國際藥品不良反應報告的研究進展

牛 瑞，馮變玲，林 蓉

(1 西北婦女兒童醫(yī)院，西安 710061；2 西安交通大學藥學院藥事管理與臨床藥學系，西安 710061；3 西安交通大學基礎醫(yī)學院，西安 710061)

1 研究背景

藥品作為特殊的商品，關系到廣大用藥群體的身心健康。自2000年以來，世界許多地區(qū)的藥品獲取量一直在增加，用藥人數(shù)不斷增多。更大的藥品消費可以帶來許多預期的好處，但因此帶來傷害的可能性也更高。藥品在上市之前雖然經(jīng)過了大量的臨床研究，但由于客觀條件所限，許多藥品的安全問題在上市前不易被發(fā)現(xiàn)，因此藥品上市后持續(xù)監(jiān)測和評估其安全性非常有必要。

早在20世紀60年代，著名的“反應停事件”使各國開始重視藥品的上市后安全性監(jiān)測，紛紛啟動了藥品不良反應(adverse drug reaction, ADR)監(jiān)測工作，它是各國監(jiān)測上市后藥品安全的主要手段。自1988年我國試行ADR監(jiān)測管理制度至今，ADR監(jiān)測在保證藥品上市后的安全性方面發(fā)揮了不可替代的作用。

ADR會導致一定的死亡率和發(fā)病率[1]，是全球面臨的重要的臨床問題。同時，嚴重的ADR導致患者住院治療，相應的藥物治療和住院費用均增加，因此ADR也給各國衛(wèi)生經(jīng)濟支出帶來一定壓力。據(jù)WHO統(tǒng)計：全球每年住院患者的ADR發(fā)生率為10%～20%，其中約5%因嚴重ADR死亡。根據(jù)發(fā)達國家的數(shù)據(jù)分析結果，ADR相關住院率在美國為5.6%，德國為4.8%，英國為3.2%[2]。Bouvy[3]等研究發(fā)現(xiàn)，僅在歐盟，ADR相關醫(yī)療費用總成本高達790億歐元，每年導致超過197 000人死亡。

可見，ADR一方面會給患者的健康帶來危害，另一方面也給患者和社會造成了巨大的經(jīng)濟損失，因而必須加強ADR監(jiān)測，保證用藥安全。

2 國際研究現(xiàn)狀

近年來，關于ADR報告的研究主要集中在以下3個方面：① ADR報告數(shù)據(jù)分析研究。② ADR上報主體現(xiàn)狀研究。③ ADR信息技術研究。

2.1 ADR報告數(shù)據(jù)分析研究

Bergvall等[4]運用WHO烏普薩拉ADR監(jiān)測中心提出的文件分級完整性評分系統(tǒng)(VigiGrade)對本中心數(shù)據(jù)庫中2007～2012年來自世界各國的ADR報告進行分析，發(fā)現(xiàn)僅有13%的報告質(zhì)量達到可用水平，僅部分國家報告質(zhì)量較高，如意大利、西班牙；且發(fā)現(xiàn)消費者等非醫(yī)療專業(yè)人員對ADR上報有很大潛力。Plessis等[5]對西班牙的加泰羅尼亞藥物警戒中心2014年收集的所有嚴重ADR報告均采用VigiGrade以及多種臨床和定性方法進行分析，結果表明其中80%的報告缺失變量，1/3來自藥品生產(chǎn)企業(yè)的報告缺乏檢測藥品安全信號的關鍵信息，因而提出目前應開發(fā)一些新的算法用于處理大量低質(zhì)量的報告數(shù)據(jù)，以免產(chǎn)生錯誤的信號關聯(lián)。Ribeiro等[6]對巴西圣保羅藥物警戒中心2013～2014年的ADR報告按照一定標準進行質(zhì)量評估，并運用Karch-Lasagna因果關系算法進行數(shù)據(jù)分析，僅有4.4%的報告填寫完整，同樣是來自藥品生產(chǎn)企業(yè)的ADR報告缺失信息嚴重，影響了對潛在安全信號的識別，必須采取緊急措施提高報告的質(zhì)量。Svendsen等[7]研究了自發(fā)報告中潛在的藥物消耗量的信息，研究者將挪威2004～2013年內(nèi)的ADR報告和配藥處方結合，以每種藥物的總報告量除以同一時間段內(nèi)藥物使用者總數(shù)作為藥物不良反應報告率。結果發(fā)現(xiàn)，ADR報告數(shù)量最多的10種藥品與藥物不良反應報告率最高的10種藥品中，只有4種藥品一致。因此提出在藥物警戒研究中，相比單獨的ADR數(shù)量，藥物不良反應報告率可以提供更多的藥物警戒信號，研究人員在研究自發(fā)報告時需要結合藥品消耗量。Durrieu等[8]依據(jù)ADR報告提供的信息，將報告質(zhì)量分為良好、及格和不良3個等級，對法國藥物警戒中心2010～2013年間收集到的所有報告進行分析，發(fā)現(xiàn)僅有12.7%的報告質(zhì)量為良好?？紤]到ADR信息對評估藥品安全的重要性，ADR報告的質(zhì)量亟待進一步提高。美國安全藥物實踐研究所的Quarter Watch項目團隊開展了一項研究[9]，對2014年美國FDA系統(tǒng)收集的報告進行分析，發(fā)現(xiàn)藥品生產(chǎn)企業(yè)上報的報告中僅有49.6%具有有效報告所需的最低信息。與之相比，衛(wèi)生工作者和消費者的有效報告比例達85%。

目前，國外針對ADR報告數(shù)據(jù)的研究多集中在ADR報告的質(zhì)量，ADR報告達到一定數(shù)量后，ADR數(shù)據(jù)有可能出現(xiàn)質(zhì)量問題。現(xiàn)有數(shù)據(jù)表明，ADR報告質(zhì)量普遍較差，數(shù)據(jù)可利用性不高，質(zhì)量亟待改善。

2.2 ADR上報主體現(xiàn)狀研究

Rolfes等[10]在荷蘭藥物警戒數(shù)據(jù)庫中選擇醫(yī)療專業(yè)人員和患者同時上報的ADR個案報告，讓專業(yè)人員對此類ADR報告的信息進行比較，發(fā)現(xiàn)分別由患者和醫(yī)療專業(yè)人員上報的ADR報告質(zhì)量總體水平類似，因此可以鼓勵患者積極上報ADR。Khelouf等[11]提取法國藥物警戒中心2011～2015年收集的患者上報的ADR報告，在藥物警戒中心工作人員審核報告前后，分別對報告的質(zhì)量進行評估，發(fā)現(xiàn)患者上報的ADR報告需要工作人員完善專業(yè)信息，從而有效提高ADR報告的信息量。2010年，歐盟通過了新的藥物警戒立法，并于2012年7月開始實施，立法規(guī)定所有國家主管部門和上市許可持有人都有義務記錄患者上報的ADR報告。在此基礎上，Banovac等[12]對歐盟藥物警戒數(shù)據(jù)庫中患者上報的ADR進行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)在新法規(guī)運行前3年共收到53 130例患者報告，運行后3年共收到113 371份患者報告，荷蘭、德國、法國和意大利是患者上報ADR報告最多的成員國。對同期患者和醫(yī)療專業(yè)人員上報的報告進行比較，發(fā)現(xiàn)患者的報告可對醫(yī)療專業(yè)人員的報告進行補充。Dweik等[13]以Cochrane手冊為指導，對患者上報ADR的看法和影響因素進行系統(tǒng)評價，檢索1964～2014年12月的Cochrane系統(tǒng)評價數(shù)據(jù)庫，共入選21項研究。結果表明，大多數(shù)患者不知道報告系統(tǒng)。患者的上報動機主要是通過上報自身經(jīng)歷的ADR，防止其他患者經(jīng)歷類似痛苦。通過提高患者知曉度和提供清晰的報告流程和報告系統(tǒng)，可以讓患者更好地報告ADR。Matos等[14]對歐洲31個國家/地區(qū)的患者組織進行參與藥物警戒的意見和態(tài)度調(diào)查，分析收集的337份問卷發(fā)現(xiàn)，患者組織本身對上報ADR不積極，但歐洲患者組織作為利益相關者與患者相結合，則可以更好地實現(xiàn)ADR上報。Adisa等[15]在尼日利亞對患者的ADR知識進行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)大約有4%的患者知道藥物警戒，四分之一的患者曾經(jīng)歷ADR，大多數(shù)人向醫(yī)生報告，因此提倡患者積極參與ADR的報告。然而，盡管世界各國的藥物警戒系統(tǒng)已普遍建立，但在某些國家情況仍然不夠理想。分別針對非洲納米比亞[16]以及巴格達[17]的醫(yī)護人員對ADR的相關情況進行的調(diào)查顯示，醫(yī)護人員對ADR上報態(tài)度積極，但實踐效果不理想，需要加強機構建設及對工作人員的培訓。

從國際上看，很多發(fā)達國家已經(jīng)建立了ADR公眾報告路徑，最新研究多集中于公眾上報ADR的情況，評估公眾自發(fā)上報的報告與專業(yè)醫(yī)護人員上報的報告的質(zhì)量差異，以及如何進一步優(yōu)化公眾上報ADR報告的流程，促進公眾上報，進而提高公眾上報的報告質(zhì)量。一些非發(fā)達國家則開始評估公眾上報ADR的可行性，提倡公眾積極參與ADR上報。

2.3 ADR信息技術研究

Gini等[18]創(chuàng)建出一種新的概念體系用于數(shù)據(jù)庫分析，并應用于國際上現(xiàn)有的4種較為成熟的ADR自動監(jiān)測數(shù)據(jù)庫：美國的醫(yī)療結果觀測合作項目、迷你哨點、歐盟的跨國ADR主動監(jiān)測系統(tǒng)以及意大利的復雜疾病或慢性病患者信息網(wǎng)絡，對分析結果進行比較研究，最后構建出一系列針對衛(wèi)生科研數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)提取與管理的最佳標準。Ribeiro-vaz等[19]對評估信息監(jiān)測系統(tǒng)促進ADR報告的相關研究進行了系統(tǒng)綜述分析，納入29個不同的信息系統(tǒng)項目，并對其中7個項目進行Meta分析。結果顯示，運用這些信息技術后，ADR報告數(shù)量增加1倍?？焖侔l(fā)展的信息技術為ADR上報帶來了新的機會[20]，智能手機普及率越來越高。因此，Koutkias等[21]建立了一種算法，從監(jiān)管部門的不良事件報告系統(tǒng)、PubMed數(shù)據(jù)庫和推特(Twitter)等社交軟件的數(shù)據(jù)中獲取ADR信息。隨著公開數(shù)據(jù)源增多，此項工作可有效利用各種數(shù)據(jù)源，有利于建立一個持續(xù)性的藥品安全監(jiān)督系統(tǒng)。Sinha等[22]認為社交媒體為傳播藥品安全信息提供了新的機遇和挑戰(zhàn)，美國FDA可以考慮通過社交媒體平臺更積極地傳播藥品安全信息。Vries等[23]采用移動應用程序報告ADR的問題，在荷蘭、西班牙和英國對總計21名專業(yè)醫(yī)療人員和50例患者進行焦點小組討論和面對面訪談，研究內(nèi)容包括影響應用程序使用的因素，提出需要進一步研究用戶特征與影響APP使用因素之間的關聯(lián)。Wilson[24]和Rubin[25]等也對收集應用程序上報ADR的可行性進行了研究，認為此類上報方式可提高效率，吸引消費者上報。Oosterhuis等[26]對英國、克羅地亞、荷蘭已經(jīng)投入使用的可以網(wǎng)絡識別ADR的移動應用程序進行研究，發(fā)現(xiàn)智能手機應用程序提供了一種新的自發(fā)報告途徑，有望吸引患者報告，并可能成為未來公眾上報ADR的重要工具。De Pretis[27]等認為在大數(shù)據(jù)來源激增的情況下，數(shù)據(jù)挖掘過程中提出證據(jù)綜合將成為越來越強大的方法，可有效增強對ADR預警信號的檢測。

隨著信息技術的快速發(fā)展，多個國家已開展ADR監(jiān)測中應用信息技術的研究，將智能信息技術、移動應用程序等技術手段運用到ADR監(jiān)測上，使ADR監(jiān)測工作更為便捷，ADR報告收集更加全面。但運用此技術手段來發(fā)現(xiàn)ADR報告數(shù)據(jù)的質(zhì)量問題，提高ADR報告質(zhì)量等的研究還較少。

總之，ADR報告數(shù)量不斷提高的同時，ADR報告的質(zhì)量(例如填寫的準確性、報告的及時性等)問題也逐漸顯現(xiàn)[28-30]。運用先進的研究手段挖掘大數(shù)據(jù)的過程和評價重點監(jiān)測品種均離不開收集到的ADR報告。如果報告的質(zhì)量難以保證，后續(xù)所做的關聯(lián)關系挖掘及系統(tǒng)評價結果會與實際情況存在偏倚，藥品安全性再評價結果也會有所偏倚，從而無法實現(xiàn)收集ADR報告監(jiān)測藥品上市后安全性的初衷，ADR報告的收集評價也會失去意義。

綜上所述，從ADR報告數(shù)據(jù)分析來看，隨著各國藥物警戒制度的不斷完善，ADR報告已達到一定數(shù)量，隨之ADR數(shù)據(jù)的質(zhì)量問題開始出現(xiàn)。根據(jù)現(xiàn)有情況來看，ADR報告質(zhì)量普遍較差，數(shù)據(jù)可利用性不高，ADR報告質(zhì)量亟待改善。同時，對于ADR上報主體，很多發(fā)達國家已經(jīng)建立了ADR公眾報告途徑，最新研究多集中于公眾上報的ADR報告的質(zhì)量情況，評估其數(shù)據(jù)質(zhì)量是否具有可用性。而隨著信息技術的快速發(fā)展，多個國家已開展在ADR監(jiān)測中應用信息技術的研究，使ADR監(jiān)測工作更為便捷，ADR報告收集更加全面。但針對捕獲ADR報告質(zhì)量問題、改善ADR報告質(zhì)量方面的信息技術研究還較少。因此，在保證ADR報告數(shù)量穩(wěn)步上升的同時，如何不斷提高報告質(zhì)量、提高數(shù)據(jù)可利用性成為我們面臨的一項艱巨而又重要的任務。