硫酸沙丁胺醇聯(lián)合不同劑量布地奈德混懸液霧化吸入治療小兒支氣管哮喘合并肺炎支原體感染的臨床觀察

劉 娟

(信陽市中心醫(yī)院兒科,信陽 464000)

支氣管哮喘主要為氣道的慢性炎癥和氣道高反應(yīng)性為特征的異質(zhì)性疾病。小兒支氣管哮喘為臨床最常見的慢性呼吸系統(tǒng)疾病，患兒臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的咳嗽、喘息、氣促、胸悶等癥狀，且多數(shù)情況下由于氣道的高分泌狀態(tài)，容易合并發(fā)生肺部感染，導(dǎo)致患兒病情加重，甚至危及生命安全[1]。病毒感染以及細(xì)菌感染是引發(fā)小兒哮喘的重要因素。肺炎支原體是小兒呼吸道感染的重要病原體之一，其可導(dǎo)致多種炎癥介質(zhì)例如IgE、P物質(zhì)等水平升高，與哮喘的發(fā)病機(jī)制相關(guān)。目前臨床上通常使用硫酸沙丁胺醇聯(lián)合布地奈德混懸液霧化吸入進(jìn)行疾病治療，但是關(guān)于布地奈德混懸液的最佳用量以及用藥安全性，目前尚未達(dá)成共識[2]。本研究對比分析硫酸沙丁胺醇聯(lián)合不同劑量布地奈德混懸液霧化吸入治療小兒支氣管哮喘合并肺炎支原體感染對患兒疾病狀態(tài)的改善效果以及用藥的安全性，旨在為臨床布地奈德用藥劑量的選擇提供參考，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院2017年9月～2018年10月收治的99例小兒支氣管哮喘合并肺炎支原體感染患者，隨機(jī)均分為高劑量組、中劑量組及低劑量組，每組各33例。高劑量組男性18例，女性15例；年齡5～14歲，平均(6.92±1.57)歲；哮喘病程0.5～3年，平均(1.56±0.33)年。中劑量組男性17例，女性16例；年齡5～10歲，平均(6.89±1.51)歲；哮喘病程0.6～3年，平均(1.59±0.27)年。低劑量組男性18例，女性15例；年齡5～13歲，平均(6.90±1.60)歲；哮喘病程0.7～3年，平均(1.61±0.29)年。三組一般資料比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

① 符合《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》中支氣管哮喘診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。② 通過實(shí)驗(yàn)室血常規(guī)檢測、心電圖及X線胸片等確診為支氣管哮喘合并肺炎支原體感染。③ 肺炎支原體抗體為陽性。④ 出現(xiàn)發(fā)燒、咳嗽、呼吸困難、肺部濕啰音等癥狀。⑤ 醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)通過，患兒家屬知情同意。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

① 合并肝腎功能不全。② 合并自身免疫性疾病。③ 合并先天性心臟病。④ 合并傳染性疾病。⑤ 合并過敏性鼻炎。⑥ 合并血液系統(tǒng)疾病。⑦ 合并糖皮質(zhì)激素禁忌證或近1個月內(nèi)服用過糖皮質(zhì)激素。⑧ 排除支氣管肺炎、金黃色葡萄球菌肺炎、腺病毒肺炎、肺炎鏈球菌肺炎等非支原體肺炎感染類型。

1.4 方法

三組患兒均給予常規(guī)祛痰、吸氧、抗痙攣以及止咳平喘、調(diào)節(jié)水電解質(zhì)平衡，進(jìn)行抗感染治療，給予阿奇霉素(廠家：亞寶藥業(yè)，批號：國藥準(zhǔn)字H20051466)，劑量為5～10 mg/(kg·d)，采用0.9%氯化鈉注射液250 ml稀釋后靜脈滴注，qd。使用硫酸沙丁胺醇(廠家：上海信誼，批號：國藥準(zhǔn)字H10950358)，劑量為每次0.2 mg，bid。在此基礎(chǔ)上，3組患兒分別給予不同劑量的布地奈德混懸液(廠家：AstraZeneca Pty Ltd，批號：H20140475)，進(jìn)行霧化吸入治療。高劑量組、中劑量組、低劑量組患兒給藥劑量分別為2.0 mg/d、1.0 mg/d、0.5 mg/d，與2 ml的0.9%氯化鈉注射液混合均勻后以空氣壓縮泵(德國百瑞，TurboBOY N)霧化吸入，3組患兒均持續(xù)治療7天。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1臨床療效 療效標(biāo)準(zhǔn)[4]：① 顯效：患兒咳嗽、憋喘、氣促以及呼吸困難等臨床癥狀消失，哮鳴音和濕啰音體征消失。② 有效：患兒臨床癥狀及體征明顯改善，偶爾出現(xiàn)輕咳癥狀，痰量減少，痰液由黏稠變稀薄。③ 無效：患兒臨床癥狀及體征均未得到有效改善，痰液黏稠量多。

1.5.2臨床癥狀改善時間 詳細(xì)記錄兩組患兒臨床癥狀改善時間，包括退熱時間、咳嗽消失時間、肺部濕啰音消失時間、憋喘胸悶消失時間。

1.5.3通氣功能指標(biāo) 于治療前后通過德國康訊PowerCubeBaby型肺通氣功能測定儀，測定患者用力肺活量(FVC)、一秒用力呼氣容積(FEV1)、FEV1占預(yù)計(jì)值百分比(FEV1%)以及最大呼氣流速峰值(PEF)。

1.5.4誘導(dǎo)痰指標(biāo) 于治療前后，令患兒吸入3%～4%的高滲氯化鈉溶液，收集誘導(dǎo)痰液，于3000 r/min離心處理10 min后，取清液，酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測定白介素-4(IL-4) 、白介素-8(IL-8)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平。

1.5.5不良反應(yīng)發(fā)生情況 記錄兩組患兒治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件。三組計(jì)量資料比較采用F檢驗(yàn)，兩組間計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)，樣本率比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

高劑量組臨床治療有效率(93.94%)與中劑量組(90.91%)比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；高劑量組與中劑量組臨床治療有效率均高于低劑量組(72.73%，P<0.05)，見表1。

表1 三組患者臨床療效比較 例，n=33

2.2 三組臨床癥狀改善時間

高劑量組患兒呼吸困難消失時間、咳嗽緩解時間、肺部啰音消失時間、肺部哮鳴音消失時間、住院時間短于中劑量組，中劑量組癥狀改善時間短于低劑量組(P<0.05)，見表2。

組別呼吸困難消失時間咳嗽緩解時間肺部啰音消失時間肺部哮鳴音消失時間住院時間高劑量組1.53±0.394.30±1.202.58±0.743.19±1.254.50±1.22中劑量組2.26±0.525.51±1.173.96±0.984.78±1.545.96±1.35低劑量組3.57±1.106.40±1.435.24±1.216.45±1.447.53±1.39F值66.81823.36960.79245.16044.713P值<0.01<0.01<0.01<0.01<0.01

2.3 三組通氣功能指標(biāo)比較

三組治療前通氣功能指標(biāo)比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；三組治療后FVC、FEV1、FEV1%、PEF水平均較治療前升高，且高劑量組高于中劑量組，中劑量組高于低劑量組(P<0.05)，見表3。

組別FVC(L)FEV1(L)FEV1%(%)PEF(L/s)治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后高劑量組2.14±0.273.21±0.851.32±0.251.89±0.4148.91±4.5467.55±5.272.59±0.223.20±0.18中劑量組2.08±0.252.96±0.201.35±0.391.72±0.4048.67±4.6764.64±4.282.60±0.243.04±0.15低劑量組2.11±0.202.67±0.181.36±0.311.64±0.2847.84±4.1660.17±4.172.58±0.172.89±0.17F值0.5249.3800.1424.0940.53922.2250.07629.280P值0.601<0.010.887<0.010.591<0.010.940<0.01

2.4 三組痰液中誘導(dǎo)痰指標(biāo)水平比較

三組治療前誘導(dǎo)痰指標(biāo)水平比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；三組治療后痰液中IL-4、IL-8、TNF-α水平均較治療前降低，且高劑量組低于中劑量組，中劑量組低于低劑量組(P<0.05)，見表4。

組別IL-4IL-8TNF-α治療前治療后治療前治療后治療前治療后高劑量組261.50±40.14188.60±38.75127.25±15.1868.28±10.1488.15±9.8772.85±6.63中劑量組263.17±38.19195.82±31.57125.93±17.7373.99±9.9187.96±8.8378.57±7.14低劑量組259.77±37.04209.88±24.16128.77±16.5981.26±12.9589.05±10.1885.16±5.43F值0.0663.8790.25111.7180.12431.137P值0.948<0.010.802<0.010.902<0.01

2.5 三組不良反應(yīng)發(fā)生情況

三組不良反應(yīng)發(fā)生率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，見表5。

表5 三組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 例，n=33

3 討論

兒童支氣管哮喘多為過敏性，誘因多樣，而病毒、支原體、細(xì)菌感染，如合胞病毒、鼻病毒、肺炎支原體等，本身即為過敏原。兒童免疫功能發(fā)育尚不完善，氣道纖毛對痰液的清除能力不強(qiáng)，微生物極易在呼吸道中繁殖。若治療不及時，將會進(jìn)一步引起肺部感染[5]。肺部感染是支氣管哮喘的重要并發(fā)癥之一，嚴(yán)重威脅患兒身體健康。對于肺部感染，臨床上多通過靜脈注射方式給藥，使藥物迅速到達(dá)感染部位，殺死病原菌[6]。但由于小兒患者年齡小，情緒不易控制，靜脈輸液困難較大，且長時間進(jìn)行靜脈輸液易導(dǎo)致局部感染[7]，且易產(chǎn)生抗生素的耐藥問題。

硫酸沙丁胺醇為高選擇性β2腎上腺素受體激動劑，具有擴(kuò)張支氣管、舒張平滑肌的作用，可增加纖毛運(yùn)動頻率，促進(jìn)呼吸道中痰液的清除。硫酸沙丁胺醇?xì)忪F劑霧化吸入后可轉(zhuǎn)變成為氣溶膠微粒，在氣道中快速擴(kuò)散[8]。霧化吸入為呼吸系統(tǒng)疾病特有給藥方式，藥物分散良好且直達(dá)靶點(diǎn)，局部藥物濃度高，起效快，不需經(jīng)過血液循環(huán)系統(tǒng)即可作用于支氣管及肺部，能充分濕化痰液，促進(jìn)其排出，有效保護(hù)氣道黏膜，避免經(jīng)血液循環(huán)而被滅活或引發(fā)不良反應(yīng)，尤其適用于兒童患者[8]。布地奈德混懸液為中效局部應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，具有抗炎、抗過敏以及抗?jié)B出作用，可增強(qiáng)患者肺部組織細(xì)胞膜β2受體蛋白轉(zhuǎn)錄，降低β2受體親和力。目前，各大指南中對于其使用劑量缺乏臨床數(shù)據(jù)支持[9]。本研究設(shè)計(jì)了霧化吸入布地奈德2.0 mg/d、1.0 mg/d、0.5 mg/d共3種劑量，旨在探討高、中、低3種劑量吸入對小兒支氣管哮喘合并肺炎支原體感染的治療效果差異。

本研究中，高劑量組與中劑量組臨床療效比較無明顯差異，但低劑量組臨床治療有效率明顯低于另外兩個組，說明高劑量與中劑量治療小兒支氣管哮喘合并肺炎支原體感染均能取得較好的治療效果。本研究中，高劑量組患兒呼吸困難消失時間、咳嗽緩解時間、肺部啰音消失時間、肺部哮鳴音消失時間、住院時間短于中劑量組，中劑量組癥狀改善時間短于低劑量組，布地奈德和β2受體親和力較強(qiáng)，對β2受體耐藥性具有抑制作用，可促使患兒臨床癥狀的恢復(fù)[10]。布地奈德霧化吸入治療，使藥物與肺組織直接結(jié)合，顯著改善患者肺功能。本研究中，三組治療后FVC、FEV1、FEV1%、PEF水平均較治療前升高，且高劑量組高于中劑量組，中劑量組高于低劑量組，高劑量組改善效果明顯優(yōu)于中劑量組與低劑量組。劉俊芝[11]的研究結(jié)果支持本結(jié)論。硫酸沙丁胺醇聯(lián)合布地奈德混懸液霧化吸入治療小兒支氣管哮喘合并肺炎支原體感染效果顯著，促進(jìn)內(nèi)源性皮質(zhì)激素的合成，迅速逆轉(zhuǎn)炎性介質(zhì)浸潤引起的呼吸道重構(gòu)現(xiàn)象，有利于改善患兒疾病預(yù)后狀態(tài)[12]。

支氣管哮喘合并肺炎支原體感染與多種細(xì)胞分泌炎性介質(zhì)引起的持續(xù)浸潤氣道有關(guān)。支原體感染可刺激患兒TNF-α釋放，啟動炎癥反應(yīng)，激活單核巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞功能，引發(fā)其他炎性介質(zhì)IL-4、IL-8釋放入血，強(qiáng)烈趨化中性粒細(xì)胞以及嗜酸性粒細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞。IL-4主要由Th2細(xì)胞分泌，可介導(dǎo)B淋巴細(xì)胞的活化過程，是免疫應(yīng)答以及變態(tài)反應(yīng)的控制因素。IL-8是氣道炎癥反應(yīng)的重要細(xì)胞因子，在患兒痰中濃度增加，可有效反映氣道炎癥程度，與氣流阻塞情況相關(guān)[13-14]。本研究中，治療后3組患兒痰液中IL-4、IL-8、TNF-α水平均較治療前降低，且高劑量組低于中劑量組，中劑量組低于低劑量組，提示硫酸沙丁胺醇聯(lián)合高劑量布地奈德混懸液霧化吸入治療，對緩解小兒支氣管哮喘合并肺炎支原體感染患兒氣道高反應(yīng)性有積極意義。

相關(guān)研究表明，成人吸入布地奈德后藥動學(xué)半衰期在2 h左右。盡管其藥物不良反應(yīng)通常較輕微，主要包括皮膚、口咽部黏膜以及血管和神經(jīng)性癥狀，但由于其不良反應(yīng)與藥物使用劑量關(guān)系甚為密切，藥物方案需以安全性為前提[15]。本研究結(jié)果顯示，3組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說明2.0 mg/d布地奈德短時間用藥未增加不良反應(yīng)的發(fā)生。

綜上所述，硫酸沙丁胺醇聯(lián)合高劑量布地奈德混懸液霧化吸入治療小兒支氣管哮喘合并肺炎支原體感染，有利于加快患兒臨床癥狀恢復(fù)進(jìn)程，改善通氣功能，降低炎癥反應(yīng)。