn)為它是由于硒的抗氧化和氧化還原相關(guān)特性所致，具有催化活性的硒蛋白在營養(yǎng)水平上發(fā)揮作用，與Karaman等的觀點(diǎn)相似。但是，硒缺乏與兒童血液系統(tǒng)惡性腫瘤之間的關(guān)系仍有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

大骨節(jié)?。↘aschin-Beck disease，KBD）好發(fā)于兒童、青少年，在中國、俄羅斯和朝鮮很流行，其中我國是發(fā)病最多的國家[11]。KBD的特征是軟骨細(xì)胞壞死和凋亡、軟骨變性和基質(zhì)降解，目前病因不明，硒缺乏被認(rèn)為是潛在的危險(xiǎn)因素[12]。Yang等[13]收集了5例KBD患兒和5例健康兒童手、趾骨的軟骨樣本，在KBD患兒的軟骨中觀察到軟骨細(xì)胞凋亡增加；此外通過嚙齒類動(dòng)物模型發(fā)現(xiàn)，在缺硒的營養(yǎng)狀態(tài)下，T-2毒素更易誘導(dǎo)大鼠軟骨細(xì)胞凋亡。這說明硒元素缺乏可導(dǎo)致KBD的發(fā)生?；谶@個(gè)結(jié)論推斷，補(bǔ)硒治療可能會(huì)對(duì)患兒的病情有益。Xie等[14]比較了5種補(bǔ)硒方式治療KBD的臨床效果，發(fā)現(xiàn)5種補(bǔ)硒方法均能明顯改善干骺端的病變情況，其中硒鹽治療的效果最好，其次是亞硒酸鈉+維生素E、含硒豐富的酵母、亞硒酸鈉、亞硒酸鈉+維生素C。但是，Ning等[11]調(diào)查發(fā)現(xiàn)KBD流行區(qū)與非流行區(qū)兒童硒攝入水平相似。因此，硒缺乏可能不是誘發(fā)KBD的唯一因素。

硒元素也是一把“雙刃劍”[15]。由于硒具有活躍的氧化還原特性，在相對(duì)狹窄的劑量范圍內(nèi)發(fā)揮著營養(yǎng)作用和毒性反應(yīng)。硒缺乏會(huì)導(dǎo)致抗氧化物質(zhì)減少而引起氧化應(yīng)激；但硒過量可能導(dǎo)致硒中毒，出現(xiàn)神經(jīng)毒性和腎毒性等不良反應(yīng)[16]。因此，無論是兒童日常硒的補(bǔ)充或臨床補(bǔ)硒治療，均需要控制好劑量，警惕毒性反應(yīng)。

2 維生素在兒童抗氧化中的作用

2.1 維生素A的抗氧化作用 維生素A屬于脂溶性維生素，包括視黃醇及其衍生物。維生素A只存在于動(dòng)物中，如動(dòng)物肝臟等；而植物中含有維生素A原，它能在人體內(nèi)轉(zhuǎn)化為維生素A，進(jìn)而發(fā)揮維生素A的生物學(xué)作用[17]。

2.1.1 維生素A在兒童肥胖中的作用 臨床研究發(fā)現(xiàn)，肥胖兒童氧化LDL水平明顯高于非肥胖兒童[18]。國外一項(xiàng)關(guān)于兒童血清類胡蘿卜素與肥胖之間的關(guān)系調(diào)查顯示，兩者呈明顯的負(fù)相關(guān)[19]。Stenzel等[20]提出，視黃醇、β-胡蘿卜素等抗氧化營養(yǎng)素的缺乏與兒童肥胖有關(guān)。分析原因，可能是肥胖兒童血脂水平較高，易導(dǎo)致炎癥狀態(tài)，從而導(dǎo)致氧化應(yīng)激，增加抗氧化微量營養(yǎng)素的的消耗。

2.1.2 維生素A在兒童呼吸系統(tǒng)疾病中的作用 國內(nèi)一項(xiàng)調(diào)查研究顯示，維生素A不足或缺乏與兒童反復(fù)呼吸道感染相關(guān)[21]。筆者推測(cè)維生素A可能具有調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激、增強(qiáng)機(jī)體免疫的功能，維生素A缺乏可能導(dǎo)致呼吸道部位的組織遭受氧化應(yīng)激的損害，同時(shí)降低機(jī)體免疫功能，從而致病。維生素A在治療新生兒呼吸窘迫綜合征方面也有一定的作用。相關(guān)研究顯示，對(duì)新生兒呼吸窘迫綜合征患兒應(yīng)用維生素A軟膠囊合并牛肺表面活性劑治療后，其肺功能得到改善，SOD、GSH-Px水平均明顯升高，MDA水平下降，機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)明顯減輕[22]。Andino等[23]檢測(cè)了哮喘患兒血清維生素A水平，發(fā)現(xiàn)明顯低于正常兒童，但根據(jù)患兒年齡的營養(yǎng)素水平參考值尚不能判斷維生素A缺乏，因此不能說明維生素A與兒童哮喘之間是否存在關(guān)聯(lián)。Bishopp等[24]探討了血清維生素對(duì)哮喘的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在嚴(yán)重哮喘患者中沒有維生素缺乏的證據(jù)。一項(xiàng)針對(duì)146例哮喘患兒的病例對(duì)照研究結(jié)果也不支持哮喘患病率增加可能是抗氧化微量營養(yǎng)素?cái)z入減少的結(jié)果[25]。筆者認(rèn)為，哮喘患兒可能確實(shí)存在氧化應(yīng)激防御功能受損的情況，但這可能不是由維生素A等抗氧化劑缺乏所致，目前仍需要進(jìn)一步研究驗(yàn)證哮喘與抗氧化維生素的關(guān)系。

2.2 維生素C的抗氧化作用 近年來隨著對(duì)維生素C的研究不斷深入，其對(duì)兒童心肌的保護(hù)作用逐漸被揭曉。有學(xué)者對(duì)胚胎干細(xì)胞源性心臟譜系細(xì)胞進(jìn)行二十碳五烯酸+二十二碳六烯酸+抗壞血酸預(yù)處理，并注入到心肌梗死模型大鼠的缺血心肌中，結(jié)果顯示能明顯減少心肌纖維化的發(fā)生[26]。該研究揭示了維生素C對(duì)發(fā)生氧化應(yīng)激心肌細(xì)胞的保護(hù)作用。

當(dāng)出現(xiàn)新生兒窒息時(shí)，患兒體內(nèi)致炎因子、血清氧化指標(biāo)一氧化氮、羥基自由基、MDA等明顯升高，抗氧化指標(biāo)SOD、谷胱甘肽（glutathione，GSH）等明顯降低，并出現(xiàn)心肌損傷。但有研究發(fā)現(xiàn)，大劑量維生素C聯(lián)合果糖二磷酸鈉治療可減輕新生兒窒息后的心肌損傷[27]。Chen等[28]的一項(xiàng)維生素C治療兒童病毒性心肌炎的療效的Meta分析結(jié)果顯示，就總有效率和乳酸脫氫酶、肌酸激酶和肌酸激酶同工酶水平而言，靜脈注射維生素C聯(lián)合常規(guī)治療的效果明顯優(yōu)于單純常規(guī)治療。以上研究結(jié)果均體現(xiàn)了維生素C具有保護(hù)兒童心肌的作用，但都是聯(lián)合其他藥物治療的結(jié)果，單藥治療的效果還需要更多的臨床試驗(yàn)來明確。

此外，維生素C是鋅的增效劑，能維持大腦的抗氧化物質(zhì)和突觸活性，維生素C和鋅的聯(lián)合使用可以降低患兒腦損傷、多動(dòng)癥、亨廷頓舞蹈癥等疾病嚴(yán)重程度。因此，鋅聯(lián)合維生素C療法可作為保護(hù)神經(jīng)的輔助療法[29]。

2.3 維生素E的抗氧化作用 維生素E是一種脂溶性維生素，在人體內(nèi)的主要載體是脂質(zhì)顆粒（乳糜微粒、LDL和HDL）。近年來，維生素E在肥胖兒童中的作用逐漸清晰。有研究發(fā)現(xiàn)，患有肥胖癥和脂肪肝的兒童脂質(zhì)過氧化反應(yīng)強(qiáng)度較高，血漿中總抗氧化劑活性和紅細(xì)胞SOD活性增強(qiáng)，脂溶性維生素α-生育酚也明顯不足，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)了紅細(xì)胞中GSH的氧化形式[3]。兒童肥胖癥和脂質(zhì)過氧化水平升高可能導(dǎo)致炎癥性二十烷酸類物質(zhì)和細(xì)胞因子的產(chǎn)生，但提高體內(nèi)維生素E水平可減少脂質(zhì)過氧化，增強(qiáng)LDL的抗氧化能力，可能保護(hù)肥胖兒童免受氧化應(yīng)激的影響。但Hendarto等[30]探討了補(bǔ)充維生素E對(duì)肥胖兒童脂質(zhì)譜及脂聯(lián)素水平的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在持續(xù)補(bǔ)充維生素E（400 U/d）2個(gè)月后，肥胖兒童血脂及脂聯(lián)素水平并沒有明顯變化。維生素E用于降血脂的劑量及藥物搭配，仍需要進(jìn)一步研究證實(shí)。

3 小結(jié)

綜上所述，鋅、硒、維生素A、維生素C、維生素E等抗氧化微量營養(yǎng)素與兒童疾病發(fā)生存在一定的關(guān)系，而適當(dāng)補(bǔ)充微量營養(yǎng)素對(duì)相關(guān)疾病具有治療意義，例如補(bǔ)鋅治療單純糠疹、補(bǔ)硒治療兒童KBD或利用維生素C治療兒童心臟疾病，維生素A、E治療兒童肥胖等。但是，關(guān)于這些抗氧化微量營養(yǎng)素在臨床治療方面的作用機(jī)制及有效性、有效劑量、搭配方式等仍需進(jìn)一步研究明確。