ANCA相關(guān)性血管炎腎損害病例報(bào)道2例

邊慧中，張 靜，楊佳慧，徐曉華*

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 1.消化內(nèi)科;2.腎病內(nèi)科，吉林 長(zhǎng)春130033)

ANCA相關(guān)性血管炎(anti-neutrophil cytoplasmicantibodies associated vasculitis,AAV)合并腎損害起病急，疾病進(jìn)展迅速，未經(jīng)治療患者腎存活率低，預(yù)后欠佳。AAV病理表現(xiàn)為局灶節(jié)段性腎小球毛細(xì)血管袢壞死，伴新月體形成，免疫熒光鏡和電鏡下沒有或僅有少量免疫蛋白和補(bǔ)體沉積，故稱為寡免疫性腎小球腎炎[1]。據(jù)此與狼瘡性腎炎、紫癜性腎炎及一些原發(fā)性腎小球腎炎作鑒別。AAV尤其是顯微鏡下多血管炎多見于中老年人，臨床表現(xiàn)為鏡下血尿、輕中度蛋白尿、緩慢或急速進(jìn)展的腎功能損害[2]。AAV患者復(fù)發(fā)率高，需長(zhǎng)期維持，避免復(fù)發(fā)，提高遠(yuǎn)期人、腎的存活率。目前指南推薦的遠(yuǎn)期治療方案是小劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide,CTX)治療[3]，麥考酚嗎乙酯用于誘導(dǎo)期和維持期治療的療效與環(huán)磷酰胺相當(dāng)，但副作用較少，對(duì)重癥患者可給與血漿置換和免疫吸附治療。

1 臨床資料

例1.男性，49歲，因間斷頭痛40余年，加重伴頭暈、惡心1個(gè)月，于2019年5月就收入我院腎內(nèi)科(以下簡(jiǎn)稱“我科”)?；颊哂谌朐呵?0余年無明顯誘因出現(xiàn)間斷頭痛，性質(zhì)為脹痛，每次持續(xù)時(shí)間不等，自行口服“去痛片”治療，平均每日口服2片。1個(gè)月前無明顯誘因出現(xiàn)頭暈、惡心，伴腹脹，5天前出現(xiàn)夜尿增多，每日起夜約4次，無泡沫尿，無肉眼血尿及其他尿色改變，3天來自覺尿量逐漸減少，為求進(jìn)一步系統(tǒng)診治就診于我院神經(jīng)內(nèi)科，查腎功：肌酐965.6 μmol/L，以“慢性腎臟病5期”轉(zhuǎn)入我科，病程中無發(fā)熱、咳嗽、咳痰、咯血，無腹痛、腹瀉，無膀胱刺激征，睡眠差，精神狀態(tài)差，近期體重未見明顯變化。既往有高血壓病病史3年，血壓最高200/80 mmHg；青霉素類、磺胺類藥物過敏史。入院前檢查：20/5/2019頭CT：、雙側(cè)放射冠區(qū)、基底節(jié)區(qū)、左側(cè)胼胝體膝部腔隙性腦梗死可能性大。入院后：肌酐1015.2 μmol/L，尿常規(guī)+流式尿分析：隱血3+，紅細(xì)胞(高倍鏡)：454.57/HPF；尿蛋白：2+；血尿定位：腎小球血尿；甲狀旁腺激素(化學(xué)發(fā)光)：19.5 mmol/L；血白蛋白：34.44 g/L。后于我院診斷為慢性腎臟病5期、高血壓病3級(jí)(很高危)，給與深靜脈置管血液透析治療。給予規(guī)律血液透析治療，病程中患者惡心、嘔吐癥狀未見明顯好轉(zhuǎn)，且出現(xiàn)發(fā)熱，體溫在37.2℃-37.7℃之間，繼續(xù)排除血液性、腫瘤性、感染性等因素后，患者提供檢查報(bào)告：ANCA+GBM(北京大學(xué)第一醫(yī)院)：抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(IIF)(ANCA)：陽性P型，抗蛋白酶(PR3)抗體(ELISA)：陰性，抗髓過氧化物酶(MPO)：154.00，抗腎小球基底膜抗體(GBM)：陰性。其他炎癥反應(yīng)指標(biāo)：超敏C-反應(yīng)蛋白14/51 mg/L，魏氏血沉第一小時(shí)：42 mm；補(bǔ)充診斷ANCA相關(guān)性血管炎，給予激素、免疫抑制劑、血液透析、血漿置換等對(duì)癥支持治療，復(fù)查血肌酐：423 μmol/L，惡心、嘔吐癥狀好轉(zhuǎn)，體溫正常。病情平穩(wěn)后出院，2個(gè)月后與我院復(fù)查，血肌酐307 μmol/L。

例2.女性，64歲，因乏力伴泡沫尿2個(gè)月伴間斷發(fā)熱于2019年8月入我科治療，患者于2個(gè)月前無明顯誘因出現(xiàn)乏力，伴泡沫尿，伴尿量減少，伴雙下肢輕度水腫，伴間斷發(fā)熱，體溫最高可達(dá)38.3℃，無寒戰(zhàn)，口服退燒藥，體溫可降至正常，仍反復(fù)發(fā)熱，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，查血常規(guī)提示血紅蛋白減低(具體數(shù)值不詳)，給與補(bǔ)充造血原料及對(duì)癥治療后，血紅蛋白仍繼續(xù)減少；2天前復(fù)查血常規(guī)：血紅蛋白87 g/L，尿蛋白2+，尿潛血：陽性；血白蛋白32 g/L；血肌酐：127 μmol/L，CRP：107.4 mmol/L，類風(fēng)濕因子225 IU/mL。為求進(jìn)一步系統(tǒng)診治就診于我科，門診以“腎功能不全”收入院治療，病程中有間斷鼻塞，耳痛，間斷上腹隱痛，無頭暈、頭痛，無咳嗽、咳痰，無惡心、嘔吐，無腹瀉，精神欠佳，飲食欠佳，食欲差，2個(gè)月內(nèi)體重減少約4 kg。既往關(guān)節(jié)炎病史，否認(rèn)腎功能異常病史，否認(rèn)高血壓及糖尿病病史。自帶輔助檢查：08/2019血常規(guī)：血紅蛋白87 g/L；尿蛋白2+，潛血：陽性；血白蛋白32 g/L；肌酐：127 μmol/L；CRP：107.4 mmol/L；類風(fēng)濕因子225 IU/mL；胃鏡：非萎縮性胃炎伴糜爛。入院后完善相關(guān)檢查：尿素5.56 mmol/L，肌酐138.15 μmol/L；尿蛋白2+，尿蛋白1+；24小時(shí)尿蛋白918.18 mg/24 h；血紅蛋白77 g/L，白細(xì)胞8.95×109/L，中性粒細(xì)胞百分比78%，血小板421×109/L；血沉92 mm/1h；PCT 0.01ng/ml；提檢風(fēng)濕因子、中性粒細(xì)胞胞漿抗體系列等風(fēng)濕免疫類疾病相關(guān)檢查；提檢骨髓穿刺排除血液類疾病。檢查結(jié)果提示：pANCA(+)、MPO-ANCA(+)，同時(shí)骨髓無異常增生，腫瘤標(biāo)志物提示胃泌素釋放肽前體171.6 pg/mL，結(jié)核感染T細(xì)胞檢查陰性。入院后5天患者肌酐上升為238.5 μmol/L，肌酐進(jìn)展迅速，同時(shí)完善腎穿刺病理活檢，腎穿刺病理報(bào)告：光鏡描述：光鏡描述分別做HE、PAS、PASM、Masson染色，經(jīng)3個(gè)層面切片，主要為腎皮質(zhì)，3個(gè)層面腎小球分別有15、19、19個(gè)，腎小球數(shù)量最多的為第2、3層面，19個(gè)腎小球中可見1個(gè)腎小球球性硬化，另可見2個(gè)大細(xì)胞性新月體，5個(gè)小細(xì)胞性新月體形成，另可見少數(shù)腎小球纖維素樣壞死。其余腎小球系膜細(xì)胞和基質(zhì)無明顯增生，毛細(xì)血管袢開放，基底膜無增厚，系膜區(qū)、上皮下及內(nèi)皮下無明顯嗜復(fù)紅蛋白沉積，未見系膜插入及雙軌形成。腎小管上皮細(xì)胞空泡變性，可見蛋白管型，部分腎小管管腔擴(kuò)張，可見上皮的脫落，刷毛緣消失，無明顯萎縮，腎間質(zhì)灶狀炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)伴纖維化，小動(dòng)脈管壁狹窄，未見管壁的纖維素樣壞死。·免疫熒光：熒光標(biāo)本經(jīng)PAS染色，可見5個(gè)腎小球，熒光下可見IgA、IgG、IgM、C3、C1q、(-)。加做免疫熒光：IgG1(-)，IgG4(-)，PLA2R(-)。電鏡描述：電鏡標(biāo)本經(jīng)甲鈷胺藍(lán)染色，可見6個(gè)腎小球超薄切片電鏡下觀察，毛細(xì)血管袢開放，壁層細(xì)胞無明顯增生，基底膜無明顯增厚，厚度約300-420 nm，足突結(jié)構(gòu)存在，無彌漫性融合，上皮下未見電子致密度沉積，系膜細(xì)胞和基質(zhì)無增生，系膜區(qū)、內(nèi)皮下未見確切電子致密物沉積，腎小管可見微絨毛消失，腎間質(zhì)散在細(xì)胞浸潤(rùn)?！げ±碓\斷：結(jié)合臨床，符合ANCA相關(guān)性血管炎腎損傷(局灶型)。其它病理特征：2個(gè)腎小球大細(xì)胞性新月體形成(2/19)，5個(gè)腎小球小細(xì)胞性新月體形成(5/19),1個(gè)腎小球球性硬化(1/19)。綜上所述診斷為ANCA相關(guān)性腎炎、慢性腎衰竭(腎功能代償期)、腎性貧血、慢性胃炎、骨關(guān)節(jié)炎；完善病理診斷后，我科給予患者給予激素沖擊治療0.5 g，激素(甲強(qiáng)龍，40 mg，靜脈注射)3天及環(huán)磷酰胺(0.2 g，1周1次)免疫調(diào)節(jié)治療及其他對(duì)癥治治治療。治療階段復(fù)查指標(biāo)提示患者肌酐水平、貧血狀況、炎性指標(biāo)經(jīng)治療后好轉(zhuǎn)。

2 討論

病例1患者最初與醫(yī)療機(jī)構(gòu)接觸的原因主要是惡心、嘔吐癥狀，完善檢查后診斷為ANCA血清學(xué)陽性且嚴(yán)重腎臟受累的小血管血管炎。該患者的首發(fā)癥狀在當(dāng)前對(duì)ANCA相關(guān)性小血管炎的認(rèn)識(shí)中提出了關(guān)鍵問題和差距，也提醒臨床醫(yī)生該病的非典型性與其特異性。病例2患者系由于長(zhǎng)期不明原因乏力、泡沫尿伴間斷發(fā)熱來我院就診，進(jìn)行腎穿刺病理檢查后，明確診斷為ANCA相關(guān)性腎炎(腎功能代償期)。二者均應(yīng)用了免疫療法和血漿置換療法，好轉(zhuǎn)出院。

激素與免疫抑制劑是治療AAV的基礎(chǔ)，也是挽救AAV相關(guān)腎損傷的重要手段，而血漿置換在AAV相關(guān)腎損傷治療中更是處于不可替代的地位。歐洲風(fēng)濕病聯(lián)盟(EULAR)和歐洲腎臟協(xié)會(huì)-歐洲透析和移植協(xié)會(huì)(ERA-EDTA)在2016年提出了有關(guān)AAV管理的最新建議(2016 EULAR/ERA-EDTA建議)[4]。根據(jù)這些建議，對(duì)于新診斷為重癥AAV的患者，應(yīng)給予糖皮質(zhì)激素與環(huán)磷酰胺(CYC)或利妥昔單抗(RTX)的組合治療方案，特別是在腎功能衰竭伴快速進(jìn)行性腎小球腎炎(RPGN)或彌漫性肺泡出血(DAH)的情況下，應(yīng)考慮血漿置換(PLEX)[4]。另外，(2012)改善全球結(jié)局(KDIGO)腎小球腎炎的臨床實(shí)踐指南也建議將PLEX用于快速和重度腎血管炎、疑似抗腎小球基底膜(anti-GBM)腎小球腎炎的患者[5]。此前，根據(jù)2007年歐洲血管炎研究組進(jìn)行的隨機(jī)對(duì)照研究(MEPEX研究)中的結(jié)果，建議嚴(yán)重急性腎衰竭(起病時(shí)肌酐>500 μmol/L)以及抗GBM抗體陽性的AAV患者，在給與口服潑尼松和環(huán)磷酰胺的基礎(chǔ)上，應(yīng)進(jìn)行血漿置換治療，這種治療方案能夠顯著降低AAV嚴(yán)重腎損傷患者1年后進(jìn)展為終末期腎病的概率，同時(shí)，血漿置換也是能短期內(nèi)改善癥狀的可靠辦法[6]。因此，強(qiáng)烈建議對(duì)AAV危及生命的患者使用PLEX。

2.1 診斷AAV腎損傷的線索

ANCA相關(guān)血管炎是一組多系統(tǒng)自身免疫性小血管血管炎的總稱。全身均可受累，但最常見的系統(tǒng)是上呼吸道、肺、腎、眼睛、周圍神經(jīng)。小血管血管炎通常表現(xiàn)為非特異性癥狀，包括疲勞、體重減輕、關(guān)節(jié)痛、皮疹、尿液外觀或尿量改變、咯血(較不常見)提示肺腎綜合征[7,8]，以及無故下肢深靜脈血栓形成(罕見)[9]等。結(jié)合上述兩位患者，首先，患者均存在原因不明的多系統(tǒng)癥狀，如神經(jīng)系統(tǒng)癥狀(頭痛)，消化系統(tǒng)癥狀(惡心、嘔吐)，全身癥狀(發(fā)熱、缺鐵性貧血)，體重明顯變化，食欲不振。其次，短時(shí)間內(nèi)腎功能急劇惡化，血肌酐進(jìn)行性升高，均應(yīng)考慮類似血管炎等全身系統(tǒng)的疾病，并及時(shí)提檢相關(guān)檢查。其中，腎穿刺病理檢查對(duì)于確診疾病、指導(dǎo)后續(xù)用藥、評(píng)估患者預(yù)后具有重要參考價(jià)值?？怪行粤＜?xì)胞胞漿抗體系列測(cè)試可提高疾病預(yù)檢概率及診斷確定性[10]。然而，多達(dá)10%的小血管血管炎患者臨床檢測(cè)為ANCA陰性。相反，假陽性結(jié)果也可能在一般人群中發(fā)生，并與感染、惡性腫瘤以及自身免疫性胃腸道和腎臟疾病有關(guān)[11]。

但就一些不典型病例來說，在表現(xiàn)慢性全身癥狀并有腎、肺、耳、鼻和咽喉、眼科或周圍神經(jīng)等疾病證據(jù)的人中，應(yīng)警惕ANCA相關(guān)血管炎的可能性；對(duì)表現(xiàn)出持續(xù)性全身癥狀的人和具有血管炎特定特征的人(鞏膜炎、慢性呼吸困難、咳嗽、咯血、腳下垂)進(jìn)行尿液分析，因?yàn)檫@些人極有可能發(fā)生多系統(tǒng)疾病；有咯血和其他AAV功能的患者應(yīng)在入院當(dāng)日評(píng)估肺出血，防治彌漫性肺泡出血，及時(shí)提檢相關(guān)檢查，避免誤診、漏診，給患者帶來不可逆的損傷。

2.2 免疫治療并發(fā)感染的風(fēng)險(xiǎn)及并發(fā)癥的防治

就我們涉及到的兩位患者而言，考慮為嚴(yán)重腎臟受累的小血管血管炎，在免疫治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合血漿置換療法，配合血漿置換治療，可以促進(jìn)DAH的恢復(fù)，并為患者帶來最高的腎功能回轉(zhuǎn)機(jī)會(huì)，其效果顯著。而輔助治療旨在降低感染的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是肺氣腫、骨質(zhì)疏松、糖尿病和心血管疾病[12]。甲潑尼龍和環(huán)磷酰胺治療可能是AAV治療早期(六個(gè)月內(nèi))感染并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素。感染并發(fā)癥的主要感染原因是肺炎和敗血癥。有文獻(xiàn)提到AAV患者中，大約有一半的感染并發(fā)癥在免疫調(diào)節(jié)治療的6個(gè)月內(nèi)發(fā)生，同時(shí)真菌感染也在初始治療開始后的早期(6個(gè)月內(nèi))發(fā)展[13]。在血淋巴細(xì)胞降低時(shí)，及時(shí)應(yīng)用磺胺類藥物，預(yù)防性抗真菌治療，至于停藥時(shí)機(jī)，仍待進(jìn)一步研究。