可降解金屬材料生物學(xué)性能及其在骨折內(nèi)固定中的應(yīng)用進(jìn)展

王 祥，邵小夕，劉 斌，劉彥普

骨折的恢復(fù)往往需要內(nèi)固定的輔助。傳統(tǒng)的不可降解內(nèi)固定的彈性模量與天然骨組織的密度及彈性模量不盡相同，導(dǎo)致應(yīng)力屏蔽效應(yīng)、異物反應(yīng)等，常需要二次手術(shù)取出?？山到獠牧鲜巧锊牧涎芯康囊粋€(gè)重要趨勢(shì)，目前臨床上常用的可降解材料有高分子聚合物和某些陶瓷材料。比如聚乳酸、磷酸鈣等。但高分子材料存在強(qiáng)度不足，彈性模量低，不能作為骨折內(nèi)固定材料作用于承力部位，不能在骨折塊之間加壓，不能在X線下顯影，局部酸性產(chǎn)物，產(chǎn)生無(wú)菌性炎癥等問(wèn)題[1]。其他的聚合物或陶瓷制成的可生物降解的植入物機(jī)械強(qiáng)度較弱，所以臨床上應(yīng)用較少[2]。因此，針對(duì)上述缺點(diǎn)，研究生物可降解的金屬生物材料具有重要的意義，本文就目前研究熱門(mén)的可降解金屬生物材料進(jìn)行綜述。

1 可降解鎂基合金

在過(guò)去幾年中，對(duì)可生物降解金屬鎂(Mg)的研究相當(dāng)密集。鎂是一種廣泛研究元素，特別是用于心血管支架和骨骼固定裝置。鎂在人體中表現(xiàn)出較高的生物相容性，在生物降解過(guò)程中，鎂與鎂合金元素降解在體液中，沒(méi)有毒性，且鎂具有良好的成骨性能。鎂的生物學(xué)特性和機(jī)械性能類(lèi)似于骨。鎂基金屬作為一類(lèi)新型可生物降解的醫(yī)用植入材料，其較常用的生物材料，具有很多獨(dú)到之處[3]。鎂是密度最低的金屬之一[4]。鎂是人類(lèi)新陳代謝所必需的，而且在骨組織中天然存在[5]。鎂是許多酶的輔因子，穩(wěn)定了DNA和RNA的結(jié)構(gòu)。在腎臟和腸道均正常的生態(tài)穩(wěn)態(tài)下，細(xì)胞外液中鎂的含量范圍為0.70～1.05 mmol/L。同時(shí)鎂在代謝過(guò)程中是必不可少的，其可以維持適當(dāng)?shù)难鼙趶埩?，參與肌肉收縮的調(diào)節(jié)，參與形成抗體，影響組織鈣化和許多其他過(guò)程[6-7]。2013 年，德國(guó)的Syntellix公司生產(chǎn)的MAGNEZIX鎂合金空心加壓螺釘首次取得歐洲CE認(rèn)證，正式應(yīng)用于臨床。2015年，韓國(guó)UI公司生產(chǎn)的K-MET螺釘(Mg-Ca合金)取得韓國(guó)藥監(jiān)局(KFDA)認(rèn)證，批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床[8]。

但是鎂作為可生物降解的植入物，一個(gè)主要的缺點(diǎn)是過(guò)快的腐蝕速率[9]。在骨骼還沒(méi)有完全愈合重建時(shí)，植入物即發(fā)生明顯的降解，機(jī)械性能也隨之降低，不能保證骨折斷端的穩(wěn)定性，影響骨折的有效愈合。骨折治療中，有效的穩(wěn)定是骨折端正確增長(zhǎng)和損傷骨骼修復(fù)的重要條件。內(nèi)固定物需要在骨組織愈合的3～4個(gè)月的時(shí)間內(nèi)保持機(jī)械完整性。一些研究發(fā)現(xiàn)，純鎂在生理pH(7.4～7.6)的生理系統(tǒng)下和在高氯化物環(huán)境中腐蝕過(guò)快，在組織充分愈合之前就會(huì)喪失機(jī)械完整性，并在腐蝕過(guò)程中產(chǎn)生氫氣，氫氣產(chǎn)生的速率太快，不能被宿主組織處理。 氫氣產(chǎn)生的氣泡影響降解，對(duì)骨愈合可能也有一定的影響。未保護(hù)的鎂將緩慢地腐蝕為氫氧化鎂的灰色氧化膜。這些氫氧化鎂的薄膜微溶于水，然而由于氫氧化鎂與Cl反應(yīng)，在水合生物環(huán)境中存在嚴(yán)重的腐蝕， 形成高度可溶的氯化鎂和氫氣[10]。

目前，合金化和表面修飾是鎂基生物材料降低的腐蝕速率的主要方法[5，11]。合適的合金組合可以改善鎂基合金材料，是提高鎂的機(jī)械性能和耐腐蝕性的關(guān)鍵步驟。近年來(lái)臨床開(kāi)發(fā)了一些新的鎂合金用于醫(yī)療，主要是Mg-Ca，Mg-Zn，Mg-Mn，Mg-RE合金等[3-4]。保護(hù)涂層旨在提高植入物的生物相容性/生物活性。堿熱處理是一種簡(jiǎn)單但有效的選擇，其可以誘導(dǎo)植入物表面磷酸鈣仿生物的沉淀。 Li等[12]已經(jīng)證明在pH9.3的NaHCO3-MgCO3堿性溶液中溫育99.9%的純鎂24 h，隨后進(jìn)行773 K 10 h的熱處理，最后放在模擬體液(SBF)中14 d，檢測(cè)發(fā)現(xiàn)處理后的材料沒(méi)有明顯的質(zhì)量損失。對(duì)照組未經(jīng)處理或僅進(jìn)行了堿性處理，結(jié)果發(fā)現(xiàn)對(duì)照組完全降解。

2 可降解鐵合金

鐵是用作可生物降解植入的另一種材料。研究和開(kāi)發(fā)了Fe-Mn14，F(xiàn)e-Pd15，F(xiàn)e-W16，F(xiàn)e-CNT16和Fe-C17合金[13]。鐵的體內(nèi)研究已經(jīng)顯示出鐵的可降解性，以及未來(lái)在醫(yī)學(xué)應(yīng)用上的潛力。鐵具有的優(yōu)點(diǎn)包括：(1)鐵離子(Fe2+)是身體的重要元素，是各種酶的重要組成部分。(2)鐵還表現(xiàn)出中度和均勻的降解，這是可生物降解的支架所必需的，以避免器械在血管中的機(jī)械力不足[13]。 (3)鐵的機(jī)械性能也與316L SS和其他支架材料的機(jī)械性能相當(dāng)。 (4)良好的可視性[14]。(5)良好的核磁共振(MRI)兼容性[15]。

然而，生理環(huán)境中純鐵的降解速度非常低。預(yù)計(jì)完全吸收需要3～4年，甚至更長(zhǎng)時(shí)間[16]。為了提高Fe基材料的吸收速率，Hermawan等[15]開(kāi)發(fā)一種Fe-Mn合金(Fe-35Mn)，其相對(duì)于純鐵的降解速率增加。然而，與鎂相比，F(xiàn)e-35Mn的速率還是非常的低，甚至不在一個(gè)層次上。對(duì)于許多臨時(shí)植入應(yīng)用來(lái)說(shuō)，其降解速度太慢。理想的降解速率在Mg合金和Fe-35Mn合金之間[13]。鐵在體液中腐蝕過(guò)慢，部分原因是氧化鐵產(chǎn)物的體積較大，可抵抗生物降解。

目前，對(duì)鐵的改進(jìn)，主要尋求加速降解速率的途徑，包括添加錳，磷和貴金屬[17]。然而，在內(nèi)固定材料方面，目前Fe元素研究較少。本課題組研發(fā)的一種人體可降解的耐蝕高強(qiáng)韌Zn-Fe-X系鋅合金及其應(yīng)用[18]，其合金材料中加入了Fe元素，可以明顯提高合金的強(qiáng)度，經(jīng)過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，由其制備的內(nèi)固定系統(tǒng)可對(duì)犬下頜骨骨折提供穩(wěn)固的固定，具有良好的降解性能，血液中鋅離子未見(jiàn)明顯異常升高，對(duì)心、肝、腎及植入物周?chē)浗M織無(wú)毒性作用[19]。

3 可降解鋅合金

最近鋅被認(rèn)為是一種新型的生物降解金屬。鋅是人體必需的微量元素。已經(jīng)確定鋅在生長(zhǎng)中起重要作用，在刺激骨形成，礦化，并在保存骨量方面發(fā)揮著作用。鋅被報(bào)道是一種高效和選擇性的破骨細(xì)胞骨吸收抑制劑。在衰老和骨骼疾病等條件下骨骼中的鋅含量下降。鋅由于其生物功能，對(duì)健康影響，被稱(chēng)為“二十一世紀(jì)的鈣”[20]。

鋅具有良好的成骨作用。Yamaguchi等[21]在大鼠顱骨組織培養(yǎng)試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)鋅的存在提升了骨鈣含量、堿性磷酸酶、膠原蛋白含量等幾個(gè)重要的促進(jìn)骨礦化的參數(shù)。

鋅合金具有良好的機(jī)械性能和生物相容性。隨著冶金技術(shù)及材料學(xué)的發(fā)展，采用了幾種改進(jìn)方法，其中Zn合金化成為其中研究較多的方法，如Zn-Mg合金，Zn-ZnO復(fù)合材料和Zn-納米金剛石復(fù)合材料。一系列相關(guān)的研究中，Liu等[22]發(fā)現(xiàn)熱軋Zn-1Mg-0.1Sr合金具有優(yōu)異的力學(xué)性能、適當(dāng)?shù)慕到馑俾蔥(0.15±0.05)mm/年]和優(yōu)異的血液相容性[血液溶解率為(1.10±0.2)%，沒(méi)有血栓形成的跡象]。Kubásek等[23]發(fā)現(xiàn)Zn-Mg合金的最大安全Zn2+濃度分別為120 μM和80 μM。用合金提取物不具有致突變性。合金提取物對(duì)于U-2 OS和L929細(xì)胞系不具有基因毒性。Gong等[24]用生物相容性試驗(yàn)評(píng)估Zn-1Mg的細(xì)胞毒性，結(jié)果表明Zn-1Mg的降解產(chǎn)物對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)和代謝活性沒(méi)有顯著影響。

鋅合金具有良好的降解性能。鋅合金相對(duì)于鎂合金的主要優(yōu)勢(shì)是在體液中具有較高的耐腐蝕性和較慢的降解速度。Gong等[24]測(cè)試在SBF中WE43和鋅合金的體外腐蝕速率和生物降解產(chǎn)物，SBF中WE43的體外腐蝕速率降低了35%。 這個(gè)發(fā)現(xiàn)與Vojtech等[25]的研究一致。 Bowen等[26]觀察到鋅合金體內(nèi)腐蝕速率在10～50 μm/年，在6個(gè)月的時(shí)間內(nèi)逐漸增加。 另一個(gè)重要的發(fā)現(xiàn)是植入物在植入后至少4個(gè)月保持完整。 腐蝕后的研究顯示存在緊湊的腐蝕產(chǎn)物，有利于周?chē)M織的良好粘附。 體外降解實(shí)驗(yàn)證明，鋅合金生物降解產(chǎn)物主要由Zn、O、P和Ca組成，并進(jìn)一步推測(cè)可能含有ZnO、Zn(OH)2、Zn3(PO4)2和Ca3(PO4)2等成分[24]。

目前，作為一種新型可降解合金，對(duì)于鋅合金的研究大多集中在心血管支架的上面。本課題組探索的一種可降解Zn-Fe-X系鋅合金[18]，其彈性模量82 GPa。本課題組在比格犬的下頜骨骨折內(nèi)固定動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，術(shù)后24周可以觀察到犬下頜骨骨折愈合良好，Zn-Fe-X系鋅合金可以對(duì)犬下頜骨骨折提供穩(wěn)固的固定，鋅合金表面均勻腐蝕，仍具有完整的形態(tài)，在犬下頜骨處的降解速度為術(shù)后4周時(shí)(0.033±0.015)mm/年，術(shù)后12周時(shí) (0.079±0.009)mm/年，術(shù)后24周時(shí)(0.095±0.009)mm/年[27]，血液中鋅離子未見(jiàn)明顯異常升高，心、肝、腎及植入物周?chē)浗M織未見(jiàn)異常改變[19]。隨后進(jìn)行的大量可吸收鋅合金體內(nèi)埋植實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，可降解鋅合金植入體內(nèi)的早期生物相容性良好[28]。其有效服役期足夠滿(mǎn)足骨折愈合的需要。在未來(lái)的研究中，需要進(jìn)一步研究鋅合金在體內(nèi)的降解機(jī)制和產(chǎn)物代謝吸收等問(wèn)題。

4 結(jié)論

生物可降解的金屬內(nèi)固定系統(tǒng)具有強(qiáng)度好、安全性高、可以降解等優(yōu)點(diǎn)，有希望成為下一代的內(nèi)固定材料。對(duì)比目前的幾種可降解內(nèi)固定材料，生物高分子有機(jī)材料的強(qiáng)度不夠，鎂合金的降解速度快，鐵合金的降解速度相對(duì)緩慢，而鋅合金的降解速度介于鎂合金和鐵合金之間。在后續(xù)的研究中，主要需要優(yōu)化材料的性能，通過(guò)改良合金的配方組成、工藝水平，提高材料的力學(xué)性能，使其具備更好的強(qiáng)度、彈性模量和延展性，通過(guò)合金化、表面處理等方法，優(yōu)化合金的降解速度。