小檗堿對(duì)心血管系統(tǒng)保護(hù)作用及機(jī)制的研究進(jìn)展

姜小慶，許長(zhǎng)青（武警北京市總隊(duì)醫(yī)院藥劑科，北京 100027）

心血管疾病已成為世界發(fā)病率和致死率最高的疾病之一，在世界醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)中是備受關(guān)注的健康問(wèn)題。隨著中醫(yī)藥事業(yè)的不斷推進(jìn)，越來(lái)越多的研究成果顯現(xiàn)出中藥在心血管防治方面的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)[1]。小檗堿（berberine，BBR），又稱(chēng)黃連素，是一種從毛莨科藥用植物黃連（coptis chinensis）等提取出來(lái)的異喹啉類(lèi)生物堿，因其毒副作用小、價(jià)格便宜，是治療腹瀉的常用藥物。近年來(lái)國(guó)內(nèi)外大量研究發(fā)現(xiàn)，BBR具有多種藥理作用，包括抗微生物、抗炎、抗糖尿病、抗衰老、抗癌、抗氧化和心臟保護(hù)作用等。本文就BBR在保護(hù)心血管系統(tǒng)中發(fā)揮的藥理作用及機(jī)制進(jìn)行綜述，為臨床應(yīng)用及進(jìn)一步研究提供依據(jù)。

1 抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用

動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是一種慢性炎癥和脂質(zhì)沉積性疾病，是多種心血管疾病的基礎(chǔ)。Qiu等[2]發(fā)現(xiàn)BBR可通過(guò)調(diào)控過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體（peroxisome proliferators-activated receptor，PPAR）-α，促進(jìn)內(nèi)皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS） 的表達(dá)，使一氧化氮生成增多，從而減輕血管平滑肌細(xì)胞（vascular smooth muscle cells，VSMC）異常增殖；BBR還可抑制p38促分裂素原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPK）、細(xì)胞核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）、c-Jun氨基末端激酶信號(hào)通路，顯著降低載脂蛋白E基因敲除小鼠血清中的內(nèi)脂素、脂質(zhì)、白介素（interleukin，IL）-6、IL-1β、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthetase，iNOS）及細(xì)胞間黏附分子-1（intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1）表達(dá)，保護(hù)內(nèi)皮功能，改善小鼠AS[3-4]；Xu等[5]發(fā)現(xiàn)，BBR可通過(guò)降低增殖細(xì)胞核抗原、NF-кB、凝集素樣氧化型低密度脂蛋白受體-1的表達(dá)并抑制磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，AKT）、細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）1/2、p38 MAPK信號(hào)通路，減少內(nèi)皮細(xì)胞異常增殖；研究發(fā)現(xiàn)，BBR可通過(guò)調(diào)控NF-кB和腺苷5’-單磷酸酯依賴(lài)的蛋白激酶（adenosine 5’-monophosphate -activated protein kinase，AMPK）信號(hào)通路減少半乳糖凝集素-3的表達(dá)，抑制激活蛋白1（activator protein-1，AP-1）的活性減少清道夫受體的表達(dá)，以及激活核因子E2相關(guān)因子2（nuclear factor E2-related factor 2，Nrf2）/HO-1（heme oxygenase-1，HO-1）信號(hào)通路并上調(diào)ATP結(jié)合盒式蛋白水平，從而調(diào)節(jié)脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)和抑制巨噬細(xì)胞泡沫細(xì)胞的形成[6-7]；此外，BBR還可調(diào)節(jié)腸道菌群組成，發(fā)揮抗AS作用[8]，這可能與抗炎作用以及葡萄糖和脂質(zhì)的代謝有關(guān)[9]；網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析也推測(cè)BBR主要通過(guò)抑制炎癥和細(xì)胞增殖產(chǎn)生抗AS的作用[10]。因此，BBR可能通過(guò)保護(hù)內(nèi)皮功能、抑制炎癥反應(yīng)、減少VSMC異常增殖、調(diào)節(jié)自噬及調(diào)節(jié)腸道菌群等多因素共同發(fā)揮抗AS的作用。

2 對(duì)心肌梗死的保護(hù)作用

心肌梗死（myocardial infarction，MI）是由于在動(dòng)脈內(nèi)壁上形成斑塊，導(dǎo)致供應(yīng)心臟血液流動(dòng)的主要血管閉塞，血流中斷，從而引起心肌的缺血性壞死。MI術(shù)后給予BBR治療可顯著降低患者血漿中的C-反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、TNF-α、IL-6水平，可能部分通過(guò)調(diào)控AMPK/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信號(hào)通路調(diào)節(jié)自噬，減少心肌細(xì)胞凋亡[11]；BBR能調(diào)控高遷移率族蛋白B1（high mobility group box 1 protein，HMGB1）/Toll樣受體4（Toll-like receptor 4，TLR4）信號(hào)通路，保護(hù)MI大鼠缺血心肌[12]；研究[13]發(fā)現(xiàn)，BBR可減輕大鼠MI后心肌組織的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（endoplasmic reticulum stress，ERS），調(diào)控caspase-12凋亡信號(hào)通路，上調(diào)B細(xì)胞淋巴瘤-2（B-cell lymphoma 2，Bcl-2）表達(dá)，下調(diào)Bcl-2相關(guān)X蛋白（Bcl-2-associated X protein，Bax）、Caspase-3表達(dá)，抑制心肌細(xì)胞凋亡，改善心肌纖維化；Zhu等[14]發(fā)現(xiàn)BBR可促進(jìn)MI小鼠內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移，有助缺血損傷的血管生成并改善心臟功能?？梢?jiàn)BBR具有減輕MI損傷的作用，其機(jī)制可能是通過(guò)調(diào)節(jié)心肌自噬、抑制細(xì)胞凋亡和炎癥反應(yīng)、抑制ERS及促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移。

3 對(duì)心肌缺血/再灌注損傷的保護(hù)作用

再灌注治療是缺血性心臟病主要的治療方法，但再灌注本身會(huì)造成嚴(yán)重的心臟損害，通常稱(chēng)為心肌缺血/再灌注（myocardial ischemia-reperfusion，MI/R）損傷。研究發(fā)現(xiàn)，BBR可改善MI/R大鼠心臟功能，減小MI面積，降低血清肌酸激酶同工酶MB（creatine kinase MB，CK-MB）、乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）和心肌肌鈣蛋白I（cardiac troponin I，cTnI）水平，BBR處理可上調(diào)Bcl-2活性，下調(diào)Bax、Caspase-3的表達(dá)，調(diào)控Smad7通路，減輕線粒體功能障礙，抑制心肌細(xì)胞凋亡[15-16]；Zhu等[17]研究發(fā)現(xiàn)BBR可能通過(guò)調(diào)控缺氧誘導(dǎo)因子-1α（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）/Bcl-2/腺病毒E1B19kDa相關(guān)蛋白3（Bcl-2/adenovirus E1B 19kDainteracting protein 3，BNIP3）信號(hào)通路促進(jìn)線粒體自噬，降低心肌酶活性，誘導(dǎo)心肌細(xì)胞增殖，抑制心肌細(xì)胞凋亡；此外，BBR還可通過(guò)上調(diào)沉默信息調(diào)節(jié)因子1（silent information regulator 1，SIRT1）信號(hào)通路，下調(diào)PI3K/AKT信號(hào)通路及p38 MAPK介導(dǎo)的NF-κB信號(hào)通路，發(fā)揮強(qiáng)大的抗氧化和抗炎活性，抑制細(xì)胞凋亡[18-20]； 有研究[21]表明BBR可激活Janus蛋白酪氨酸激酶2（Janus kinase 2，JAK2）/信號(hào)傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3信號(hào)通路，減弱蛋白激酶R樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶/真核細(xì)胞起始因子2α/活化轉(zhuǎn)錄因子4通路介導(dǎo)的ERS，從而減少細(xì)胞凋亡。因而B(niǎo)BR可能主要通過(guò)抗氧化、抗炎、抗凋亡、減輕線粒體功能障礙、誘導(dǎo)自噬及抑制ERS發(fā)揮對(duì)MI/R損傷的保護(hù)作用。

4 抗心力衰竭的作用

心力衰竭（heart failure，HF）是各種心臟疾病終末期復(fù)雜的進(jìn)行性臨床綜合征。心肌肥大、心肌纖維化是多種慢性HF的共同病理學(xué)改變，抑制早期適應(yīng)性纖維化和肥大反應(yīng)已成為HF治療的關(guān)鍵。既往研究[22]表明BBR可明顯改善慢性HF患者的生活質(zhì)量。研究[23-24]發(fā)現(xiàn)，BBR可通過(guò)抑制mTOR、ERK1/2、p38 MAPK信號(hào)通路和MI相關(guān)轉(zhuǎn)錄基因（myocardial infarction association transcript，MIAT）表達(dá)，增強(qiáng)肥厚心肌自噬作用，從而減輕大鼠心室重構(gòu)和心肌細(xì)胞凋亡，減輕心肌肥大；此外，BBR還可減少巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)和抑制成纖維細(xì)胞激活為分泌型，減輕異丙腎上腺素誘導(dǎo)的大鼠心臟纖維化[25]。雖然BBR具有明顯的抗HF作用，然而機(jī)制尚不明確，其具體藥理作用機(jī)制有待進(jìn)一步探索。

5 抗高脂血癥的作用

高脂血癥是影響心血管疾病的主要危險(xiǎn)因素之一。B B R可降低高脂血癥患者總膽固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）、甘油三酯（triglyceride，TG）水平，提高高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）水平[26]。研究[27]發(fā)現(xiàn)，BBR可通過(guò)激活A(yù)MPK/SIRT1/PPAR-γ信號(hào)通路，抑制泡沫細(xì)胞的形成及脂質(zhì)和TC的積累；此外，BBR可激活PPAR-α來(lái)調(diào)血脂，且在升高HDL膽固醇方面優(yōu)于非諾貝特[28]；BBR還可通過(guò)調(diào)控AMPK/Raf1/ERK通路，降低大鼠血脂水平[29]；研究[30]表明BBR通過(guò)調(diào)控3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶（3-hydroxy-3-methyl glutaryl coenzyme A reductase，HMGCR）/膽固醇7α-羥化酶（cholesterol 7α-hydroxylase，CYP7A1）信號(hào)通路，促進(jìn)TC的利用和排泄，減少合成；Kou等[31]發(fā)現(xiàn)BBR還可通過(guò)增加活性氧的生成有效促進(jìn)TC外流，且隨后通過(guò)PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路在巨噬細(xì)胞和泡沫細(xì)胞中誘導(dǎo)自噬。所以BBR可能通過(guò)抑制泡沫細(xì)胞形成、誘導(dǎo)自噬、調(diào)控AMPK相關(guān)信號(hào)通路等發(fā)揮降低血脂的作用，因其機(jī)制與他汀類(lèi)藥物不同，或可聯(lián)合使用或作為耐受患者的替代用藥。

6 抗高血壓的作用

血壓水平與心血管風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)，幾乎所有原發(fā)性高血壓患者都伴有血管內(nèi)皮損傷，且常伴有炎癥和細(xì)胞凋亡。BBR可能是通過(guò)調(diào)控細(xì)胞凋亡和髓樣分化因子88（myeloid differentiation factor 88，Myd88）/TLR4/NF-κB信號(hào)通路，減少炎性因子釋放，以及激活A(yù)MPK，抑制ERS，清除ROS，下調(diào)COX-2表達(dá)，從而保護(hù)內(nèi)皮功能[32-33]；此外，BBR還可降低血壓和循環(huán)內(nèi)皮微粒，增加內(nèi)皮祖細(xì)胞（endothelial progenitor cells，EPCs）數(shù)量和集落形成單位，上調(diào)CXC趨化因子受體4/JAK2信號(hào)通路，改善EPCs的內(nèi)皮修復(fù)能力，從而減輕內(nèi)皮損傷和動(dòng)脈僵硬度[34-35]；Tian等[36]發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期向下丘腦室旁核輸注BBR可通過(guò)調(diào)控ROS/Erk1/2/iNOS信號(hào)通路使腎性高血壓大鼠血壓和交感神經(jīng)活性降低；Guo等[37]發(fā)現(xiàn)BBR可抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)（renin-angiotensin system，RAS），降壓的同時(shí)還可保護(hù)腎臟；BBR通過(guò)誘導(dǎo)VSMC中的大電導(dǎo)鈣激活鉀通道，降低糖尿病大鼠血壓并改善血管舒張功能[38]。因此，BBR可能主要通過(guò)保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞、抑制RAS活性、降低交感神經(jīng)活性、改善VSMC舒張功能，產(chǎn)生降壓作用。

7 總結(jié)與展望

綜上所述，BBR在保護(hù)心血管系統(tǒng)疾病中發(fā)揮著重要的作用，在治療AS、MI、MI/R損傷、HF、高脂血癥、高血壓方面具有良好的療效，藥理作用機(jī)制主要包括抑制炎癥反應(yīng)、抑制氧化應(yīng)激、抑制ERS、抗凋亡、調(diào)節(jié)自噬和保護(hù)內(nèi)皮功能等，多通路多靶點(diǎn)共同發(fā)揮作用。此外，最新研究發(fā)現(xiàn)，BBR還可通過(guò)多種機(jī)制對(duì)阿霉素心肌病[39]、肺動(dòng)脈高壓[40]、自身免疫性心肌炎[41]、陣發(fā)性房顫[42]、糖尿病性心肌病[43]、川崎病誘導(dǎo)的人冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙[44]、力竭運(yùn)動(dòng)性心肌損傷[45]等其它心臟損傷發(fā)揮保護(hù)作用。同時(shí)，近年來(lái)關(guān)于BBR的大量研究，也使我們發(fā)現(xiàn)了一些治療心血管疾病的新型分子靶標(biāo)，如調(diào)節(jié)腸道菌群[9]、自噬[46]、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激[47]、AMPK[6]、SIRT1[48]等。BBR作為一種有前途的心血管防治藥物，一方面保護(hù)心血管系統(tǒng)的具體藥理作用機(jī)制還有待于進(jìn)一步探索，另一方面關(guān)于BBR在心血管疾病防治的大規(guī)模、多中心、高質(zhì)量臨床試驗(yàn)也亟待開(kāi)展，以更好的為BBR臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)。