結(jié)直腸癌患者HER-2表達(dá)與臨床病理特征及預(yù)后的關(guān)系

潘堅(jiān)慧 奕天飛 杭晨 余永明 卿艷平 嚴(yán)志龍 施益九

結(jié)直腸癌是一種常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤，每年新發(fā)病例100萬(wàn)以上，死亡約50萬(wàn)例，且呈逐年上升趨勢(shì)[1]。近年來(lái)我國(guó)居民生活水平不斷提高，飲食結(jié)構(gòu)發(fā)生了變化，結(jié)直腸癌發(fā)病率、病死率分別位居惡性腫瘤的第3位和第5位[2]。經(jīng)臨床積極治療后，2年復(fù)發(fā)率及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率仍高于60%[3]。研究表明，結(jié)直腸癌高致死率的主要原因是較高的侵襲性及轉(zhuǎn)移性[4]。人表皮生長(zhǎng)因子受體 2（human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）是表皮生長(zhǎng)因子家族中重要成員之一，在許多惡性腫瘤中都有表達(dá)，能抑制腫瘤細(xì)胞凋亡，促進(jìn)腫瘤內(nèi)新生血管形成，從而增加腫瘤的侵襲性和轉(zhuǎn)移性。HER-2在乳腺癌及胃癌中研究的較為成熟，其陽(yáng)性率分別為25%～30%和10%～15%，而HER-2靶向藥物曲妥珠單抗能使HER-2陽(yáng)性表達(dá)患者的預(yù)后獲益[5-6]。然而，各研究中心對(duì)HER-2在結(jié)直腸癌中的研究尚處于初級(jí)階段。本文探討了結(jié)直腸癌患者HER-2表達(dá)與臨床病理特征及預(yù)后的關(guān)系，旨在為結(jié)直腸癌的診療、評(píng)估、預(yù)后提供依據(jù)，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選取2014年1月至2019年6月收治的3 818例結(jié)直腸癌為研究對(duì)象，其中寧波市第一醫(yī)院1 675例，寧波市第二醫(yī)院1 409例，寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院734例；男2 242例，女1 576例；年齡19～96（64.99±11.70）歲；左半結(jié)腸癌881例，右半結(jié)腸癌789例，直腸癌2 148例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）術(shù)后病理學(xué)診斷為原發(fā)性結(jié)直腸腺癌；（2）術(shù)前未行放化療，術(shù)后積極接受正規(guī)的放化療；（3）臨床病例資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）結(jié)直腸原位癌、鱗癌、腺鱗癌；（2）結(jié)直腸轉(zhuǎn)移性癌、復(fù)發(fā)性惡性腫瘤；（3）伴有其他部位、其他類(lèi)型的原發(fā)惡性腫瘤；（4）術(shù)后30 d內(nèi)發(fā)生嚴(yán)重的并發(fā)癥或死亡。本研究經(jīng)寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審查通過(guò)，所有患者知情同意。

1.2 資料收集 收集患者性別、年齡、HER-2表達(dá)情況、腫瘤大小、類(lèi)型、位置、解剖學(xué)部位、分化程度、浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、轉(zhuǎn)移器官、TNM分期以及有無(wú)神經(jīng)、脈管侵犯等情況。腫瘤分化程度、浸潤(rùn)深度依據(jù)WHO 2000年制定的標(biāo)準(zhǔn)。TNM分期依據(jù)美國(guó)癌聯(lián)合會(huì)及國(guó)際抗癌聯(lián)盟第7版標(biāo)準(zhǔn)。HER-2表達(dá)情況評(píng)價(jià)：根據(jù)結(jié)直腸癌免疫組化染色強(qiáng)度進(jìn)行評(píng)價(jià)，包括4個(gè)等級(jí)：HER-2（-）、HER-2（+）、HER-2（++）、HER-2（+++），見(jiàn)圖 1；其中 HER-2（-）判定為陰性，（+）、（++）、（+++）判定為陽(yáng)性，見(jiàn)圖1（插頁(yè)）。

1.3 術(shù)后隨訪 對(duì)2014年1至12月在寧波市第一醫(yī)院實(shí)施結(jié)直腸癌根治術(shù)的276例患者進(jìn)行術(shù)后電話隨訪，截至2019年12月31日實(shí)際完成隨訪246例。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；繪制Kaplan-Meier生存曲線，采用log-rank法比較不同HER-2表達(dá)水平的結(jié)直腸癌患者5年生存率。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 結(jié)直腸癌患者HER-2表達(dá)情況 3 818例結(jié)直腸癌患者 HER-2（-）、（+）、（++）、（+++）分別為 3 017 例（79.0%）、684例（17.9%）、75例（2.0%）、42例（1.1%），HER-2表達(dá)陽(yáng)性率為21.0%（801/3 818）。

2.2 不同臨床病理特征的結(jié)直腸癌患者HER-2表達(dá)陽(yáng)性率比較 不同性別、TNM分期、分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、有無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及轉(zhuǎn)移器官情況的結(jié)直腸癌患者HER-2表達(dá)陽(yáng)性率比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；不同年齡、腫瘤大小、類(lèi)型、位置、解剖學(xué)部位、浸潤(rùn)深度、有無(wú)神經(jīng)及脈管侵犯的結(jié)直腸癌患者HER-2表達(dá)陽(yáng)性率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見(jiàn)表1。

2.3 不同HER-2表達(dá)水平的結(jié)直腸癌患者生存率比較 246例完成隨訪的結(jié)直腸癌患者中，HER-2（-）、（+）、（++）、（+++）分別為 106、107、17、16 例。HER-2（-）、（+）、（++）、（+++） 患者 5 年生存率分別為 84.9%、79.0%、78.9%、73.7%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)圖 2（插頁(yè)）。

圖1 不同人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER-2）表達(dá)水平的結(jié)直腸癌組織免疫組化染色所見(jiàn)[a：HER-2（-）；b：HER-2（+）；c：HER-2（++）；d：HER-2（+++）；×400]

圖2 不同人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER-2）表達(dá)水平的結(jié)直腸癌患者預(yù)后的生存曲線

3 討論

HER-2基因位于人類(lèi)染色體17q21上，負(fù)責(zé)編碼一種具有酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白。HER-2可通過(guò)MAPK、PLCγ、PI3K等信號(hào)途徑促進(jìn)腫瘤新生血管形成，增加腫瘤細(xì)胞侵襲力和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移能力[7-8]。1987年Slamon等[9]首次報(bào)道了HER-2與乳腺癌預(yù)后之間的關(guān)系，近年來(lái)HER-2在胃癌中的價(jià)值也被證實(shí)[10]，而其在結(jié)直腸癌中的研究目前仍處于初級(jí)階段。有研究指出在乳腺癌患者診療中加入人源化抗 HER-2抗體曲妥珠單抗，可以明顯延長(zhǎng)患者的無(wú)病生存期及總生存期[11]。ToGA試驗(yàn)也證實(shí)，使用曲妥珠單抗治療HER-2陽(yáng)性的晚期胃癌患者，可以延長(zhǎng)生存時(shí)間；與單純化療相比，曲妥珠單抗聯(lián)合化療能延長(zhǎng)HER-2陽(yáng)性晚期胃癌患者中位生存時(shí)間近3個(gè)月。以上研究結(jié)果提示HER-2陽(yáng)性的中晚期結(jié)直腸癌患者可能是人源化抗HER-2抗體的潛在受益者。

目前，國(guó)內(nèi)外對(duì)于HER-2在結(jié)直腸癌中的陽(yáng)性表達(dá)率及臨床意義存在較大的分歧。各研究中心報(bào)道結(jié)直腸癌患者HER-2表達(dá)陽(yáng)性率為1.6%～70.9%不等[12-14]。本次研究結(jié)果顯示結(jié)直腸癌患者HER-2表達(dá)陽(yáng)性率為21.0%，與Ying等[15]報(bào)道的26.4%相似。此外，本次研究分析了結(jié)直腸癌患者HER-2表達(dá)與臨床病理特征的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)HER-2表達(dá)與患者性別、分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)、有無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、腫瘤分期及轉(zhuǎn)移器官情況存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而與患者年齡、有無(wú)神經(jīng)脈管侵犯、浸潤(rùn)深度、解剖學(xué)部位、腫瘤大小、腫瘤類(lèi)型等無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。李東升等[16]研究結(jié)果顯示，HER-2表達(dá)與患者性別、年齡、腫瘤浸潤(rùn)程度等無(wú)關(guān)，與腫瘤分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等有關(guān)，與本研究結(jié)果不一致。Lu等[17]發(fā)現(xiàn)HER-2表達(dá)水平與預(yù)后相關(guān)。Ellina等[18]在體外運(yùn)用RNA干擾技術(shù)下調(diào)結(jié)腸癌細(xì)胞中HER-2表達(dá)后，腫瘤細(xì)胞增殖受到明顯抑制，說(shuō)明HER-2參與腫瘤增殖的調(diào)節(jié)，可能影響患者預(yù)后情況。但一項(xiàng)Meta分析結(jié)果提出了完全不同的觀點(diǎn)，認(rèn)為HER-2過(guò)表達(dá)與結(jié)直腸癌患者的預(yù)后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[19]。本研究結(jié)果也顯示結(jié)直腸癌患者HER-2表達(dá)水平與預(yù)后無(wú)關(guān)。對(duì)于各研究團(tuán)隊(duì)及本次研究得出的結(jié)果存在差異的問(wèn)題，筆者認(rèn)為可能與以下幾個(gè)方面有關(guān)：樣本量大小、地區(qū)差異、標(biāo)本質(zhì)量、隨訪質(zhì)量、免疫組化檢測(cè)方法、人為判定差異及HER-2陽(yáng)性判定標(biāo)準(zhǔn)等。

表1 不同臨床病理特征的結(jié)直腸癌患者人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER-2）表達(dá)陽(yáng)性率比較

續(xù)表

綜上所述，結(jié)直腸癌患者HER-2表達(dá)與其性別、TNM分期、分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、有無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及轉(zhuǎn)移器官情況等臨床病理特征有一定的聯(lián)系，但與預(yù)后無(wú)關(guān)，對(duì)病情評(píng)估有一定的指導(dǎo)意義。另外，國(guó)外已有人源化抗HER-2抗體在結(jié)直腸癌治療中的前瞻性Ⅱ期臨床研究，相關(guān)報(bào)道其療效和耐受性均較好[20]，但是HER-2在結(jié)直腸癌中的作用機(jī)制尚不清楚，期待各研究團(tuán)隊(duì)盡早闡明其作用機(jī)制，讓患者得到最大獲益。