早期宮頸癌保留生育功能的保守性手術(shù)的腫瘤預(yù)后及妊娠結(jié)局

柯琪文 綜述 馬利國(guó) 審校

暨南大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院深圳市人民醫(yī)院，廣東 深圳 518000

宮頸癌是女性生殖系統(tǒng)最常見(jiàn)的惡性腫瘤。國(guó)際癌癥研究署數(shù)據(jù)顯示，2018年全球?qū)m頸癌新發(fā)病例56 984 7 例，死亡病例31 136 5 例，位列全球婦女常見(jiàn)癌癥及婦女癌癥相關(guān)死亡疾病的第4 位[1]。隨著宮頸癌篩查技術(shù)的規(guī)范與普及，越來(lái)越多的宮頸癌患者在早期被發(fā)現(xiàn)，且治療后的存活率大大提高。同時(shí)宮頸癌發(fā)病日益趨向于年輕化。而由于女性首次生育年齡的推遲，部分早期宮頸癌患者尚未生育，這使得在治療惡性腫瘤的同時(shí)保留生育功能，成為年輕患者更好的選擇。

DARGENT 學(xué)者在1994 年首次報(bào)道經(jīng)陰道根治性宮頸切除術(shù)(radical vaginal trachelectomy，RVT)，該術(shù)式保留了患者生育能力，被認(rèn)為是近年來(lái)治療早期宮頸癌治療的最重要進(jìn)展之一。在過(guò)去的20年中，關(guān)于該術(shù)式總計(jì)超過(guò)1 000例的累積數(shù)據(jù)證實(shí)了其良好的腫瘤學(xué)結(jié)局和產(chǎn)科預(yù)后。YING等[2]的一項(xiàng)Meta 分析顯示，對(duì)病變＜2 cm 早期宮頸癌患者行根治性宮頸切除術(shù)，其復(fù)發(fā)率、5年無(wú)復(fù)發(fā)生存率、5年總生存率與行廣泛性子宮切除術(shù)相比并無(wú)顯著差異。同時(shí)，其他手術(shù)方式陸續(xù)被投入臨床實(shí)踐，例如經(jīng)腹根治性宮頸切除術(shù)、全腹腔鏡根治性宮頸切除術(shù)、機(jī)器人輔助下腹腔鏡根治性宮頸切除術(shù)。

盡管對(duì)于早期宮頸癌的年輕女性來(lái)說(shuō)，根治性宮頸切除術(shù)是一種可行的保留生育能力的方法，但根治性宮頸切除術(shù)需要切除宮旁組織，由此帶來(lái)較高的并發(fā)癥，如膀胱功能障礙、性功能障礙以及與自主神經(jīng)損傷相關(guān)的結(jié)腸直腸運(yùn)動(dòng)障礙。同時(shí)，由于剩余宮頸很少，根治性宮頸切除術(shù)后的早產(chǎn)問(wèn)題尤為突出，各種方式RT 術(shù)后的早產(chǎn)率為39%～57%不等[3]。而PLANTE等[4]對(duì)125 例行根治性宮頸切除術(shù)的患者進(jìn)行病理回顧，其中91 例(73%)患者術(shù)前行宮頸錐切，最終78 例(62%)在根治術(shù)后的宮頸標(biāo)本無(wú)殘留癌灶或僅殘留高、低度病變。WONG 等[5]分析了108 例通過(guò)冷刀錐切術(shù)或LEEP 診斷為IA1 至IB1 早期浸潤(rùn)性宮頸癌的資料，這些患者隨后接受了根治性子宮切除術(shù)，錐切標(biāo)本上浸潤(rùn)深度≤5 mm和切緣陰性的患者，最終的子宮標(biāo)本上無(wú)(0%)殘留疾病。

考慮到這些因素，近年來(lái)宮頸癌保留生育功能手術(shù)研究的熱點(diǎn)指向相對(duì)保守的手術(shù)方式，如宮頸錐切術(shù)(cervical conization)、單純性宮頸切除術(shù)(simple trachelectomy)。

1 保守性手術(shù)的依據(jù)及適應(yīng)證

許多學(xué)者對(duì)根治性全子宮切除術(shù)后的病理進(jìn)行回顧，具有良好病理特征(組織類型為鱗癌、腺癌或腺鱗癌，腫瘤直徑≤20 mm、間質(zhì)浸潤(rùn)≤10 mm、不伴淋巴血管間隙浸潤(rùn)(lymph-vascular space invasion，LVSI)及淋巴結(jié)受累)的亞組中，其宮旁浸潤(rùn)的概率極低，小于1%[6-17]。因此，對(duì)于具備上述條件的早期患者，宮旁的切除受到質(zhì)疑。

對(duì)于具備良好病理特征的早期低風(fēng)險(xiǎn)患者，是否可合理地縮小手術(shù)范圍，減少宮旁的切除？SIA 等[18]回顧了1 530 例IA2 期早期宮頸癌患者，其中44.6%行單純子宮切除術(shù)，55.4%行根治性全子宮切除術(shù)，兩組的5 年生存率分別為97.6%和95.1%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。TSENG 等[19]分析了 2 571 例 FIGO IB 期患者，807例行了相對(duì)保守的手術(shù)(如：宮頸錐切術(shù)、宮頸切除術(shù)、單純性子宮切除術(shù))，1 764 例行根治性手術(shù)，對(duì)比兩組10 年疾病特異性生存率無(wú)差異(92.3%vs 93.5%，P=0.511)。CARNEIRO 等[20]設(shè)計(jì)了一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，將40例IA2～I(xiàn)B1(≤2 cm)的患者1∶1分配行單純性子宮切除術(shù)或改良根治全子宮切除術(shù)，中位隨訪16.2 個(gè)月，2 年無(wú)病生存率分別為95%和100%(P=0.405)。在低風(fēng)險(xiǎn)的早期患者中，更徹底的宮旁切除手術(shù)不會(huì)提供額外的好處。

而對(duì)于希望保留生育功能的患者，術(shù)前準(zhǔn)確評(píng)估宮旁浸潤(rùn)情況，宮頸錐切術(shù)或單純宮頸切除術(shù)聯(lián)合淋巴結(jié)切除術(shù)很可能替代傳統(tǒng)根治性宮頸切除術(shù)，用于保留生育功能。近年來(lái)有許多研究提出，基于術(shù)前磁共振成像(MRI)上的腫瘤大小、血清鱗狀細(xì)胞癌、前哨淋巴結(jié)的狀態(tài)、LVSI、基質(zhì)浸潤(rùn)深度構(gòu)建的列線圖模型，對(duì)宮旁浸潤(rùn)的預(yù)測(cè)具有極佳的特異性及敏感性[21-23]。其中，LVSI是具有爭(zhēng)議的因素，它的存在增加了淋巴結(jié)受累的風(fēng)險(xiǎn)，但如果盆腔淋巴結(jié)陰性，很多研究不將此列為保守手術(shù)的禁忌證。

2 手術(shù)方式及腫瘤預(yù)后

2.1 宮頸錐切術(shù) 宮頸錐切術(shù)作為IA1 期LVSI(-)者標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)治療方式已被廣泛接受，目前也有用于IA2 期甚至 IB1 期的報(bào)道。SMRKOLJ 等[24]納入 89 例IA2鱗癌患者，評(píng)估腫瘤間質(zhì)浸潤(rùn)深度、淋巴脈管間隙浸潤(rùn)狀態(tài)等指標(biāo)后，對(duì)其中74.2%(66 名)行錐切手術(shù)(伴或不伴盆腔淋巴結(jié)切除)，應(yīng)用Rainer's系統(tǒng)確定錐切的資格。平均隨訪18.78 年，整個(gè)隊(duì)列的存活率為98.87%，錐切治療組存活率為98.48%，提示宮頸錐切術(shù)對(duì)于IA2 期宮頸癌患者也可以是一種安全的治療方法。MANEO 等[25]提出宮頸錐切術(shù)適用于腫瘤直徑15～20 mm 伴淋巴結(jié)陰性IB 期患者。研究納入36 例Ib1 期患者，腫瘤直徑≤20 mm，其中有5 例患者(14%)伴有脈管浸潤(rùn)。所有患者接受宮頸錐切術(shù)，標(biāo)本切緣均為陰性。中位隨訪時(shí)間為66個(gè)月，1例患者在術(shù)后34 個(gè)月盆腔淋巴結(jié)復(fù)發(fā)，1例患者在宮頸錐切手術(shù)3 年后行子宮切除術(shù)，于子宮標(biāo)本上發(fā)現(xiàn)微浸潤(rùn)腺癌。DITTO 等[26]對(duì) 22 例早期患者(病灶＜2 cm)進(jìn)行宮頸錐切術(shù)和腹腔鏡下盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)。其中IA2期 6 例、IB1 期 16 例，鱗癌 10 例、腺癌 11 例、腺鱗癌 1例，LVSI 陽(yáng)性9 例。共有18 例患者成功保留了生育功能(3 例盆腔淋巴結(jié)陽(yáng)性、1 例放棄保留生育功能而均行宮頸癌根治術(shù))，平均隨訪48.8 個(gè)月，行保守手術(shù)患者均未發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)。BOGANI 等[27]對(duì)26 例早期患者(IA1-IB1，F(xiàn)IGO 2018)行宮頸錐切+盆腔淋巴結(jié)切除手術(shù)后，隨訪75個(gè)月，無(wú)一例患者復(fù)發(fā)。在對(duì)此問(wèn)題的綜述中，2013年READE等[28]總結(jié)既往文獻(xiàn)，得到錐切術(shù)后總的復(fù)發(fā)率為4/197(2.0%)，由宮頸癌導(dǎo)致的死亡率為1/145(0.7%)。

近年國(guó)內(nèi)學(xué)者陸續(xù)展開前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，納入低風(fēng)險(xiǎn)的早期宮頸癌患者，隨機(jī)分配至根治性宮頸切除術(shù)組或?qū)m頸錐切術(shù)組，各研究中中位隨訪1～3 年不等，對(duì)比兩組術(shù)后復(fù)發(fā)率無(wú)差異，提示對(duì)于低風(fēng)險(xiǎn)的早期宮頸癌，2 種手術(shù)均有較高的治療有效性和安全性[29-32]。綜合前人的研究，2019年ZHANG等[33]對(duì)比了根治性宮頸切除術(shù)和宮頸錐切術(shù)在治療中的作用，納入60 項(xiàng)觀察性研究涉及2 584 例ⅠA1～ⅠB1 期患者進(jìn)行薈萃分析，其中成功行宮頸錐切術(shù)347 例，行宮頸根治術(shù)2 273 例，前者復(fù)發(fā)率和死亡率分別為0.4%、0%，后者為2.3%、0.7%，提示在低風(fēng)險(xiǎn)早期宮頸癌中行宮頸錐切術(shù)不改變腫瘤預(yù)后。

2.2 單純宮頸切除術(shù) 單純子宮頸切除術(shù)是指手術(shù)切除范圍超出腫瘤邊界7～10 mm，并切除子宮頸管，但不涉及宮旁組織切除[34]，常與盆腔淋巴結(jié)切除聯(lián)合，用于ⅠA2～ⅠB1 期的需要保留生育功能的宮頸癌患者。PALAIA 等[35]納入 14 例 FIGO 分期≤IB1、腫瘤大?。? cm、無(wú)LVSI、無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者接受單純單純宮頸切除+盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)，中位隨訪38 個(gè)月，13 例患者存活，無(wú)一復(fù)發(fā)證據(jù)，1 例患者死于其他疾病。同樣的手術(shù)方式，RAJU 等[36]納入的15 例LEEP或冷刀錐切標(biāo)本切緣陰性、腫瘤大小≤1 cm、無(wú)淋巴脈管間隙浸潤(rùn)、腫瘤中高分化的IA2 或IB1 期患者，其中5 例為IA2 期，10 例為IB1 期，53%(8/15)的手術(shù)標(biāo)本無(wú)殘留病變，均無(wú)淋巴結(jié)受累，中位隨訪96個(gè)月，未觀察到復(fù)發(fā)。PLANTE 等[37]隊(duì)列中，納入50例低危早期宮頸癌患者(腫瘤直徑＜2 cm)，行單純宮頸切除+前哨淋巴結(jié)活檢(±盆腔淋巴結(jié)切除術(shù))，其中11例為IA1伴有LVSI，13例為IA2，26例為IBI，病理類型為鱗癌、腺癌及其他，在最終的術(shù)后病理中，60%(30/50)的宮頸切除標(biāo)本中無(wú)殘留的浸潤(rùn)性病灶，92%(46/50)的患者淋巴結(jié)陰性，3 例患者存在孤立腫瘤細(xì)胞，1 例患者淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移。中位隨訪76 個(gè)月，5 年無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期分別為97.9%和97.6%；僅1例鱗癌患者出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)接受放化療治療后再次復(fù)發(fā)，行盆腔廓清術(shù)，術(shù)后再次復(fù)發(fā)，并死于宮頸癌。

盡管一些筆者在IA2 期患者中行宮頸錐切術(shù)，在IB1 期患者中行單純性宮頸切除術(shù)，但在大多數(shù)研究中，對(duì)于宮頸錐切術(shù)和單純性宮頸切除術(shù)的適應(yīng)證沒(méi)有明確的定義。錐切術(shù)可能是較小和局限性宮頸病變的首選方法，而對(duì)于病變范圍較廣的患者，可推薦行單純宮頸切除術(shù)。2019年FOKOM等[38]納入347例僅通過(guò)保守手術(shù)治療的早期宮頸癌患者(大多數(shù)患者的病灶直徑＜2 cm)進(jìn)行分析，其中82 例行單純子宮切除術(shù)，88例行單純宮頸切除術(shù)，176例行宮頸錐切術(shù)，最長(zhǎng)隨訪時(shí)間168個(gè)月，計(jì)算得粗復(fù)發(fā)率為1.7%，粗死亡率為0.3%，腫瘤結(jié)局可觀。因此，對(duì)于癌灶直徑＜2 cm、間質(zhì)浸潤(rùn)深度＜2/3、淋巴結(jié)陰性的IB1 期宮頸癌患者，可實(shí)施單純宮頸切除手術(shù)，但仍需要更多的臨床數(shù)據(jù)。

3 關(guān)于復(fù)發(fā)

BENTIVEGNA等[39]納入13項(xiàng)關(guān)于宮頸錐切或單純宮頸切除的研究，涉及242例患者，行保守手術(shù)的患者中共記錄了4 例復(fù)發(fā)，其中1 例未記錄原始數(shù)據(jù)，2例伴有LVSI，并且其中1例為IA期，不伴有LVSI的復(fù)發(fā)患者僅在子宮上發(fā)現(xiàn)微浸潤(rùn)腺癌，隊(duì)列中不伴有LVSI患者未報(bào)道浸潤(rùn)性的復(fù)發(fā)疾病。因此筆者認(rèn)為，在腫瘤直徑≤2 cm 的患者中，若伴有LVSI，保守性手術(shù)不作為推薦方式。同時(shí)，無(wú)論采取哪種方式，均應(yīng)保留8～10 mm的陰性切緣。TOMAO 等[40]發(fā)現(xiàn)宮頸錐切手術(shù)后以局部復(fù)發(fā)為主(86%)。SLAMA 等[41]進(jìn)行的另一個(gè)研究得到類似的結(jié)論，并認(rèn)為可以通過(guò)補(bǔ)救手術(shù)或放療成功治療，而陰道鏡檢查是檢查復(fù)發(fā)疾病最敏感的方法。

4 妊娠結(jié)局

大量研究表明保守性手術(shù)后具有良好的妊娠率，但依舊存在不良的產(chǎn)科預(yù)后，包括自然流產(chǎn)、早產(chǎn)等。端英維等[42]選擇早期宮頸癌患者120例作為研究對(duì)象，分為觀察組80例與對(duì)照組40例，對(duì)照組給予經(jīng)陰道廣泛宮頸切除術(shù)，觀察組給予宮頸錐體切除術(shù)，在妊娠率方面，觀察組6 個(gè)月及1 年分別為27.5%、60.0%，而對(duì)照組是10.0%、27.5%，觀察組顯著高于對(duì)照組(P＜0.05)。但保守性手術(shù)術(shù)后依舊存在不良的產(chǎn)科預(yù)后，包括自然流產(chǎn)、早產(chǎn)等。RAMIREZ 等[43]綜述了7份關(guān)于宮頸錐切手術(shù)或單純性宮頸切除手術(shù)的文獻(xiàn)，共163 例患者接受了保守性手術(shù)，56 例患者成功受孕，獲得73次妊娠，8例正在進(jìn)行的，30%的妊娠以足月分娩結(jié)束，流產(chǎn)率為21%，早產(chǎn)率為9%，與根治性宮頸切除術(shù)后的妊娠結(jié)局相似。然而，ZHANG等[33]的薈萃分析數(shù)據(jù)顯示，宮頸錐切術(shù)后妊娠率為36.1%，自然流產(chǎn)率為14.8%，早產(chǎn)率為6.8%，相比于宮頸根治術(shù)后的妊娠率(20.5%)、自然流產(chǎn)率(24.0%)和早產(chǎn)率(26.6%)，宮頸錐切術(shù)有更好的妊娠結(jié)局。ROB 等[44]提出，妊娠中期流產(chǎn)或早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)與殘留宮頸間質(zhì)數(shù)量呈負(fù)相關(guān)，但要以不犧牲腫瘤預(yù)后為前提。

5 結(jié)論

當(dāng)前文獻(xiàn)表明，對(duì)于希望保留生育能力的低風(fēng)險(xiǎn)的早期宮頸癌患者，采用宮頸錐切術(shù)或單純宮頸切除術(shù)聯(lián)合盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)此類保守性手術(shù)是可行的，避免了廣泛的宮旁切除，在不損害腫瘤學(xué)結(jié)果的情況下減少了并發(fā)癥，并有更好的妊娠結(jié)局。低風(fēng)險(xiǎn)的標(biāo)準(zhǔn)包括：良好的組織學(xué)類型、腫瘤大小≤2 cm、不伴有LVSI、無(wú)宮旁浸潤(rùn)及淋巴結(jié)受累。為了確保安全和良好的結(jié)果，需要在術(shù)前進(jìn)行認(rèn)真評(píng)估，審慎地選擇合適的病例。同時(shí)，保守手術(shù)仍然是一種臨床試驗(yàn)方法，仍需要前瞻性試驗(yàn)為保守手術(shù)在這些低風(fēng)險(xiǎn)患者中的作用提供更具體的證據(jù)。