心房顫動相關(guān)的生物學(xué)標(biāo)記物

李春蘭 裴麗娟 侯鵬

730020 蘭州，甘肅省第三人民醫(yī)院心內(nèi)科(李春蘭、侯鵬)，神經(jīng)內(nèi)科(裴麗娟)

心房顫動(簡稱房顫)是一種很常見的心律失常，流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，在50歲以下人群中房顫的發(fā)生率為0.5%，50～60歲為1.5%～2%，70歲以上則高達(dá)3%[1]。2010年美國的報告顯示，65歲以下人群2%患有房顫，而65歲以上為9%[2]。房顫時房室同步喪失，導(dǎo)致心排血量下降，嚴(yán)重?fù)p害心臟功能，合并房顫的慢性心力衰竭患者的心排血量下降可達(dá)25%[3]。另外，在非瓣膜病和瓣膜病房顫患者中，缺血性腦卒中的年發(fā)生率分別是無房顫患者的2～7倍和17倍[4]。因此，預(yù)防房顫發(fā)作是心腦血管疾病防治的一個重要方面。近年來，國內(nèi)外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)了一些預(yù)測和干預(yù)房顫發(fā)作的相關(guān)生物學(xué)標(biāo)記物，本文綜述如下。

1 神經(jīng)體液內(nèi)分泌性標(biāo)記物

1.1 B型利鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)

Miake等[5]對254例非瓣膜性房顫患者進(jìn)行了單次射頻消融術(shù)后房顫復(fù)發(fā)的前瞻性隨訪研究，在65例房顫復(fù)發(fā)患者中，其基線BNP顯著高于未復(fù)發(fā)者，不論是在單變量還是多變量Cox危險回歸分析中，僅有基線BNP與房顫復(fù)發(fā)顯著相關(guān)，而年齡、性別、左房內(nèi)徑和左室射血分?jǐn)?shù)、房顫類型、腎功能(eGFR)、β受體阻滯劑和襻利尿劑應(yīng)用，以及心力衰竭、高血壓、糖尿病等病史均與房顫復(fù)發(fā)無顯著相關(guān)性，提示消融前BNP水平可用于評估消融后房顫復(fù)發(fā)的風(fēng)險。另有學(xué)者也得出了相似的研究結(jié)果[6]。BNP是一種主要由心室肌細(xì)胞分泌的多肽類激素，心房肌可分泌少量BNP。BNP通常標(biāo)志著心臟血流動力學(xué)的壓力，反映心肌對神經(jīng)體液的敏感度，當(dāng)心力衰竭時血漿BNP升高，推測房顫時的BNP可能主要來源于心房，提示心房壓力增高、心房功能不全，且心房功能不全是血栓形成的危險因素。無獨有偶，譚穎[7]研究發(fā)現(xiàn)，BNP可能為非瓣膜性房顫患者卒中危險分層及抗凝治療提供有益指導(dǎo)。由此可見，BNP是預(yù)測房顫射頻消融術(shù)后復(fù)發(fā)的獨立指標(biāo)之一，還可用于房顫的危險分層和指導(dǎo)抗凝治療。

1.2 腎素-血管緊張素

研究表明，腎素-血管緊張素與房顫的發(fā)生以及復(fù)發(fā)之間存在著一定相關(guān)性。腎素-血管緊張素主要具有心臟的正性變力作用，使心肌肥大，導(dǎo)致心臟大小、形狀和功能發(fā)生變化、心肌細(xì)胞電活動紊亂，從而發(fā)生房顫[8-9]。

2 炎癥及氧化應(yīng)激性標(biāo)記物

2.1 C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)

Ehrlich等[10]研究發(fā)現(xiàn)，房顫組患者的CRP水平較對照組高出兩倍，而且在左心耳組織樣本中顯示有炎癥細(xì)胞、活化的T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及組織因子浸潤。還有研究顯示，CRP升高能增加房顫風(fēng)險[11-12]。CRP是一些在機(jī)體受到感染或組織損傷時血漿中急劇上升的蛋白質(zhì)，能激活補(bǔ)體和加強(qiáng)吞噬細(xì)胞的吞噬而起調(diào)理作用，清除入侵機(jī)體的病原微生物和損傷、壞死、凋亡的組織細(xì)胞。傳統(tǒng)觀點認(rèn)為CRP是一種非特異的炎癥標(biāo)記物，但近十年的研究揭示了CRP直接參與了動脈粥樣硬化等心血管疾病。以上結(jié)果表明，炎癥刺激可能對左心房結(jié)構(gòu)產(chǎn)生影響，促進(jìn)房顫發(fā)生發(fā)展。

2.2 白細(xì)胞介素6(interleukin-6，IL-6)

IL在傳遞信息、激活與調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞、介導(dǎo)T和B細(xì)胞活化、增殖與分化及在炎癥反應(yīng)中起重要作用。IL-6可刺激生成多種急性期反應(yīng)蛋白，如CRP，調(diào)節(jié)腫瘤壞死因子α和IL-1β。IL-6啟動子基因變異可能調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，增加發(fā)生房顫的風(fēng)險[13]。在該項包括191例非風(fēng)濕性房顫患者的研究中，與竇性心律組相比，房顫組患者的血漿IL-6水平升高。李根林等[14]認(rèn)為，IL-6與房顫的發(fā)生和維持有關(guān)，在電復(fù)律或射頻消融后復(fù)發(fā)風(fēng)險也增加。由此可見，房顫的發(fā)生與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)。

2.3 同型半胱氨酸(homocysteine，HCY)和尿酸(uric acid，UA)

HCY作為一種常用的氧化應(yīng)激標(biāo)記物，其血漿水平與房顫的發(fā)生及復(fù)發(fā)均具有相關(guān)性[15-16]。HCY參與體內(nèi)各種重要的氧化還原反應(yīng)，其自身氧化產(chǎn)生大量的氧自由基和過氧化物，增加活性氧含量，活性氧直接影響鈣調(diào)蛋白引起細(xì)胞內(nèi)Ca2+超負(fù)荷，心房離子通道改變，進(jìn)而導(dǎo)致心房電重構(gòu)；同時還可誘導(dǎo)IL-6等炎癥因子的表達(dá)，二者共同促進(jìn)房顫的發(fā)生與發(fā)展。另有研究提示，UA是房顫發(fā)生和復(fù)發(fā)的獨立危險因素[17]。分析原因可能是UA作為體內(nèi)嘌呤代謝的最終產(chǎn)物，反映黃嘌呤氧化酶活性，而黃嘌呤氧化酶激活可導(dǎo)致活性氧產(chǎn)生過多，引起心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)，促進(jìn)房顫發(fā)生。

3 心肌纖維化及心房重構(gòu)標(biāo)記物

3.1 基質(zhì)金屬蛋白酶2、9(matrix metalloproteinase 2 and 9，MMP-2、9)

研究發(fā)現(xiàn)，心房細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)重構(gòu)伴隨著MMP-2上調(diào)，以及隨后間質(zhì)膠原蛋白的增加，在永久性房顫患者中表現(xiàn)更為明顯[18]。袁書國等[19]研究發(fā)現(xiàn)，與竇性心律組相比，房顫組的微小RNA-233和MMP-9表達(dá)明顯升高，而且與左房內(nèi)徑呈正相關(guān)，原因可能是影響膠原代謝，造成心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)，促進(jìn)房顫的發(fā)生與維持。

3.2 半乳糖凝集素3(galectin-3，Gal-3)

Gal-3可作為預(yù)測導(dǎo)管消融術(shù)后房顫復(fù)發(fā)的生物標(biāo)記物，在接受房顫消融治療的非結(jié)構(gòu)性心臟病患者中，其血漿水平升高[20-24]。其作用是刺激靜止?fàn)顟B(tài)的成纖維細(xì)胞分化為肌成纖維細(xì)胞，產(chǎn)生和分泌基質(zhì)蛋白，包括膠原蛋白、纖連蛋白。Gal-3除產(chǎn)生膠原蛋白外，還參與膠原蛋白的成熟、外化和交聯(lián)過程，最后通過與基質(zhì)蛋白結(jié)合，實現(xiàn)心肌纖維化；另外Gal-3被激活后，與其他Gal-3的殘基結(jié)合形成二聚體而形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，從而使ECM堆積，心肌僵硬度增加，引起結(jié)構(gòu)重構(gòu)，促進(jìn)房顫的發(fā)生發(fā)展。

3.3 轉(zhuǎn)化生長因子β1(transforming growth factor beta1，TGF-β1)、胰島素樣生長因子1(insulin like growth factor 1，IGF-1)和松弛素(Relaxin)

TGF-β1通過Smads信號通路刺激心房成纖維細(xì)胞生成膠原組織，導(dǎo)致心肌纖維化的發(fā)生[25-26]。IGF-1可通過激活磷脂酰肌醇3-激酶-蛋白激酶B通路，增加結(jié)締組織生長因子和血管緊張素Ⅰ型受體的表達(dá)，發(fā)揮纖維化作用[27]。而Relaxin可抑制成纖維細(xì)胞激活和膠原蛋白合成，從而抑制心房纖維化。低水平Relaxin的患者，房顫導(dǎo)管射頻消融術(shù)后，房顫不易復(fù)發(fā)[28]。因此，Relaxin可能是一個預(yù)測房顫危險分層的標(biāo)記物。

3.4 內(nèi)皮素1(endothelin 1，ET-1)

Nakazawa等[29]研究發(fā)現(xiàn)，高水平的血漿ET-1是經(jīng)手術(shù)治療后房顫復(fù)發(fā)的重要預(yù)測因子。羅曉亮等[30]發(fā)現(xiàn)，ET-1是肥厚型心肌病房顫復(fù)發(fā)的預(yù)測因子。當(dāng)心房肌細(xì)胞肥大和左房壓力升高時，心房肌細(xì)胞、心房纖維母細(xì)胞及血管平滑肌細(xì)胞分泌釋放ET-1，啟動了左心房的結(jié)構(gòu)重構(gòu)；此外，ET-1能夠調(diào)節(jié)L-型鈣通道和毒蕈堿型鉀通道電流，縮短心房肌的動作電位和絕對有效不應(yīng)期，參與了心房的電重構(gòu)，心房重構(gòu)導(dǎo)致房顫發(fā)作。

3.5 Ⅰ型膠原羧基末端肽(type Ⅰ collagen carboxy-terminal peptide，ⅠCTP)、Ⅲ型前膠原氨基末端肽(procollagen Ⅲ N-terminal peptide，PⅢNP)和微小RNA基因(microRNAs，miRNAs)

研究發(fā)現(xiàn)，房顫復(fù)律后復(fù)發(fā)組和接受心臟手術(shù)后發(fā)生房顫的患者血清中的ICTP和PⅢNP水平高于竇性心律組，提示二者可能成為預(yù)測臨床心臟手術(shù)治療后發(fā)生房顫的相關(guān)指標(biāo)[31]。目前血液循環(huán)中可測定的膠原肽成分包括Ⅰ型前膠原氨基末端肽(PINP)、ICTP和PⅢNP等。PINP反映Ⅰ型膠原合成速率，ICTP反映Ⅰ型膠原降解速率，PⅢNP綜合反映Ⅲ型膠原轉(zhuǎn)換。而ECM主要由Ⅰ、Ⅲ型膠原組成。在生理情況下，僅有少量的前膠原肽維持ECM的膠原結(jié)構(gòu)，大部分的前膠原肽被迅速降解；在病理情況下，Ⅰ型膠原降解減少，ECM增多，導(dǎo)致心肌纖維化和房顫發(fā)生。另有研究表明，在Grave’s病合并房顫的患者中，其血清中有8種miRNAs水平明顯高于不合并房顫的患者[32]。miRNAs主要影響ECM，故可作為房顫治療靶點的生物標(biāo)記物[33-34]。

4 其他

4.1 高敏肌鈣蛋白T(high sensitive cardiac troponin T，hs-cTnT)

研究發(fā)現(xiàn)，房顫患者血清中hs-cTnT水平升高[35]。Roldán等[36]研究發(fā)現(xiàn)，93.5%的房顫患者h(yuǎn)s-cTnT升高，而且其是獨立于CHA2DS2-VASc的房顫患者的腦卒中、心血管死亡等發(fā)生率增高的預(yù)測因子。hs-cTnT升高的機(jī)制可能是房顫伴快速心室率使心肌受損、心肌纖維化、炎癥、氧化應(yīng)激、心功能不全，心房心室的容量和壓力負(fù)荷加重。

4.2 血清心錨重復(fù)蛋白(cardiac ankyrin repeat protein，CARP)

黃曉嬌等[37]研究發(fā)現(xiàn)，血清CARP在房顫組高于竇性心律組，持續(xù)性房顫組又高于陣發(fā)性房顫組。CARP在房顫患者心肌中的表達(dá)呈明顯正調(diào)節(jié)，它的過度表達(dá)直接影響心肌細(xì)胞間信號的傳導(dǎo)，導(dǎo)致離子通道復(fù)極不一致，明顯增加不應(yīng)期的離散，進(jìn)而誘發(fā)折返徑路形成，促發(fā)房顫。

4.3 肺靜脈解剖變異

肺靜脈解剖異常可以被定義為房顫的圖像生物標(biāo)記物。右肺附加靜脈是在房顫患者中發(fā)現(xiàn)的最重要異常，此外，左房和肺靜脈口直徑增大也是房顫發(fā)作的危險因素[38]。

5 小結(jié)

綜上所述，房顫的發(fā)生不外乎以心內(nèi)膜損傷、炎癥、纖維化、重構(gòu)、血流動力學(xué)改變和局灶性電異常作為基礎(chǔ)，與房顫相關(guān)的生物學(xué)標(biāo)記物大致可以分3類：參與炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激相關(guān)的因子、與心房纖維化和重構(gòu)相關(guān)的因子以及與房顫相關(guān)的神經(jīng)體液因子。研究上述生物學(xué)標(biāo)記物對預(yù)測房顫的發(fā)生、復(fù)發(fā)、并發(fā)血栓栓塞的風(fēng)險，以及房顫的管理有著臨床指導(dǎo)意義。

利益沖突：無