地西他濱聯(lián)合改良CAG方案在急性髓系白血病中的應(yīng)用價值

胡 萌，程英英，楊海平

(河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院血液科，洛陽 471000)

急性髓細(xì)胞性白血病(acute myelocytic leukemia，AML)是一種血液科較為常見的髓系造血干細(xì)胞惡性增殖性疾病，包括所有源自非淋巴細(xì)胞的急性白血病，是一種高度異質(zhì)的疾病群，由正常髓系細(xì)胞在分化過程中的造血祖細(xì)胞惡性變轉(zhuǎn)化[1-2]。AML的臨床表現(xiàn)主要有臟器浸潤、出血、感染、代謝異常、貧血等。自1995年國外首次報道CAG(阿克拉霉素+阿糖胞苷+粒細(xì)胞集落刺激因子)方案治療AML以來，臨床上廣泛使用CAG方案治療復(fù)發(fā)性、難治性、低增生以及老年AML，并取得一定療效，但是緩解率仍不理想。如何提高AML的治療效果目前仍是臨床上的一個棘手問題[3]。地西他濱屬于一種DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶抑制劑，通過將DNA過度甲基化使基因重新激活，最終誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化和凋亡[4]。目前已有研究證實地西他濱與其他治療方法的聯(lián)合治療方案在AML治療中取得了一定成效，但各研究結(jié)果存在一定差異[5-6]。因此，本研究選取2016年8月～2019年2月我院收治的AML患者80例作為研究對象，旨在探討地西他濱聯(lián)合改良CAG方案在AML治療中的臨床價值，為提高AML的臨床療效提供參考依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年8月～2019年2月我院收治的AML患者作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：① 符合WHO造血與淋巴組織腫瘤分類(2016)[7]中關(guān)于AML的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)以及分子生物學(xué)等明確分型診斷；② 年齡≥18歲；③ 臨床資料完整；④ 患者自愿參與本研究，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 合并嚴(yán)重心、肝、腎等其他臟器疾?。虎?合并精神性疾病或者認(rèn)知功能障礙；③ 近期曾接受過其他治療；④合并其他惡性腫瘤。本研究經(jīng)我院倫理委員會批準(zhǔn)實施。最終納入研究的患者共80例，按照就診順序單雙號分為對照組(n=40)與觀察組(n=40)。

1.2 給藥方法

對照組患者予改良CAG方案治療：注射用鹽酸阿克拉霉素(揚州奧賽康藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20060196，規(guī)格：20 mg)，于治療周期d 1、d 3、d 5、d 7 靜脈滴注；注射用阿糖胞苷[賽德薩，阿特維斯(佛山)制藥有限公司，進(jìn)口藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)JX20040073，規(guī)格：0.5 g]10～15 mg/m2在治療周期d 1～14靜脈滴注，q12h；重組人粒細(xì)胞集落刺激因子注射液(協(xié)和發(fā)酵麒麟株式會社，國藥準(zhǔn)字S200100631，規(guī)格：300 μg)，于治療周期d 1～14靜脈滴注，qd。治療過程密切監(jiān)測患者各項相關(guān)指標(biāo)，當(dāng)白細(xì)胞升高至20×109/L時，先中止給予重組人粒細(xì)胞集落刺激因子注射液。觀察組在對照組的基礎(chǔ)上聯(lián)用注射用地西他濱(江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20130067，規(guī)格：50 mg)15 mg/m2，于治療周期的d 2、d 4、d 6靜脈滴注。治療過程中，詳細(xì)記錄所有患者的臨床癥狀及體征變化，定期復(fù)查血常規(guī)及肝腎功能，同時予保心、保肝及護(hù)胃等對癥處理，在必要時予輸血小板、抗感染等支持治療。所有患者均連續(xù)治療2個療程，14天為1個療程。

1.3 觀察指標(biāo)

治療結(jié)束后比較兩組的完全緩解率和總緩解率[(完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù))/組例數(shù)×100%]，并記錄治療期間患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況。療效評價標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)患者的臨床表現(xiàn)、外周血及骨髓象進(jìn)行評定。完全緩解：患者白血病癥狀和體征完全消失，患者生活基本恢復(fù)正常；女性患者或者兒童血紅蛋白>90 g/L，男性>100 g/L，血小板計數(shù)>100×109/L，中性粒細(xì)胞>1.5×109/L，外周血細(xì)胞中無白血病細(xì)胞；骨髓象原始單核細(xì)胞、幼稚單核細(xì)胞及幼稚淋巴細(xì)胞或者原始淋巴細(xì)胞的比例小于5%，巨核細(xì)胞和紅細(xì)胞均恢復(fù)正常。部分緩解：患者臨床癥狀或者血常規(guī)有一項未滿足上述標(biāo)準(zhǔn)，骨髓象原始單核、幼稚單核細(xì)胞及幼稚淋巴細(xì)胞或者原始淋巴細(xì)胞的比例為5%～20%。無緩解：患者的臨床癥狀、血常規(guī)以及骨髓象均未滿足完全緩解和部分緩解的標(biāo)準(zhǔn)。不良反應(yīng)參照WHO關(guān)于抗癌藥物不良反應(yīng)以及分級標(biāo)準(zhǔn)[8]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線資料比較

兩組患者一般資料無統(tǒng)計學(xué)差異，具有可比性，見表1。

表1 兩組患者基線資料比較 n=40

2.2 兩組患者完全緩解率和總緩解率比較

觀察組完全緩解率(60.0%)顯著高于對照組(30.0%)，觀察組總緩解率(77.5%)顯著高于對照組(50.0%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者完全緩解率和總緩解率比較 n=40，n(%)

2.3 兩組患者的不良反應(yīng)情況比較

兩組患者各項不良反應(yīng)比較無統(tǒng)計學(xué)差異，見表3。

表3 兩組患者的不良反應(yīng)情況比較 n=40，n(%)

3 討論

CAG方案是現(xiàn)階段臨床治療AML的常用方案。粒細(xì)胞集落刺激因子與幼稚細(xì)胞表達(dá)的粒細(xì)胞集落刺激因子受體結(jié)合，促進(jìn)生成粒細(xì)胞集落，加強(qiáng)藥物對白血病細(xì)胞的殺傷力，同時還可提高幼稚細(xì)胞對藥物的敏感度，促使粒細(xì)胞成熟并向外周血釋放，使骨髓抑制作用周期明顯縮短，減少不良反應(yīng)[9]。阿糖胞苷可與腫瘤細(xì)胞的DNA結(jié)合，進(jìn)而破壞腫瘤細(xì)胞的DNA結(jié)構(gòu)，抑制DNA轉(zhuǎn)錄與復(fù)制，加速腫瘤細(xì)胞凋亡，最終阻止腫瘤惡性增殖[10]。此外，粒細(xì)胞集落刺激因子可有效增強(qiáng)較小劑量的阿糖胞苷對髓系白血病細(xì)胞的誘導(dǎo)凋亡和分化作用，在CAG治療患者的外周血中檢出的凋亡細(xì)胞數(shù)量與療效有關(guān)。高親脂性蒽環(huán)類抗惡性腫瘤藥物阿克拉霉素，屬于細(xì)胞周期非特異性藥物，在生物體內(nèi)能夠迅速穿過磷脂雙分子層，最后進(jìn)入細(xì)胞核，嵌入DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)并中斷DNA轉(zhuǎn)錄及復(fù)制，從而使癌細(xì)胞的有絲分裂停滯于G1晚期以及S晚期，最終控制癌灶擴(kuò)張[11]。CAG方案是3種藥物聯(lián)合使用，可通過不同的藥理作用直接殺滅癌細(xì)胞，并加強(qiáng)自身免疫對腫瘤細(xì)胞的攻擊，發(fā)揮強(qiáng)效抗癌作用。但是，目前報道CAG方案治療AML的總緩解率約為50%～60%[12-13]，同時本研究中對照組患者單獨使用CAG方案治療的總緩解率為50.0%，與上述報道相符。可見單獨使用CAG方案治療效果不理想，仍需進(jìn)一步優(yōu)化。

普遍認(rèn)為，腫瘤的發(fā)展涉及某些癌基因的活化以及抑癌基因的失活。DNA異常甲基化可造成抑癌基因表達(dá)丟失、功能失效，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化，而這些基因涉及細(xì)胞生長與分化、周期調(diào)控、DNA修復(fù)、血管生成及侵襲等多種生物學(xué)過程[14]。近幾年來，DNA甲基化相關(guān)研究進(jìn)展迅速，使用去甲基化藥物治療AML的方案備受關(guān)注。地西他濱屬于一種2-脫氧胞苷類似物，具有顯著的去甲基化作用。同時，該藥具有與5-氮雜胞苷類似的結(jié)構(gòu)，因此可發(fā)揮與5-氮雜胞苷相似的藥理作用，抑制腫瘤DNA甲基轉(zhuǎn)移酶的活性，迅速改善抑癌基因的過度甲基化，從而重新啟動細(xì)胞的正常衰老凋亡系統(tǒng)。地西他濱對DNA甲基化的抑制作用是傳統(tǒng)5-氮雜胞苷的30倍[15]。此外，地西他濱還可提高白血病細(xì)胞對阿糖胞苷的敏感度，激活TRAIL通路，誘導(dǎo)AML細(xì)胞凋亡；同時可誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞協(xié)同刺激分子，克服免疫耐受，促使CTL細(xì)胞發(fā)揮抗腫瘤作用。地西他濱自2006年經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)用于治療骨髓增生異常綜合征以來，至今已被廣泛應(yīng)用于西方發(fā)達(dá)國家臨床之中，并且已有較多地西他濱成功治療慢性、急性髓細(xì)胞性白血病的相關(guān)報道。張婧玲等[16]Meta分析發(fā)現(xiàn)地西他濱聯(lián)合CAG治療中、高危骨髓增生異常綜合征及AML具有確切且顯著的療效，優(yōu)于地西他濱和CAG方案的單藥方案。周冰等[17]表示，地西他濱聯(lián)合CAG的治療方案應(yīng)用于復(fù)發(fā)難治性AML患者,可顯著提高治療效果,降低死亡率,且不會增加不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險。在孟景曄等[18]的研究中，接受地西他濱聯(lián)合CAG方案治療的AML患者總有效率(72.22%)顯著高于單獨接受CAG方案治療(50.0%)的患者。同時，本研究結(jié)果顯示：觀察組完全緩解率(60.0%)顯著高于對照組(30.0%)，觀察組總緩解率(77.5%)顯著高于對照組(50.0%)，提示地西他濱聯(lián)合CAG方案治療AML，能有效抑制癌細(xì)胞增殖，促進(jìn)癌灶凋亡，從而有效提高完全緩解率和總緩解率，與上述報道相符。在吳國才等[19]的研究中，采用地西他濱聯(lián)合CAG方案治療的AML患者肺部感染和發(fā)熱的發(fā)生率較高。而本研究結(jié)果顯示兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較無統(tǒng)計學(xué)差異，與報道結(jié)果差異較大，可能是納入研究的患者年齡差異較大所致。李志慧[20]的研究結(jié)果顯示，CAG聯(lián)合地西他濱治療與單獨使用CAG方案后成人AML出現(xiàn)的不良反應(yīng)比較無統(tǒng)計學(xué)差異，與本研究結(jié)果一致，說明地西他濱聯(lián)合CAG方案治療AML具有安全性和可行性。由于樣本量較小，或患者就醫(yī)偏倚(醫(yī)院選擇)，本研究結(jié)果可能存在一定偏倚，因此仍需更深入的研究予以進(jìn)一步證實。

綜上所述，地西他濱聯(lián)合改良CAG方案治療AML可有效提高完全緩解率和總緩解率，且沒有增加不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險，具有安全性和可行性，有較高的臨床價值。