抗結(jié)核藥品對(duì)腸道菌群的改變及其對(duì)機(jī)體的影響

唐亮 鮑玉成 張文龍

腸道菌群與結(jié)核病的發(fā)生和進(jìn)展互相作用，其中，抗結(jié)核藥品對(duì)腸道菌群的影響越來(lái)越受到關(guān)注[1]，尤其耐藥結(jié)核病的治療需要多種藥品聯(lián)合及長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用[2]，藥品對(duì)腸道菌群的選擇壓力不能忽視。為此，筆者對(duì)目前抗結(jié)核藥品對(duì)腸道菌群的影響研究進(jìn)行綜述。

一、腸道菌群與腸道屏障穩(wěn)態(tài)

腸道菌群是由機(jī)械、化學(xué)、免疫和微生物四種屏障共同組成的腸道屏障的核心，其多樣性的種屬結(jié)構(gòu)和代謝產(chǎn)物與人體互相作用，塑造腸道屏障并維持其穩(wěn)態(tài)，進(jìn)而促進(jìn)全身的營(yíng)養(yǎng)代謝與免疫平衡，參與多種系統(tǒng)及組織、器官的疾病生理過程，但菌群本身也受到多種因素影響，個(gè)體差異較大[3]。

(一)人體腸道菌群結(jié)構(gòu)及功能

人體腸道菌群是由數(shù)百種細(xì)菌構(gòu)成的動(dòng)態(tài)微生態(tài)系統(tǒng)，菌群濃度隨消化道延伸逐漸提高，在盲結(jié)腸可迅速增加到1011～1012菌落形成單位(CFU)/ml，其中，厚壁菌門和擬桿菌門細(xì)菌為優(yōu)勢(shì)菌群，占90%以上，以專性厭氧菌為主體[4]。腸道菌群協(xié)助機(jī)體對(duì)腸道內(nèi)成分進(jìn)行代謝，產(chǎn)生大量營(yíng)養(yǎng)底物及具有多種生物活性的物質(zhì)，如膳食纖維代謝產(chǎn)物短鏈脂肪酸(short-chain fatty acids，SCFA)和色氨酸代謝產(chǎn)物吲哚丙酸(indole propionic acid，IPA)[3,5]，降解、轉(zhuǎn)化毒性成分[6]，參與腸道屏障穩(wěn)態(tài)調(diào)控，機(jī)制包括維持腸腔酸堿平衡和氧梯度環(huán)境，營(yíng)養(yǎng)腸道上皮并促進(jìn)其生長(zhǎng)分化[7]，提高上皮DNA穩(wěn)定性、抑制其凋亡[8]，穩(wěn)定上皮緊密連接[9]，促進(jìn)黏液和抗菌肽分泌[10]，激發(fā)和維護(hù)腸道黏膜及機(jī)體免疫，建立免疫耐受[11]，并通過對(duì)定植黏附位點(diǎn)和營(yíng)養(yǎng)底物的競(jìng)爭(zhēng)，維持定植抗力抑制致病菌[12]。

(二)腸道菌群穩(wěn)態(tài)的影響因素

人體腸道菌群受到多種因素影響，異質(zhì)性較大，造成其基礎(chǔ)研究及臨床轉(zhuǎn)化困難。基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)，甚至還有免疫組學(xué)技術(shù)的進(jìn)步促進(jìn)對(duì)人體腸道菌群結(jié)構(gòu)和功能的深入研究[3,13]。以基因多樣性為遺傳背景，外源性因素作用于腸道菌群和機(jī)體免疫，啟動(dòng)腸道菌群穩(wěn)態(tài)的建立及成熟[14]。外源性因素包括地域、生活習(xí)慣(飲食、鍛煉等)[3,13]、多種疾病狀態(tài)，如糖尿病[15]、HIV感染[16]、自身免疫性疾病[17]等，也包括藥品應(yīng)用，尤其是抗生素[18]，可以造成人體腸道菌群穩(wěn)態(tài)急劇波動(dòng)，種屬多樣性降低，物質(zhì)能量代謝和轉(zhuǎn)運(yùn)能力下降，如SCFA、膽汁酸、膽固醇、激素及維生素等，定植抗力水平下降，致病菌群定植、擴(kuò)增，耐藥基因轉(zhuǎn)移擴(kuò)散。

二、抗結(jié)核藥品與腸道菌群改變

抗結(jié)核藥品作為抗生素影響腸道菌群的結(jié)構(gòu)和功能，限于人體腸道菌群異質(zhì)性較大和目前研究設(shè)計(jì)的局限，結(jié)論難以統(tǒng)一，臨床轉(zhuǎn)化困難[19]。

(一)抗結(jié)核藥品對(duì)腸道菌群的選擇壓力

參考世界衛(wèi)生組織(WHO)抗結(jié)核藥品分組和我國(guó)實(shí)際情況，抗結(jié)核藥品分為一線藥品，包括利福平(rifampicin，R)、異煙肼(isoniazid，H)、乙胺丁醇(ethambutol，E)、吡嗪酰胺(pyrazinamide，Z)和鏈霉素(streptomycin，S)，其余均為二線藥品，常用的包括利福噴丁(rifapentine，Rft)、左氧氟沙星、莫西沙星、丙硫異煙胺、環(huán)絲氨酸、利奈唑胺等。大部分口服藥品吸收較快、生物利用度高，雖然利福平、利福噴丁、鏈霉素、左氧氟沙星、莫西沙星和利奈唑胺是廣譜抗生素，但只有利福平、利福噴丁主要經(jīng)腸、糞便排泄，理論上對(duì)腸道菌群影響較大。然而，無(wú)論是WHO推薦的初治敏感肺結(jié)核(6個(gè)月、4聯(lián)藥物)、復(fù)治肺結(jié)核(8、9個(gè)月，4、5聯(lián)藥物)、肺外結(jié)核(12個(gè)月，4聯(lián)藥物)、耐多藥結(jié)核病(長(zhǎng)程18～20個(gè)月，至少5聯(lián)；短程9～12個(gè)月，6、7聯(lián)藥物)、廣泛耐藥結(jié)核病(耐多藥結(jié)核病治療方案，至少2年)應(yīng)用的治療方案，還是逐漸得到重視的潛伏性結(jié)核感染預(yù)防性化療方案(H、R單藥或聯(lián)合，3～9個(gè)月，H、Rft聯(lián)合，3個(gè)月)，都包含至少一種廣譜抗生素且應(yīng)用強(qiáng)度大、時(shí)間長(zhǎng)，對(duì)腸道菌群的選擇壓力不容忽視[19-20]。

(二)抗結(jié)核藥品對(duì)腸道菌群的影響

動(dòng)物體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，一線抗結(jié)核藥品聯(lián)合應(yīng)用可造成明顯的菌群結(jié)構(gòu)變化，急劇降低腸道菌群多樣性，變化可延續(xù)至停藥以后很長(zhǎng)時(shí)間，同時(shí)，窄譜前體藥物異煙肼、吡嗪酰胺單獨(dú)或聯(lián)合應(yīng)用也可以引起菌群結(jié)構(gòu)變化，但利福平的作用最為明顯，且菌群物質(zhì)與能量代謝相關(guān)基因發(fā)生富集或者減少，可以預(yù)測(cè)菌群功能的改變[21-22]。最近人體研究中普遍應(yīng)用了細(xì)菌16S rDNA(或rRNA)擴(kuò)增和宏基因組測(cè)序技術(shù)研究腸道菌群結(jié)構(gòu)及功能改變，獲得了大量數(shù)據(jù)有待分析[13]。

美國(guó)Wipperman等[23]橫斷面研究設(shè)計(jì)，發(fā)現(xiàn)正在治療(H-R-E-Z，平均3.4個(gè)月)和6個(gè)月方案治療結(jié)束后的兩組肺結(jié)核患者的腸道菌群結(jié)構(gòu)明顯變化且持續(xù)至少1.2年，但整體多樣性改變并不明顯，菌群中梭桿菌屬、普氏菌屬相對(duì)豐度提高，乳桿菌屬、糞球菌屬、瘤胃球菌屬、擬桿菌屬和雙歧桿菌屬相對(duì)豐度降低，其中不少菌種與機(jī)體炎癥免疫反應(yīng)相關(guān)[24-25]。應(yīng)用微生物組代謝網(wǎng)絡(luò)對(duì)宏基因組數(shù)據(jù)分析，發(fā)現(xiàn)脂肪酸氧化和維生素合成通路基因的富集，結(jié)合膽汁酸合成通路基因的減少。

中國(guó)Luo等[26]通過橫斷面研究設(shè)計(jì)，發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)肺結(jié)核患者(用藥史不詳)和新發(fā)肺結(jié)核患者(藥物治療<1周)腸道菌群結(jié)構(gòu)都發(fā)生明顯變化，尤其復(fù)發(fā)患者菌群多樣性明顯提高，擬桿菌門和厚壁菌門相對(duì)豐度降低，變形菌門(包括很多機(jī)會(huì)致病菌)和放線菌門相對(duì)豐度提高，菌屬水平發(fā)現(xiàn)普氏菌屬、毛螺菌屬相對(duì)豐度降低，而鏈球菌屬、埃希菌屬和柯林斯菌屬相對(duì)豐度提高。

印度Maji等[27]通過隊(duì)列研究設(shè)計(jì)，發(fā)現(xiàn)肺結(jié)核患者(6例)用藥(H-R-E-Z)前及用藥后1周、1個(gè)月共3個(gè)時(shí)間點(diǎn)的腸道菌群結(jié)構(gòu)都發(fā)生了明顯變化，多樣性提高且個(gè)體間差異更為明顯，擬桿菌屬和一些SCFA產(chǎn)生菌群(如糞桿菌屬、糞球菌屬、考拉桿菌屬和假丁酸弧菌屬)相對(duì)豐度提高，普氏菌屬、雙歧桿菌屬相對(duì)豐度降低，且一些致病菌增加，如宋氏志賀菌、大腸埃希菌、肺炎鏈球菌和前庭鏈球菌。菌群功能相關(guān)基因明顯變化，如丙酸鹽和丁酸鹽(屬于SCFA)代謝通路基因富集，氨基酸及輔酶合成和維生素代謝基因減少，細(xì)菌致病性相關(guān)基因富集，如與鞭毛組配、細(xì)菌趨化、ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白相關(guān)基因等。用藥后菌群結(jié)構(gòu)恢復(fù)不明顯，但是功能相關(guān)基因部分恢復(fù)。

中國(guó)Hu等[28]通過橫斷面研究設(shè)計(jì)，發(fā)現(xiàn)單純結(jié)核感染人群(未用藥，包括潛伏性結(jié)核感染和活動(dòng)性結(jié)核病)腸道菌群多樣性略有下降，種屬結(jié)構(gòu)波動(dòng)不明顯，但抗結(jié)核藥品(H-R-E-Z)應(yīng)用后菌群結(jié)構(gòu)發(fā)生快速、顯著的變化，多樣性明顯下降，活潑瘤胃球菌、糞桿菌屬相對(duì)豐度降低，擬桿菌門、擬桿菌屬中的成員，如擬桿菌OTU230和脆弱擬桿菌相對(duì)豐度提高，而雙歧桿菌屬相對(duì)豐度于用藥1周時(shí)下降，已經(jīng)治愈時(shí)反而明顯提高。

以上研究受到地域、生活習(xí)慣等復(fù)雜的外源性因素和遺傳背景影響，且大部分采用橫斷面研究設(shè)計(jì)(僅有1項(xiàng)小樣本隊(duì)列研究)，所得結(jié)論難以統(tǒng)一，但基本認(rèn)為主要一線抗結(jié)核藥品聯(lián)合應(yīng)用可以造成明顯的腸道菌群結(jié)構(gòu)變化，且可持續(xù)至停藥以后很長(zhǎng)時(shí)間，與菌群代謝及致病性相關(guān)基因發(fā)生富集或減少。

三、腸道菌群改變對(duì)機(jī)體的影響

抗結(jié)核藥品引起的腸道菌群結(jié)構(gòu)及功能變化對(duì)機(jī)體可能會(huì)產(chǎn)生多方面影響。

(一)結(jié)核病復(fù)發(fā)與腸道菌群

建立人體對(duì)結(jié)核分枝桿菌(Mycobacteriumtuberculosis，MTB)的有效持久免疫是結(jié)核病防治的根本[29]，而抗結(jié)核藥品的成功治療卻可能損害結(jié)核免疫。Verver等[30]和Glynn等[31]都發(fā)現(xiàn)既往結(jié)核病患者由于MTB再感染而復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)高于新發(fā)結(jié)核病患者。Khan等[22]通過動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，H-Z方案和單用R方案引起菌群結(jié)構(gòu)的變化不同，H-Z方案引起梭菌群(Clostridia Ⅳ and ⅩⅣ clusters，梭菌群Ⅳ和ⅩⅣ)相對(duì)豐度的提高，并發(fā)現(xiàn)菌群變化與肺泡巨噬細(xì)胞MHCⅡ受體表達(dá)減少、線粒體功能下降和促炎細(xì)胞因子[腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)]表達(dá)下降相關(guān)，導(dǎo)致巨噬細(xì)胞對(duì)MTB的清除能力下降，證明抗結(jié)核藥品通過作用于腸道菌群進(jìn)而損害機(jī)體對(duì)MTB的免疫；Luo等[26]發(fā)現(xiàn)普氏菌屬和毛螺菌屬相對(duì)豐度與外周血CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)在新發(fā)結(jié)核病患者中呈正相關(guān)，而在復(fù)發(fā)患者中呈負(fù)相關(guān)，討論認(rèn)為抗結(jié)核藥品可能通過腸道菌群影響機(jī)體結(jié)核免疫。

前述研究證明抗結(jié)核藥品對(duì)梭菌群、擬桿菌屬相對(duì)豐度具有影響[21-23,26-28]。梭菌群Ⅳ和ⅩⅣ(屬于厚壁菌門，占腸道菌群10%～40%)和擬桿菌屬構(gòu)成結(jié)腸腸道菌群的主要部分[32]，其在營(yíng)養(yǎng)代謝、黏膜及機(jī)體免疫調(diào)控等多方面具有重要作用，其代謝產(chǎn)物如SCFA[33]、膽汁酸[34]及IPA[35]與結(jié)核相關(guān)免疫關(guān)系密切；擬桿菌屬可以通過分泌囊泡攜帶多聚糖，作用于樹突狀細(xì)胞誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg細(xì)胞)，促進(jìn)抗炎因子表達(dá)，進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)、調(diào)整免疫耐受[36]；擬桿菌門(擬桿菌屬為主)主要代謝產(chǎn)生乙酸鹽和丙酸鹽(屬于SCFA)，厚壁菌門(梭菌群Ⅳ和ⅩⅣ為主)主要代謝產(chǎn)生丁酸鹽(屬于SCFA)，厚壁菌門與擬桿菌門的比例對(duì)SCFAs的濃度和組成有明顯影響[37]。另外，前述研究中相對(duì)豐度改變的糞球菌屬、瘤胃球菌屬[23]可以抑制TNF-α和IFN-γ的表達(dá)[24]，雙歧桿菌屬[23]可以誘導(dǎo)Th 17細(xì)胞反應(yīng)[25]，這些促炎因子在保護(hù)腸道屏障功能和清除MTB中起重要作用，但過度激活可誘導(dǎo)自身免疫相關(guān)的組織損傷。

腸道菌群可以通過多種途徑影響結(jié)核相關(guān)免疫[38]，進(jìn)而影響結(jié)核病的發(fā)生、進(jìn)展，前述研究[21-23,26-28]初步探索了抗結(jié)核藥品對(duì)腸道菌群的影響，但腸道菌群對(duì)結(jié)核相關(guān)免疫作用的具體機(jī)制尚不明確。SCFA是目前研究最為深入的腸道菌群代謝產(chǎn)物，介導(dǎo)腸道菌群和機(jī)體免疫之間的相互作用，尤其丁酸鹽可以促進(jìn)抗炎因子IL-10的表達(dá)，抑制促炎因子TNF-α、IL-1β、IFN-γ和IL-17的表達(dá)，促進(jìn)叉頭框蛋白P1在CD4+和CD8+T細(xì)胞的表達(dá)(趨向于Treg細(xì)胞活性)，進(jìn)而抑制巨噬細(xì)胞的吞噬和殺菌作用，阻止巨噬細(xì)胞對(duì)MTB的清除[39]，但其也有降低炎癥損傷和免疫保護(hù)的作用[33]?？菇Y(jié)核藥品對(duì)腸道菌群SCFA代謝的影響和SCFA介導(dǎo)菌群對(duì)結(jié)核相關(guān)免疫作用的具體機(jī)制需要深入研究。

(二)消化道反應(yīng)與腸道菌群

抗結(jié)核藥品消化道反應(yīng)十分常見[40]，尤其對(duì)于耐藥結(jié)核病，多種藥品聯(lián)合、長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用，胃腸道屏障面臨嚴(yán)峻考驗(yàn)，消化道反應(yīng)更為嚴(yán)重，造成治療停止甚至失敗[2]。消化道反應(yīng)可以有惡心、嘔吐、腹痛、腹脹、腹瀉、便秘等多種表現(xiàn)，在排除肝損傷或者藥物成分直接刺激胃腸黏膜及并發(fā)胃炎、胃潰瘍等情況后，臨床可考慮腸道菌群失調(diào)相關(guān)的抗生素相關(guān)性腹瀉(antibiotic-associated diarrhea，AAD)或者腸易激綜合征(irritable bowel syndrome，IBS)[41]。

1.抗生素相關(guān)性腹瀉與腸道菌群：定植抗力常被用來(lái)定義腸道菌群抵抗外源性和內(nèi)源性潛在致病菌在腸道定植、擴(kuò)增及致病的能力[12]，是ADD機(jī)制研究中的核心概念，以其為基礎(chǔ)探索可以提供良好抗力的菌群組成模式[42]或提出以雙歧桿菌屬和(或)腸桿菌屬的比例衡量定植抗力[43]等研究，具有臨床應(yīng)用前景，但抗結(jié)核藥品與定植抗力關(guān)系的研究尚不充分。

王靜等[44]報(bào)告了1例與抗結(jié)核藥品治療相關(guān)的艱難梭狀芽胞桿菌(Clostridiumdifficile，Cd)相關(guān)性感染(Cd infection，CDI)導(dǎo)致腹瀉的患者，停用抗結(jié)核藥品以及接受萬(wàn)古霉素和雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片治療9 d后癥狀緩解。Cd是一種革蘭陽(yáng)性厭氧芽胞桿菌(梭菌屬)，既是腸道正常菌群也是院內(nèi)感染性腹瀉常見細(xì)菌(占15%～25%)[45]。王靜等[44]考慮機(jī)制可能為利福平長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用導(dǎo)致菌群失調(diào)，出現(xiàn)更利于耐藥Cd定植擴(kuò)增的厭氧環(huán)境，產(chǎn)生毒素，導(dǎo)致CDI。聯(lián)合基因組測(cè)序和細(xì)菌培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)擬桿菌門、厚壁菌門，尤其擬桿菌科、雙歧桿菌科和毛螺菌科菌群相對(duì)豐度與CDI呈負(fù)相關(guān)[46]；膽汁酸在腸道內(nèi)膽鹽水解酶(腸道菌群產(chǎn)生)作用下轉(zhuǎn)換為初級(jí)膽汁酸，進(jìn)一步在腸道細(xì)菌(如閃爍梭菌和索氏梭菌)作用下經(jīng)7α-羥基脫氧后轉(zhuǎn)化為次級(jí)膽汁酸，其可抑制Cd的孢子萌發(fā)、擴(kuò)增和毒素活性[47-48]。另外，閃爍梭菌和索氏梭菌作為益生菌治療CDI相關(guān)腹瀉[48]，也可分別分泌色氨酸代謝產(chǎn)物，1-乙酰基-β-咔啉和妥布霉素A，經(jīng)次級(jí)膽汁酸增強(qiáng)，抑制Cd和其他腸道細(xì)菌的生長(zhǎng)[49]。

廣譜抗生素氟喹諾酮類藥品不單獨(dú)應(yīng)用于抗結(jié)核治療，但臨床報(bào)道其也可引起CDI造成腹瀉[50]。藥物體內(nèi)、體外單獨(dú)應(yīng)用可以引起腸道菌群結(jié)構(gòu)的變化[51-53]，引起腸球菌、乳酸桿菌、雙歧桿菌、擬桿菌屬等變化，體外人體菌群模型中發(fā)現(xiàn)氟喹諾酮類藥品可以促進(jìn)耐藥Cd孢子萌發(fā)和細(xì)胞毒素的產(chǎn)生[51]，但菌群結(jié)構(gòu)與Cd的關(guān)系尚需進(jìn)一步研究。

腸道菌群維護(hù)定植抗力影響CDI發(fā)生，前述研究發(fā)現(xiàn)抗結(jié)核藥品導(dǎo)致多種CDI相關(guān)菌群的變化[21-23,26-28,46,51-53]，但未見報(bào)道Cd豐度的改變。前述研究目的是挖掘菌群變化基因數(shù)據(jù)，未收集消化道反應(yīng)臨床數(shù)據(jù)，尚無(wú)法對(duì)應(yīng)觀察腸道菌群與Cd的關(guān)系，有待深入探索。

2.IBS與腸道菌群：IBS患者表現(xiàn)為慢性、反復(fù)的腹痛不適、便秘、腹脹及排便習(xí)慣的改變等，其診斷以臨床表現(xiàn)為依據(jù)，需要排除器質(zhì)性疾病，考慮為一種功能性胃腸疾病。IBS人群發(fā)病率可以達(dá)到10%～15%，分為腹瀉型(IBS-Diarrhea，IBS-D)、便秘型(IBS-Constipation，IBS-C)和混合型(IBS-Mixed，IBS-M)[54]。多種抗結(jié)核藥品，尤其二線藥品聯(lián)合、長(zhǎng)期應(yīng)用且并發(fā)其他疾病(如HIV感染)，可以造成明顯的消化道反應(yīng)，嚴(yán)重時(shí)造成藥物應(yīng)用中斷[55-56]。受限于臨床對(duì)IBS尚未廣泛關(guān)注，大多數(shù)研究并未將IBS與食道及胃黏膜刺激、胃炎、胃潰瘍等情況進(jìn)行區(qū)分進(jìn)而收集數(shù)據(jù)，且不同研究異質(zhì)性較大，故消化道反應(yīng)的發(fā)生概率差別較大[40,57-58]，抗結(jié)核藥品導(dǎo)致IBS的發(fā)病率及機(jī)制尚不明確，但是Lin等[59]通過補(bǔ)充益生菌干酪乳酸菌改善了抗結(jié)核藥品導(dǎo)致的胃腸道反應(yīng)，應(yīng)當(dāng)引起關(guān)注。

IBS與腸道菌群密切相關(guān)。Zhu等[54]研究IBS患者腸道菌群基因組和代謝組學(xué)變化，發(fā)現(xiàn)IBS患者腸道菌群多樣性提高，許多種屬發(fā)生豐度變化，其中，毛螺菌屬和梭菌屬明顯增加，毛螺菌屬中的許多菌株可以代謝產(chǎn)生乙酸鹽和乳酸鹽，抑制腸道黏蛋白分泌導(dǎo)致便秘[60]，梭菌屬中的艱難梭狀芽孢桿菌可以導(dǎo)致感染后的IBS[61]；IBS患者有31種代謝產(chǎn)物濃度增高，其中同型半胱氨酸與大鼠IBS相關(guān)，小鼠予以降低同型半胱氨酸飲食可以保護(hù)腸道上皮屏障[62]，進(jìn)一步分析代謝組學(xué)信息，發(fā)現(xiàn)一組與腹痛、腹部不適、糞便性狀、癥狀持續(xù)時(shí)間相關(guān)的代謝模塊，可以指導(dǎo)尋找臨床相關(guān)的代謝產(chǎn)物。不同IBS分型之間腸道菌群結(jié)構(gòu)及代謝也不同[63-65]。例如，IBS-D患者腸道中乳酸菌屬豐度下降，而IBS-C患者腸道中韋榮球菌屬和擬桿菌門細(xì)菌豐度提高，放線菌門細(xì)菌豐度下降，IBS-D患者血清和尿液中代謝產(chǎn)物濃度明顯變化。因此，有研究通過定義有益菌群(如乳酸桿菌和雙歧桿菌)和有害菌群(如梭菌屬、大腸埃希菌、沙門菌屬、志賀菌屬和假單胞菌屬)，建議探索補(bǔ)充益生菌、益生元、合生元或者糞便菌群移植等多種治療IBS的策略[66]。

雖然目前缺乏對(duì)抗結(jié)核藥品導(dǎo)致IBS的廣泛關(guān)注，但在前述研究中多種與IBS的相關(guān)菌群明顯變化，臨床上應(yīng)該引起關(guān)注，尚需進(jìn)一步研究?？傊?，腸道菌群與人體多種疾病生理活動(dòng)密切聯(lián)系，且抗結(jié)核藥品對(duì)腸道菌群的結(jié)構(gòu)及功能作用明顯，腸道菌群對(duì)機(jī)體的影響可能更為廣泛，如營(yíng)養(yǎng)不良[67]、感染免疫性疾病[68-69]、代謝性疾病(糖尿病)[70]等，這些疾病狀態(tài)對(duì)于結(jié)核病的發(fā)生和發(fā)展也會(huì)產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響，有待進(jìn)一步研究。