萬古霉素致藥物熱伴血細胞減少案例分析

（.海鹽縣人民醫(yī)院藥劑科，浙江 海鹽 00；.海鹽縣人民醫(yī)院普外科二，浙江 海鹽 00；.濰坊醫(yī)學院附屬醫(yī)院藥劑科，山東 濰坊 6000；.中國人民解放軍陸軍第八十三集團軍醫(yī)院藥劑科，河南新鄉(xiāng) 5000）

1 臨床資料

患者，女性，56歲，身高160 cm，體質(zhì)量56 kg。因“發(fā)現(xiàn)左側(cè)腘窩腫塊10余天”于2019年8月8日入院。患者平素健康狀況良好，否認高血壓、糖尿病病史，否認藥物過敏史，有海鮮食物過敏史（出現(xiàn)皮膚瘙癢癥狀），否認輸血史。入院查體左側(cè)腘窩可見4 cm×5 cm大小腫塊，其他無異常。入院診斷：左側(cè)腘窩囊腫。

8月10 日患者行“左側(cè)腘窩囊腫切除術”，8月13日患者開始出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫39.1 ℃，8月14日患者最高體溫38.8 ℃，切口皮溫較高，無咳嗽咳痰，血常規(guī)：白細胞計數(shù)7.4×109·L-1，中性粒細胞計數(shù)5.69×109·L-1，超敏C反應蛋白（CRP）43.0 mg·L-1，考慮切口感染，因此予以頭孢呋辛（1.5 g，bid，ivgtt）抗感染治療。8月16日患者最高體溫38.8 ℃，故加用左氧氟沙星片（0.5 g，qd）聯(lián)合抗感染治療。8月19日患者仍然有發(fā)熱，最高體溫38.8 ℃，考慮目前抗感染治療方案效果不佳，因此予停用頭孢呋辛和左氧氟沙星，改用萬古霉素（浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠，規(guī)格：0.5 g，批號：113190511）1 g，q 12 h，ivgtt抗感染治療，其他藥物當日均已停用。8月20日患者最高體溫37.8 ℃，萬古霉素治療有效，8月28日患者體溫再次升高，最高體溫38.6 ℃，8月29日最高體溫39.0 ℃，伴寒戰(zhàn)，患者無咳嗽咳痰、切口無疼痛、切口皮溫不高、無紅腫、胃納可，血常規(guī)：白細胞計數(shù)3.5×109·L-1，中性粒細胞（%）80.5%，超敏C反應蛋白（CRP）1.7 mg·L-1，降鈣素原0.144 ng·mL-1，血沉54 mm·h-1。8月30日最高體溫39.4 ℃，因患者反復發(fā)熱，普外科二申請全院多學科會診，邀請臨床藥師參與會診。臨床藥師仔細查閱病例和相關文獻后，考慮藥物熱的可能性更大，因此建議暫停使用萬古霉素，并密切觀察患者病情變化，臨床醫(yī)師予以采納。8月30日停用萬古霉素，8月31日患者最高體溫38.2 ℃，未進行處理，血常規(guī)：白細胞計數(shù)2.2×109·L-1，中性粒細胞計數(shù)1.02×109·L-1，考慮血細胞下降，臨床醫(yī)師咨詢臨床藥師，臨床藥師考慮可能是萬古霉素的不良反應，建議密切觀察，定期復查血常規(guī)。9月1日患者體溫恢復正常，9月3日患者體溫正常，血常規(guī)恢復正常：白細胞計數(shù)3.7×109·L-1，中性粒細胞計數(shù)1.99×109·L-1，9月5日患者病情穩(wěn)定，出院。

2 討論

2.1 關聯(lián)性評價

該例藥品不良反應出現(xiàn)在單獨使用萬古霉素之后，8月19日使用萬古霉素后，8月20日患者體溫下降，說明萬古霉素治療有效，之后幾天患者體溫均正常。8月28日患者體溫再次升高，最高體溫38.6 ℃，完善相關檢查，可排除手術切口感染以及其他部位感染和血液系統(tǒng)疾病等因素，因此最后考慮萬古霉素導致的藥物熱。患者在使用萬古霉素之后，白細胞和中性粒細胞出現(xiàn)減少，存在合理的時間關聯(lián)性。根據(jù)諾氏評估量表，該不良反應得分為7分，判定該ADR與萬古霉素很可能有關。同時結(jié)合國家藥品不良反應監(jiān)測中心藥品不良反應因果關系評價方法，藥物與不良反應之間有合理的時間關系，且符合藥物已知的不良反應類型以及不可用并用藥物的作用、患者病情的進展、其它治療的影響來解釋，故可判斷該例患者的藥品不良反應很可能是由萬古霉素所致。

2.2 萬古霉素致藥物熱的鑒別

抗菌藥物是導致藥物熱的最常見藥物，相關的文獻報道幾乎涉及所有類型的抗菌藥物，如青霉素類、頭孢菌素類、氨基糖苷類、喹諾酮類、磺胺類、克林霉素、兩性霉素B等[1]。萬古霉素致藥物熱的不良反應近年來報道較多[2-4]，王培華等[5]對萬古霉素致藥物熱進行了總結(jié)，史惠卿等[6]對萬古霉素致藥物熱的藥學監(jiān)護要點進行了探討。有文獻[7]報道萬古霉素所致藥物熱的特點為發(fā)病晚，一般出現(xiàn)在用藥7 d或7 d后，停藥后2 ～ 3 d消退。本案例在使用萬古霉素第10天出現(xiàn)發(fā)熱，停藥后第2天體溫恢復正常，與文獻報道一致。由于藥物熱的診斷較為困難，通常是依靠排除性診斷，當高熱患者一般狀況良好或原來病情已改善且無繼發(fā)感染的證據(jù)，但發(fā)熱持續(xù)存在或復發(fā)，應考慮藥物熱的可能，這時可停藥觀察熱型，若停用可疑藥物后體溫迅速下降或消退可診斷為藥物熱[8]。

2.3 萬古霉素致藥物熱伴血細胞減少的發(fā)生機制

萬古霉素引起血細胞減少及發(fā)熱的原因尚不明確[3]?？赡茉蛴幸韵聨c：①萬古霉素致藥物熱的機制可能與免疫介導的高敏反應有關，該反應導致藥物-抗體免疫復合物的形成、淋巴細胞敏感性提高，最終釋放致熱因子[9]。②免疫機制：藥物作為半抗原進入機體，與蛋白質(zhì)結(jié)合成為全抗原，刺激機體產(chǎn)生抗體，抗體抗原反應引起粒細胞破壞。因為從一些患者血清中可以發(fā)現(xiàn)存在萬古霉素依賴性抗體。③骨髓抑制[10]：藥物直接影響粒細胞的合成，使細胞分裂不正常。骨髓活檢證實具有輕微低細胞性的正常骨髓前體。④體內(nèi)蓄積：Black等[11]研究提示萬古霉素相關粒細胞減少與持續(xù)用藥蓄積有關，通常發(fā)生在用藥7 d后，多在停藥后即可恢復正常。⑤藥源性的白細胞減少癥被視為由免疫系統(tǒng)介導，或?qū)撬璧闹苯右种圃斐傻腫12]。

2.4 萬古霉素致藥物熱伴血細胞減少的防治措施

萬古霉素引起的中性粒細胞減少[11]，出現(xiàn)在用藥時間＞ 7 d，大多數(shù)發(fā)生在用藥時間＞ 20 d，停藥后可恢復正常。故應每周進行血常規(guī)監(jiān)測，如出現(xiàn)白細胞及中性粒細胞減少，排除其他因素后，考慮萬古霉素引起可能性大，應立即停藥。萬古霉素引起藥物熱的臨床表現(xiàn)為精神食欲及一般情況好，無消耗表現(xiàn)，臨床對于不伴有新發(fā)感染以及原有感染加重者，應完善檢查排除其他誘因，如高度懷疑萬古霉素引起，應立即停藥，給予對癥處理[13]。

2.5 臨床建議

由于藥物熱缺乏特異性診斷方法，醫(yī)護人員及藥學人員應該加強對藥物熱的特點、發(fā)生機制及臨床表現(xiàn)等方面學習，如遇到發(fā)熱控制不理想時，無論是完全或是不能夠完全排除感染性進展性發(fā)熱的情況下，都應考慮到抗菌藥物相關性藥物熱[14]。

綜上，通過本案例，臨床藥師針對患者反復高熱，查閱大量的相關文獻資料，運用藥學思維，重點關注了藥源性疾病的相關的診斷和治療，通過排除性診斷的方法，最終確診為萬古霉素所致的藥物熱以及白細胞、中性粒細胞減少，并對患者的治療方案提出了合理性建議，真正地成為了臨床治療團隊中的一員，對保障患者用藥安全、有效、經(jīng)濟合理發(fā)揮了極大的幫助和促進作用[2]。