腫瘤相關(guān)性靜脈血栓栓塞癥研究進展

閆華，王增艷，馮富忠，劉洪云

（臨沂市中心醫(yī)院，山東 臨沂 276400）

靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism,VTE）[1]指血液在靜脈內(nèi)不正常地凝結(jié)，使血管完全或不完全阻塞，屬靜脈回流障礙性疾病。VTE的病理過程包括深靜脈血栓形成（deep vein thrombosis,DVT）及肺血栓栓塞癥（pulmonary thromboembolism,PTE），血液中的有形成份在一定條件下，在血管內(nèi)形成栓堵塞血管，即血栓形成。血栓脫落、隨血液流動，部分或全部堵塞其它血管，引起血管或系統(tǒng)缺血、缺氧、壞死、淤血及水腫，即血栓栓塞[2]。

惡性腫瘤患者是VTE的高危人群，目前其機制尚不明確，研究發(fā)現(xiàn)，可能與腫瘤血液高凝、基因變異、抗腫瘤治療等有關(guān)。有關(guān)惡性腫瘤與血栓形成的關(guān)系，法國的Annand Trousseau曾于160年前就研究認為惡性腫瘤會導致機體凝血狀態(tài)異常。惡性腫瘤患者2年累計VTE發(fā)病率為0.6%～7.8%，是非惡性腫瘤患者的7倍[3]。幾乎20%有癥狀的VTE患者要考慮與惡性腫瘤有關(guān)。惡性腫瘤與VTE存在密切關(guān)聯(lián)，稱為“腫瘤相關(guān)VTE”，還有學者將腫瘤相關(guān)性VTE定義為在診斷惡性腫瘤前1年之內(nèi)或診斷惡性腫瘤后發(fā)生的VTE。

現(xiàn)就靜脈血栓栓塞癥與惡性腫瘤相關(guān)病因、治療、預(yù)防等方面的研究作一綜述。

1 病因

深靜脈血栓形成的危險因素包括靜脈血流滯緩、靜脈壁損傷(血管內(nèi)皮損傷)、化學藥物治療、中心靜脈置管和血液高凝狀態(tài)。

血液高凝狀態(tài)，是指血液系統(tǒng)止血、凝血、抗凝和纖溶系統(tǒng)被多因素導致失調(diào)的病理過程，使血液系統(tǒng)易于形成血栓。有研究[4-5]認為，自發(fā)釋放TF、原癌基因K-ras突變、抑癌基因PTEN、P53丟失等是惡性腫瘤細胞的特征，其使腫瘤細胞分泌許多相關(guān)組織因子，從而激發(fā)凝血級聯(lián)反應(yīng)，使凝血酶、裂解纖維蛋白原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白，最終交聯(lián)為血栓。研究發(fā)現(xiàn)在肺部惡性腫瘤、乳腺惡性腫瘤等患者中能夠提取獲得一種促凝物質(zhì)稱為癌性促凝物質(zhì)，這種物質(zhì)是一種半胱氨酸蛋白酶，其可識別因子X重鏈之中的酪-脯-賴-色殘基，這種癌性促凝物質(zhì)存在于肺部腫瘤、結(jié)腸癌、乳腺惡性腫瘤、腎癌和白血病等患者中[6]。研究指出，包括乳腺、胃等多種腫瘤細胞，可通過上調(diào)TF表達而刺激血管區(qū)域外血栓形成[7]。其機制為癌性促凝物質(zhì)可直接激活X因子，黏蛋白直接激活凝血酶原轉(zhuǎn)化為凝血酶，啟動凝血級聯(lián)反應(yīng)[8]。一些研究[9]已證實炎性細胞因子（c反應(yīng)蛋白、白介素-6、白介素-8等）與非惡性腫瘤患者的血栓栓塞疾病有關(guān)，惡性腫瘤患者尚無相關(guān)報道。

血流異常是指腫瘤血管及血流的異常，可促進血栓形成。靜脈血流滯緩：相關(guān)因素包括患者臥床、手術(shù)麻醉、活動減少、術(shù)中使用止血帶等。實體腫瘤細胞生長至脈管系統(tǒng)外也可使得微脈管系統(tǒng)出現(xiàn)高凝狀態(tài)。血流量的變化與癌癥中的血栓形成有關(guān)，已明確惡性腫瘤患者術(shù)前高血液粘滯度和低剪切率，與術(shù)后DVT發(fā)生率正相關(guān)[10]。增大的腫瘤和或腫大的淋巴結(jié)對周圍血管形成壓迫，亦會導致靜脈管腔狹窄、回流瘀滯，血管內(nèi)血流速度下降、血流通暢度下降等，均可促進血栓形成[11]。

血管內(nèi)皮細胞損傷是指手術(shù)、化療、放療等，損傷血管內(nèi)皮細胞、激活凝血系統(tǒng)，促進血栓形成?；瘜W性損傷：靜脈內(nèi)注射各種刺激性溶液和高滲溶液。機械性損傷：靜脈局部挫傷、撕裂傷或骨折碎片創(chuàng)傷，如婦科的骨盆骨折致髂總靜脈及其分支損傷時，可使髂總靜脈、髂內(nèi)靜脈、髂外靜脈及股靜脈形成血栓。感染性損傷：手術(shù)后的機體創(chuàng)面修復(fù)、滲出液吸收使機體呈感染狀態(tài)，導致機體血液系統(tǒng)呈現(xiàn)高凝狀態(tài)。血液高凝狀態(tài)：相關(guān)因素包括手術(shù)、術(shù)中輸血、術(shù)前術(shù)后的外周靜脈穿刺等，均能夠激發(fā)內(nèi)皮細胞、血小板活動，促使腫瘤細胞于血管內(nèi)皮附著。

化學藥物使用會使惡性腫瘤患者的血管內(nèi)皮細胞受到損傷，從而激活體內(nèi)的凝血反應(yīng)。目前靶向VEGF或者VEGFR的靶向藥，比如：貝伐單抗、雷莫蘆單抗、卡博替尼、瑞戈非尼、侖伐替尼、阿帕替尼等本身有血栓形成的風險。

惡性腫瘤患者外周血管常常不能滿足化療及輸液維持機體需要，多數(shù)需要使用中心靜脈置管或鎖骨下靜脈穿刺置管進行藥物輸注，這種置管技術(shù)大大增加了血栓的發(fā)生風險，對于透明細胞癌等惡性程度極高的患者可于置管術(shù)后即發(fā)生置管部位的靜脈血栓。穿刺位置、穿刺手法技巧和相關(guān)導管材料的不同也與VTE的發(fā)生相關(guān)。

2 治療

腫瘤VTE發(fā)生后也應(yīng)及時給予治療，將其疾病損害、不良結(jié)局、診療費用降至最低。美國胸科醫(yī)師協(xié)會（ACCP）指南將VTE的抗凝治療分為短期抗凝治療5～10天，長期抗凝治療3個月，延長抗凝治療即3個月后。

藥物治療是目前最主要的治療VTE的方法，腫瘤患者發(fā)生VTE時，應(yīng)及時應(yīng)用足夠劑量的肝素、華法林或者利伐沙班抗凝治療，促進靜脈迅速復(fù)通。下肢深靜脈血栓的溶栓以尿激酶、重組組織型纖溶酶原激活物、鏈激酶等藥物導管溶栓為主。應(yīng)用抗凝藥物時要注意監(jiān)測凝血酶原國際標準化比值（INR），國際推薦2.0-3.0，國內(nèi)推薦1.5-2.5。腫瘤患者接受口服抗凝治療時，發(fā)生腫瘤出血、消化道出血、腦出血等的危險性較高。臨床研究發(fā)現(xiàn)，活動性的腫瘤在停止抗凝治療后，仍會高發(fā)血栓。有研究發(fā)現(xiàn)，曾發(fā)生VTE的惡性腫瘤較非惡性腫瘤患者再發(fā)VTE的危險度是翻倍的。建議對未愈腫瘤患者，應(yīng)長期應(yīng)用抗凝藥物。

手術(shù)治療：對于嚴重下肢深靜脈血栓形成，如髂、股靜脈血栓、股青腫患者，手術(shù)取栓是治療首選。

其他：下腔靜脈過濾網(wǎng)的放置適用于抗凝治療有禁忌、抗凝治療無效或其他臨床認為致死性肺栓塞的風險性高的患者，可有效減少致命性肺栓塞。介入治療是目前比較推崇的治療方法，主要是通過各種不同的介入方法清除血管內(nèi)的血栓，能夠使血栓后綜合征發(fā)生率下降，目前臨床上常用的介入方法有經(jīng)導管直接溶栓（CDT）、經(jīng)皮血栓抽吸（PAT）、經(jīng)皮機械性血栓清除（PMT）、下腔靜脈濾器（IVC filter）等。

3 預(yù)防

對于具有VTE高度危險的惡性腫瘤患者，需早期給予積極處理措施。措施主要包括基本預(yù)防、藥物預(yù)防、教育指導。

基本預(yù)防：主動或被動活動、深呼吸及咳嗽、避免損傷靜脈壁內(nèi)皮、低脂低糖飲食、大量飲水。臨床常用的基本方式有間歇性氣體壓迫裝置和醫(yī)用循序減壓彈力襪。其原理是通過下肢壓力遞減變化，促進靜脈回流，積極預(yù)防血栓風險。

藥物預(yù)防：臨床常用普通肝素、低分子肝素。目前手術(shù)科室術(shù)后積極應(yīng)用的那曲肝素鈣，也稱為低分子肝素、速避凝，臨床常用于預(yù)防手術(shù)后下肢靜脈血栓栓塞、肺部栓塞、深靜脈血栓形成，以及末梢血管病變等，也廣泛應(yīng)用于血液透析時體外循環(huán)的抗凝，臨床應(yīng)用中未發(fā)現(xiàn)增加手術(shù)后創(chuàng)面出血風險。特別注意的是最新美國NCCN指南將腫瘤中樞系統(tǒng)轉(zhuǎn)移、長期抗血小板治療作為抗凝相對禁忌癥。

教育患者、早期發(fā)現(xiàn)：大部分惡性腫瘤患者及家屬不了解VTE，沒有VTE的風險意識，醫(yī)院應(yīng)該教育并鼓勵患者及家屬認識VTE，并主動學習預(yù)防措施。

對于待手術(shù)的惡性腫瘤患者應(yīng)用Caprini風險評估量表[12]進行評分，此表是美國的Joseph A.Caprini醫(yī)生于10多年前設(shè)計，將相關(guān)40個因素進行量化賦分，用賦分結(jié)果對患者進行危險等級劃分。Caprini風險評估量表主要用于個體化評估患者發(fā)生VTE的風險，且根據(jù)不同的風險級別提供推薦的預(yù)防策略。

對于惡性腫瘤術(shù)前進行常規(guī)檢查，包括下肢靜脈超聲、經(jīng)靜脈超聲，結(jié)合D-二聚體等。發(fā)現(xiàn)高危因素者，可于術(shù)前常規(guī)給予抗凝處理，必要時需放置終身濾網(wǎng)。高血壓患者術(shù)前血壓控制不應(yīng)低于140/90 mmHg。

臨床工作中有些腫瘤患者以VTE為首診疾病，進而找到腫瘤疾病，對原發(fā)性VTE患者進行腫瘤篩查可發(fā)現(xiàn)6%～20%為隱匿性惡性腫瘤患者[13-14]。國外有專家認為，對于原因不明的VTE患者需要進行全面體檢，以發(fā)現(xiàn)隱匿的腫瘤存在，但有也部分學者認為，其早期發(fā)現(xiàn)的隱匿性早期的腫瘤對患者的總生存率沒有影響，腫瘤篩查有時需要進行有創(chuàng)傷性的診療操作，如超聲或CT引導下穿刺活體組織檢查，對患者帶來精神及經(jīng)濟等方面的副作用，所以不推薦進行全面體檢[15]。

4 討論

腫瘤相關(guān)VTE包括DVT、PTE、淺靜脈血栓形成和其他血管血栓（如門靜脈，腸靜脈，下腔靜脈，上腔靜脈，盆腔等）。血管腔被阻塞，影響血液回流，引起受累器官水腫、功能改變，嚴重影響患者日常功能；腸系膜的靜脈血栓、肺動脈的血栓、腦靜脈竇的血栓等重要器官的VTE，導致患者器官損害，心力衰竭，凝血功能改變，均可危及生命安全，死亡風險增加?？鼓?、溶栓治療加重出血風險，甚至導致致命性大出血，亦嚴重威脅患者生命安全。VTE可導致腫瘤患者死亡、出血、血栓復(fù)發(fā)，以及血栓后綜合征和慢性血栓栓塞性肺動脈高壓等嚴重后果。1%～3.8%的急性肺栓塞患者在2年內(nèi)會進展至慢性血栓栓塞性肺動脈高壓[16]。大部分發(fā)生VTE患者需要給予住院治療，并且期間極可能被迫中斷腫瘤的放化療治療，導致疾病進展、生存期（OR）縮短，生存質(zhì)量降低，并增加總體醫(yī)療費用。

VTE常被稱為“沉寂”的殺手，手術(shù)后發(fā)生率較高，甚至成為術(shù)后重要的致死原因，惡性腫瘤患者因其化療、放療、激素治療等，更增加了發(fā)生VTE的風險。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，惡性腫瘤相關(guān)的VTE患者預(yù)后差，復(fù)發(fā)率高，嚴重影響患者的生活質(zhì)量，威脅患者的生命安全。盡管VTE發(fā)病率高、臨床后果嚴重，但是臨床上對VTE認識及預(yù)防不足。因此應(yīng)提高醫(yī)務(wù)人員對腫瘤相關(guān)VTE認識與重視，通過采取及時合理的VTE預(yù)防措施，有效減少惡性腫瘤VTE發(fā)生率及因VTE而發(fā)生的病殘率、死亡率，減低醫(yī)療費用，改善患者預(yù)后，提高患者生存質(zhì)量。