免疫檢查點抑制劑不良反應的研究進展

陳 康，孫步彤

(吉林大學中日聯(lián)誼醫(yī)院 腫瘤血液科，吉林 長春130033)

近年來出現(xiàn)的免疫檢查點抑制劑，徹底顛覆了癌癥的診斷及治療策略。免疫檢查點抑制劑通過阻斷免疫內(nèi)在的負性因子如細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4，CTLA-4)，程序性死亡受體-1(programmed death receptor-1，PD-1)/程序性死亡配體-1(programmed death-ligand 1，PD-L1)來增強抗腫瘤免疫[1]。PD-1抑制劑如nivolumab和pembrolizumab，以及PD-L1抑制劑如avelumab、durvalumab和atezolizumab已被開發(fā)，并已獲得美國FDA和歐洲藥物管理局(European Drug Administration，EMA)的批準[2]。CTLA-4 主要參與淋巴結內(nèi) T 細胞激活的早期階段[3]，而 PD-1/PD-L1 途徑主要作用在免疫應答的晚期階段[4]。

PD-1和PD-L1抑制劑在抑制腫瘤免疫逃逸的同時，還可干擾人體正常的免疫耐受機制。這些抑制劑在正常組織中引發(fā)的免疫激活，導致了各種類型的免疫相關性疾病。

irAE可累及全身任何器官，包括胃腸道、內(nèi)分泌腺體、皮膚和肝臟，而中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、肌肉骨骼系統(tǒng)和血液系統(tǒng)涉及的情況較少[1]。應用CTLA-4抑制劑的患者與應用PD-1抑制劑的患者相比，出現(xiàn)免疫不良反應有差異。在應用CTLA-4抑制劑中結腸炎和垂體炎更常見，而在PD-1抑制劑中肺炎和甲狀腺炎更常見[6-9]。兩種藥物整體不良反應的發(fā)生率分別為85%和70%，3級以上不良反應的發(fā)生率分別為20%-30% 和 10%-15%[10]，當CTLA-4 抑制劑和PD-1抑制劑聯(lián)合時，3級以上irAEs的發(fā)生率較單藥時升高，達 40%-45%[11,12]。值得關注的的是，免疫檢查點不良反應的發(fā)生往往提示治療效果及預后良好。

下面我們著重論述幾個重要器官及系統(tǒng)的irAE，并簡述一些罕見且致命的免疫檢查點相關的不良反應。

1 胃腸道毒性

消化道相關不良反應是免疫檢查點抑制劑最常見的毒性反應之一。胃腸粘膜必須保持通透性以吸收營養(yǎng)，同時抵御病原微生物。免疫應答抑制信號的阻斷將平衡轉(zhuǎn)移到免疫應答的激活上。遺傳因素和微生物群也可能參與免疫檢查點抑制劑引起的胃腸道毒性。在抗CTLA-4治療中，消化道相關不良反應是最普遍和最嚴重的，一般會使免疫治療中斷，主要的表現(xiàn)是腹瀉、惡心和嘔吐,分別的發(fā)生率為33%-51%、24%-35%、12%-24%[14]。PD-1抑制劑腹瀉的發(fā)生率為16%，低于CTLA-4抑制劑[15]，兩種藥物聯(lián)合時，可提高發(fā)生率至44%[16]。胃腸道的相關不良反應的臨床表現(xiàn)與自身免疫性腸病相似，主要表現(xiàn)為腹瀉、腹痛、便血、發(fā)熱、惡心及嘔吐[17]。

1.1 結腸炎

結腸炎被認為是一種結腸疾病，在接受ipilimumab的患者中，無論是單藥還是聯(lián)合治療，比應用PD-1/PD-L1抑制劑的患者更常見[18]。典型的免疫相關結腸炎通常發(fā)生在降結腸?；颊咄ǔ１憩F(xiàn)出血性或水樣腹瀉、腹痛，有時伴有發(fā)熱[19]。行腹部CT顯示結腸壁增厚和水腫改變[20]，但結腸鏡檢查是診斷免疫性結腸炎的金標準[21]，組織病理學特征包括固有層擴張、絨毛變鈍和急性惡變(上皮內(nèi)中性粒細胞和隱窩、腺體凋亡增加)。必須與感染性腹瀉、克羅恩病、潰瘍性結腸炎或假膜性結腸炎進行鑒別診斷。排除感染性腹瀉需行糞便腸道病原體和艱難梭菌檢測。一旦排除以上疾病，皮質(zhì)醇類藥物應立即使用。如果72小時沒有改善,應加用腫瘤壞死因子(TNF)-α拮抗劑如英夫利昔單抗[22]。需要注意的是在治療過程中應警惕腸穿孔的可能。對于2級以下的腹瀉，可給與止瀉、補液對癥治療，如果持續(xù)2級或3級以上的腹瀉則需停用免疫檢查點抑制劑，行腹部CT及結腸鏡檢查，同時給予甲潑尼龍1-2 mg/kg，并且繼續(xù)觀察，待癥狀緩解后逐漸減量。

1.2 胰腺炎

免疫檢查點抑制劑相關胰腺炎通常為無癥狀，但生化檢查胰酶增加，通常不需要進一步的抗免疫抑制治療。PD-1/PD-L抑制劑相關胰腺炎已被報道，一般應用藥物2-16周后出現(xiàn)，發(fā)病率<1%，屬于罕見毒性[23，24]。藥物性胰腺炎的特點是實驗室檢查中血清淀粉酶和脂肪酶升高，以及CT顯示一些典型的免疫性胰腺炎表現(xiàn)，如胰腺腫脹、組織對比度增強和分葉化減弱[25,26,27]。在開始治療前應排除自身免疫性胰腺炎(包括IGg4相關胰腺炎)、阻塞性胰腺炎、肝炎、腸梗阻或穿孔的復發(fā)。

2 肝毒性

免疫相關肝損傷在單藥抗PD-1/PD-L1組中占5%以下，而在聯(lián)合應用ipilimumab組中升高至25%[28]。免疫相關肝損傷通常表現(xiàn)為丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶無癥狀升高，但也有發(fā)熱、疲勞、不適甚至暴發(fā)性肝炎和死亡的報道[29]。如果懷疑是免疫性肝炎，鑒別診斷包括其他類型藥物性肝損傷(如他汀類藥物)、酒精性肝損傷、病毒性肝炎、自身免疫性肝炎和肝外膽汁淤積。超聲和CT通常顯示非特異性的影像學表現(xiàn)(脂肪變性、肝腫大、門靜脈周圍水腫、膽囊水腫)[30]。肝穿刺活檢為診斷金標準，組織病理學上，可見散在灶性壞死，嗜酸性體，無明顯壞死。膽管增生、膽管炎、局灶性內(nèi)皮炎和膽管損傷也有報道。如果考慮存在免疫檢查點抑制劑的肝毒性，應停止所有與肝毒性相關的藥物，2級以下轉(zhuǎn)氨酶及膽紅素升高患者暫時停用免疫檢查點抑制劑，每3天復查肝功，如果持續(xù)2周以上，應加用類固醇皮質(zhì)藥物(甲潑尼龍1 mg/kg/d),待轉(zhuǎn)氨酶及膽紅素恢復正常后，可繼續(xù)應用免疫檢查點抑制劑，在難治性病例中，應加入其他免疫抑制劑，如麥考酚嗎乙酯 1 000 mg 2/日,免疫相關肝炎禁用英非昔單抗，因為它可能引起暴發(fā)性肝炎，危及患者生命[31]。

3 皮膚毒性

皮膚毒性是抗PD-L1/PD-L1和抗CTLA-4治療的最常見的不良反應之一，發(fā)生率分別為47%-68%和34%[32]。機制尚不清楚，有報道稱PD-1/PD-L1通路的阻斷，非特異性T細胞被激活，靶向含抗原的角質(zhì)形成細胞和其他皮膚細胞。在使用抗PD-1/PD-L1藥物治療的患者中，皮疹是最常見的皮膚毒性。通常表現(xiàn)為有或無丘疹的紅斑[33]，通常會影響軀干和四肢[34]。此外，這些病變通常伴有瘙癢，是患者主要的難以耐受的癥狀。組織學上，當進行活檢時，通常有地衣樣皮炎和海綿樣皮炎的征象，血管周圍有豐富的T淋巴細胞[35],如果出現(xiàn)瘙癢，可給予患者抗組胺類藥物。白癜風和白癜風樣病變通常見于接受抗PD-1/PD-L1藥物治療的黑色素瘤患者,白癜風樣病變通常為雙側對稱性分布[36,37],事實上，白癜風提示黑色素瘤患者有更好的臨床相關結果，雖然無癥狀，但它可能對患者帶來社會壓力。致命性不良事件也有報道，包括 Sweet’s 綜合征、Stevens Johnson 綜合征、中毒性表皮壞死松解癥和藥物超敏反應綜合征[38]。3級以上皮膚毒性，需要中斷或者永久停用免疫檢查點抑制劑，同時給予甲潑尼龍1-2 mg/kg，持續(xù)2-4周，癥狀好轉(zhuǎn)后逐漸減量。

4 內(nèi)分泌毒性

內(nèi)分泌改變是免疫檢查點抑制劑最常見的不良反應之一[39],雖然所有的內(nèi)分泌腺都可能受到影響，但甲狀腺、垂體和腎上腺是最常見的受影響器官。大多數(shù)病例可能無癥狀，僅觀察到相關生化指標的改變，但有時也會出現(xiàn)危及患者生命的情況。

4.1 甲狀腺毒性

免疫相關甲狀腺功能障礙的潛在病理生理機制包括隱匿性甲狀腺炎，甲狀腺功能受損[40,41]。通常甲狀腺功能減退癥、甲狀腺功能亢進癥或甲狀腺炎病例之間是有區(qū)別的，但這些都是同一疾病過程的一部分，急性且短暫的甲狀腺炎，生化上伴有甲狀腺中毒，然后發(fā)展為臨床或亞臨床甲狀腺功能減退癥[42]。有專家認為是甲狀腺功能障礙的原因是抗甲狀腺抗體，也有專家認為是甲狀腺破壞過程中釋放的甲狀腺抗原引起的體液免疫反應[41]。

4.2 垂體炎

垂體炎更容易發(fā)生在抗CTLA-4方案的患者中，這是由于CTLA-4蛋白在垂體中的異位表達,通過抗體依賴細胞介導的細胞毒性(ADCC)和補體通路的激活的靶效應[43]，然而，抗PD-1/PD-L1藥物也有可能導致這種病理。免疫相關垂體炎抗PD-1/PD-L1治療的發(fā)病機制尚不清楚。如果患者出現(xiàn)頭痛、惡心、嘔吐、疲勞、直立性低血壓、性欲減退或肌肉無力，應排除垂體炎。血檢通常顯示輕度低鈉血癥，TSH和ACTH濃度較低，其他中心激素，如促黃體生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)可能不會受到影響。如果高度懷疑，應進行腦垂體磁共振成像(MRI)檢查。一旦確診，根據(jù)需要補充激素。當同時存在甲狀腺和腎上腺抑制時，應開始使用皮質(zhì)類固醇進行治療[28]。

4.3 腎上腺毒性

抗PD-1/PD-L1藥物很少引起原發(fā)性腎上腺毒性(<1%)[44]。原發(fā)性腎上腺功能不全的患者通常表現(xiàn)為疲勞、惡心、嘔吐、體重減輕和皮膚色素沉著。皮質(zhì)醇水平一般較低，但促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)濃度正?；蚋摺Ｃ庖呓閷У脑l(fā)性腎上腺功能不全的發(fā)病機制尚不清楚。腎上腺自身抗體可能在發(fā)病及預后中發(fā)揮作用，但其實際價值尚不清楚。如有懷疑，應測定抗21-羥化酶和腎上腺皮質(zhì)抗體[45]。腎上腺危象表現(xiàn)為脫水、低血壓、發(fā)熱、惡心、嘔吐、嗜睡、低血糖、低血鈉、高血鉀，需長期應用糖皮質(zhì)激素和鹽皮質(zhì)激素。

4.4 糖尿病

免疫檢查點抑制劑導致的I型糖尿病非常罕見，發(fā)生率僅為0.2%，3級以上則更少為0.1%。據(jù)報道自身免疫性糖尿病與T細胞有關，破壞胰腺β細胞，是遺傳與環(huán)境共同作用的結果[46]。

4.5 免疫相關肺炎

免疫檢查點抑制劑相關肺炎發(fā)生率較低，應用單藥時均小于5%，聯(lián)合治療可大于5%[47]。雖然確切的潛在機制尚不清楚，但一些作者認為，肺泡巨噬細胞可能在接受抗PD-1藥物的患者中高度活化[48]，在小鼠模型中進行的實驗表明，PD-1阻斷可能會改變PD-L2與其他結合位點相互作用的平衡，增加PD-L2與排斥性導向分子b(repulsive guidance molecule b，RGMb)結合的可能性，PD-L2與RGMb結合可增加受到抗原刺激的T細胞的擴增，從而導致肺炎。主要的臨床癥狀是咳嗽、呼吸困難及呼吸急促。如果高度懷疑是免疫相關肺炎，應給予胸片以及胸部CT，影像學特征包括提示急性間質(zhì)性肺炎、隱源性組織肺炎、超敏性肺炎或非特異性間質(zhì)性肺炎[49]。如果CT結果不確定，應行支氣管鏡檢查并行支氣管肺泡灌洗(BAL)。灌洗液中可見大量淋巴細胞。臨床醫(yī)生經(jīng)常面臨感染性肺炎的鑒別診斷，特別是有之前存在的阻塞性肺疾病的患者。如懷疑感染性肺炎，應在進行細胞培養(yǎng)后給予合適的抗生素，特別是在發(fā)熱、嗜中性粒細胞或血清原降鈣素水平升高的情況下[49]。2級以下免疫相關肺炎應暫停免疫檢查點抑制劑，同時給予甲潑尼龍1-2 mg/kg/d,癥狀好轉(zhuǎn)后逐漸減量，難治性病例中，應加量甲潑尼龍至2-4 mg/kg/d，同時給予英夫利昔單抗和麥考酚嗎乙酯[50,51]。如果用糖皮質(zhì)激素治療肺炎，應非常緩慢和謹慎地減少糖皮質(zhì)激素的用量，因為肺炎可能會惡化。