肺癌切除術(shù)后肺部并發(fā)癥及其防治進(jìn)展

王天嵐 綜述 金健 審校

1.遵義醫(yī)科大學(xué)研究生院，貴州 遵義 653000；

2.成都大學(xué)附屬醫(yī)院胸外科，四川 成都 610036

肺癌在我國(guó)新發(fā)病例中居惡性腫瘤首位，2019年我國(guó)國(guó)家癌癥中心發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)新發(fā)肺癌病例約為78.7 萬(wàn)例，因肺癌死亡人數(shù)約為63.1 萬(wàn)例[1]。肺癌五年生存率近年在我國(guó)提升了約10%，但仍僅有20%～30%[2]。

以解剖型肺切除術(shù)為主的綜合治療是肺癌治療中的重要一環(huán)，但是手術(shù)引起的術(shù)后肺部并發(fā)癥引發(fā)著臨床廣泛關(guān)注。術(shù)后肺部并發(fā)癥(postoperative pulmonary complications，PPCs)，它指代幾乎所有影響呼吸系統(tǒng)而被聯(lián)系在一起的不同并發(fā)癥[3]。主要包括肺炎、呼吸衰竭、胸腔積液、肺不張、氣胸、支氣管痙攣、吸入性肺炎、急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)和肺栓塞[4]。在肺部手術(shù)中PPCs的發(fā)生率約7.4%～20.6%，因PPCs 導(dǎo)致的住院死亡人數(shù)約占肺切除術(shù)后住院死亡人數(shù)的84%[5-8]。了解肺癌患者肺切除術(shù)后的常見(jiàn)肺部并發(fā)癥及應(yīng)對(duì)，可以改善患者術(shù)后生存質(zhì)量、延長(zhǎng)生存時(shí)間并顯著減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

1 肺炎

1.1 肺炎的高危因素 肺炎是最常見(jiàn)的肺癌切除術(shù)后肺部并發(fā)癥之一，發(fā)病率約2.9%～12%，在高齡或相對(duì)晚期的患者中更為常見(jiàn)[7，9-11]。肺癌肺切除術(shù)后發(fā)生肺炎的高危因素有性別、年齡、既往肺炎、肥胖、酗酒、糖尿病、房顫、1 s 用力呼氣容積(FEV1%)、麻醉風(fēng)險(xiǎn)(ASA)評(píng)分＞3 分、術(shù)前活動(dòng)水平≤400 m、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、較低的體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、吸煙以及無(wú)癥狀僅在CT 下顯示出的肺間質(zhì)異常或肺氣腫等[7,9,12-13]。

1.2 肺炎對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)的影響 有報(bào)道稱(chēng)術(shù)后肺炎會(huì)引起癌癥的復(fù)發(fā)，可能是由于術(shù)后感染機(jī)體的細(xì)菌抗原對(duì)腫瘤的轉(zhuǎn)移有著直接影響[14]。肺癌切除術(shù)后肺炎病原體的識(shí)別工作是由Toll樣受體(Toll-like receptor，TLR)介導(dǎo)的，GOWING 等[15-16]在建立的小鼠模型中，證實(shí)了TLR2、TLR4 的激活分別在革蘭氏陽(yáng)性菌肺炎、革蘭氏陰性菌肺炎中有促進(jìn)非小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)移的作用。中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等肺炎效應(yīng)細(xì)胞在腫瘤的轉(zhuǎn)移中也起著關(guān)鍵作用[17]：中性粒細(xì)胞可以支持癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的啟動(dòng)或通過(guò)誘導(dǎo)免疫抑制來(lái)拮抗CD8+T[18]；中性粒細(xì)胞能幫助腫瘤細(xì)胞克服轉(zhuǎn)移障礙，證據(jù)是CTC-中性粒細(xì)胞簇的形成與單獨(dú)存在的CTC相比，前者中CTC轉(zhuǎn)移的潛能增加了[17]。

2 呼吸衰竭

呼吸衰竭也是最常見(jiàn)的肺癌切除術(shù)后肺部并發(fā)癥之一。美國(guó)醫(yī)師學(xué)會(huì)一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)估顯示，至少60%關(guān)于PPC 的研究都使用肺炎和呼吸衰竭的組合來(lái)定義PPC[4]。肺癌術(shù)后造成呼吸衰竭的原因除了間質(zhì)性肺炎急性加重、肺炎、肺不張、肺栓塞、急性肺損傷、多發(fā)性肺癌等肺內(nèi)因素外，肝功能不全、缺血性心臟病和中樞神經(jīng)紊亂等肺外因素也可導(dǎo)致肺癌術(shù)后出現(xiàn)呼吸衰竭。肺活量(VC%)、FEV1%、術(shù)前低氧血癥等是術(shù)后出現(xiàn)呼吸衰竭的患者因素；開(kāi)胸手術(shù)、手術(shù)時(shí)間、右肺手術(shù)則是出現(xiàn)呼吸衰竭的手術(shù)因素[19-20]。

3 肺不張

肺不張是較為常見(jiàn)的肺癌切除術(shù)后肺部并發(fā)癥之一[7]。全麻患者中有90%會(huì)出現(xiàn)肺不張，但麻醉導(dǎo)致的肺不張普遍較為輕微[21]。肺不張發(fā)生的因素有：術(shù)前長(zhǎng)期吸煙、合并COPD、手術(shù)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)[22]；此外還包括氣管插管將口咽部定植菌帶入下呼吸道，導(dǎo)致細(xì)菌移位；手術(shù)損傷導(dǎo)致氣道痰液生成堵塞支氣管；術(shù)后鎮(zhèn)痛不足，患者排痰欠佳出現(xiàn)痰液淤積造成阻塞性肺不張。高濃度氧氣的吸入則被認(rèn)為是術(shù)后肺不張發(fā)生的另一重要原因[23]。

4 肺部并發(fā)癥的預(yù)測(cè)

肺切除術(shù)后發(fā)生肺部并發(fā)癥具有很大危害，臨床對(duì)高危患者提前采取預(yù)防應(yīng)對(duì)措施、優(yōu)化護(hù)理等就顯得極其重要。如何來(lái)預(yù)測(cè)肺部并發(fā)癥的發(fā)生呢？除了發(fā)生各并發(fā)癥的高危因素外，預(yù)后營(yíng)養(yǎng)指數(shù)(prognostic nutritional index PNI)可用來(lái)預(yù)測(cè)PPCs 的發(fā)生。PNI是根據(jù)血清白蛋白水平和外周淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)得出的。目前PIN應(yīng)用于預(yù)測(cè)肺部并發(fā)癥領(lǐng)域的研究還相對(duì)欠缺[24]。2018 年的一篇文獻(xiàn)[25]以PNI=50 為臨界值將患者分為正常組和低PNI組，又將低PNI組以45為界分為輕度減低的PNI組(50＞PNI≥45)與重度減低的PNI 組(PNI＜45)，發(fā)現(xiàn)PPCs 在輕度減低組和重度減低組中的發(fā)生率均明顯高于正常組，重度減低組發(fā)病率升高更為明顯。

人們也建立了很多預(yù)測(cè)模型來(lái)對(duì)PPC進(jìn)行預(yù)測(cè)，但大多數(shù)預(yù)測(cè)模型是回顧性的數(shù)據(jù)研究，而且僅針對(duì)某一單一的并發(fā)癥進(jìn)行預(yù)測(cè)。

5 防治措施

5.1 術(shù)前措施

5.1.1 口腔護(hù)理 一項(xiàng)簡(jiǎn)單易行的方法就是口腔護(hù)理，術(shù)前牙菌斑的存在早已被證實(shí)是術(shù)后肺炎發(fā)生的危險(xiǎn)因素[26]，進(jìn)行有效的口腔護(hù)理，能夠減少口咽部細(xì)菌，從而對(duì)PPCs 的發(fā)生進(jìn)行預(yù)防。IWATA 等[10]進(jìn)行的一項(xiàng)多中心回顧性研究，發(fā)現(xiàn)對(duì)患者采取去除牙結(jié)石，去除舌苔，拔除患有嚴(yán)重牙周炎的牙齒可有效降低PPCs的發(fā)生率。SEMENKOVICH 等[11]的研究讓患者使用洗必泰從術(shù)前5 d至術(shù)后5 d刷牙，發(fā)現(xiàn)術(shù)后肺炎的發(fā)病率呈下降趨勢(shì)，患者對(duì)這一廉價(jià)有效的口腔護(hù)理方案依從性非常好。

5.1.2 術(shù)前鍛煉 隨著加速康復(fù)外科(ERAS)理念逐步深入人心，減少?lài)g(shù)期應(yīng)激反應(yīng)及術(shù)后并發(fā)癥的目標(biāo)成為了廣大外科醫(yī)生所共同追求的。一篇Meta分析顯示進(jìn)行術(shù)前鍛煉的非小細(xì)胞肺癌患者術(shù)后出現(xiàn)PPCs 的風(fēng)險(xiǎn)降低了67%[27]。術(shù)前進(jìn)行吸氣肌訓(xùn)練可以提高吸氣肌肉的力量和耐力(術(shù)后吸氣肌的無(wú)力會(huì)導(dǎo)致靜息肺容量減少，引發(fā)氣道塌陷，削弱肺復(fù)張的能力、引起咳嗽無(wú)力等狀況，導(dǎo)致肺不張、肺炎等的發(fā)生)，具體訓(xùn)練方法為術(shù)前每周5～7 次訓(xùn)練，每次持續(xù) 15～30 min，為期 2 周[3]。上述結(jié)果與 GE 等[28]通過(guò)Meta 分析得出的每天進(jìn)行15 min 或更長(zhǎng)時(shí)間的吸氣肌訓(xùn)練增加最大吸氣壓力可顯著降低PPCs 發(fā)生的結(jié)論相吻合。也有證據(jù)表明高強(qiáng)度間歇訓(xùn)練(HIIT)對(duì)減少PPCs發(fā)生有顯著效益，但為期25 d的鍛煉計(jì)劃對(duì)肺癌患者來(lái)說(shuō)是難以接受的，癌癥發(fā)生發(fā)展的不確定性、患者的焦慮情緒會(huì)使這一鍛煉計(jì)劃在實(shí)際運(yùn)用時(shí)遭受巨大阻力[29]。除了減少PPCs的發(fā)生外，運(yùn)動(dòng)鍛煉可能有一項(xiàng)潛在的好處，HIGGINS 等[30]進(jìn)行的一項(xiàng)動(dòng)物模型研究表明，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可以上調(diào)凋亡介質(zhì)Bax 和caspase-3的表達(dá)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡；也能夠明顯上調(diào)p53蛋白水平，顯著減緩腫瘤生長(zhǎng)。

5.2 圍術(shù)期策略

5.2.1 術(shù)中通氣 由于肺部手術(shù)的特殊性，常常需要使病變側(cè)肺塌陷以完成手術(shù)。文獻(xiàn)報(bào)道在單肺通氣(one-lung ventilation OLV)期間低 VT 較高 VT 術(shù)后ARDS 的發(fā)生更低[31]，既往的動(dòng)物與人體研究也指出低VT、低PEEP的組合比高VT不使用PEEP的組合釋放的炎性細(xì)胞因子水平更低。但也有報(bào)道指出，術(shù)中高PEEP或低PEEP似乎對(duì)患者術(shù)后PPCs的發(fā)生并沒(méi)有明顯差異[32]。術(shù)中的通氣最佳策略就目前來(lái)看并未達(dá)成一致，但術(shù)中低VT 及適當(dāng)PEEP 會(huì)降低術(shù)后PPCs 發(fā)生率已得到多數(shù)研究支持，故而LEDERMAN等[33]認(rèn)為在各參數(shù)達(dá)成共識(shí)以前盡可能術(shù)中使用VT 5～7 mL/kg，PEEP 5～7 cmH2O (1 cmH2O=0.098 kPa)的通氣策略。

5.2.2 術(shù)中低氧血癥的應(yīng)對(duì) 因手術(shù)操作、體位改變、V/Q 比值失衡等多種因素，術(shù)中OLV 期間可能發(fā)生低氧血癥而增加術(shù)后PPCs 的發(fā)生。最常用的糾正方法是間歇性恢復(fù)雙肺通氣(two-lung ventilation TLV)，但TLV 的實(shí)施會(huì)顯著增加手術(shù)時(shí)間，影響術(shù)者操作，增加手術(shù)創(chuàng)傷風(fēng)險(xiǎn)；其次可以提高FiO2糾正低氧血癥，但較長(zhǎng)時(shí)間的高FiO2會(huì)引起氧化應(yīng)激與急性肺損傷；還可選擇將PEEP 添加到通氣肺和/或向手術(shù)肺施加1～2 cmH2O氣道正壓(CPAP)[33]。最近有文獻(xiàn)報(bào)道，伊洛前列素可以顯著改善患者肺血流動(dòng)力學(xué)，并在很大程度上維持肺換氣，當(dāng)伊洛前列素用作吸入劑使用時(shí)，它優(yōu)先作用于肺血管，降低肺血管阻力[34-35]。單肺通氣中使用伊洛前列素霧化吸入可以預(yù)防術(shù)中低氧血癥，吸入適量的伊洛前列素可擴(kuò)張肺循環(huán)，而不會(huì)對(duì)體循環(huán)產(chǎn)生任何嚴(yán)重副作用。吸入性伊洛前列素的最佳劑量，就目前證據(jù)而言為一次給藥20μg，便可使整個(gè)手術(shù)過(guò)程受益。

5.2.3 圍術(shù)期液體輸入 近年有研究表明，在解型剖肺切除術(shù)中，圍手術(shù)期輸液過(guò)多會(huì)增加術(shù)后肺部并發(fā)癥，一旦術(shù)中輸液速度超過(guò)8 mL/(kg·h)，PPCs的發(fā)生率將增長(zhǎng)的非?？靃36]，可能是因?yàn)樾g(shù)中過(guò)多的液體輸入會(huì)使患者面臨酸堿失衡和肺水腫形成的風(fēng)險(xiǎn)，增加毛細(xì)血管和肺泡上皮細(xì)胞間距，影響氣體交換。YANG等[37]的研究則指出術(shù)后24 h≥1 500 mL的入量會(huì)顯著增加PPCs的發(fā)生。

5.2.4 術(shù)后鎮(zhèn)痛 肺癌切除術(shù)后的急性疼痛會(huì)使患者出現(xiàn)保護(hù)性的呼吸淺快，排痰不佳，引發(fā)包括但不限于低氧血癥、高碳酸血癥、肺炎、肺不張、呼吸衰竭等并發(fā)癥，嚴(yán)重者可進(jìn)展至ARDS 甚至危及生命。目前的鎮(zhèn)痛方式有：胸段硬膜外阻滯(TEA)、肋間神經(jīng)阻滯(ICNB)、自控鎮(zhèn)痛(PCA)、椎旁神經(jīng)阻滯(PVB)、胸壁前外側(cè)筋膜平面阻滯和全身鎮(zhèn)痛藥物的使用。過(guò)去TEA被視為胸部術(shù)后鎮(zhèn)痛的金標(biāo)準(zhǔn)，并被證實(shí)可以降低PPCs的發(fā)生率，但硬膜外鎮(zhèn)痛會(huì)引起諸如不完全阻滯或阻滯失敗，以及低血壓、心動(dòng)過(guò)緩、尿潴留等副作用問(wèn)題，近年來(lái)有被侵襲性更低的區(qū)域鎮(zhèn)痛技術(shù)逐步取代的趨勢(shì)[33，38-39]。作為區(qū)域阻滯技術(shù)的代表PVB被證實(shí)與TEA 有類(lèi)似的鎮(zhèn)痛效果[40]，趙麗等[41]對(duì)七氟烷復(fù)合丙泊酚聯(lián)合椎旁神經(jīng)阻滯的研究發(fā)現(xiàn)，PVB除了有利于維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定外，還能減輕術(shù)后應(yīng)激反應(yīng)達(dá)，抑制炎性反應(yīng)。筋膜平面阻滯技術(shù)作為胸硬膜外鎮(zhèn)痛和胸椎旁阻滯等技術(shù)的替代品在胸部手術(shù)中應(yīng)用也日漸增多，包括前鋸肌平面阻滯和胸神經(jīng)阻滯。肺癌切除術(shù)后的鎮(zhèn)痛應(yīng)該更多地使用多模式鎮(zhèn)痛方案，如非阿片類(lèi)止痛藥與針對(duì)性的局部麻醉技術(shù)相結(jié)合的方案，詹美俊等[42]的研究就顯示肋間神經(jīng)阻滯聯(lián)合右美托咪定用于肺癌根治術(shù)，不僅提供良好的術(shù)后鎮(zhèn)痛，降低術(shù)后不良反應(yīng)的發(fā)生率，還能改善患者的免疫功能。

5.3 皮質(zhì)醇的使用 肺癌切除術(shù)后早期使用皮質(zhì)醇可以減輕術(shù)后急性肺損傷，并且早期使用可讓患者對(duì)其呈現(xiàn)更高的反應(yīng)性[43]。一項(xiàng)使用地塞米松治療ARDS的多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示早期應(yīng)用地塞米松可以降低中重度ARDS患者的機(jī)械通氣時(shí)間和總死亡率[44]。但也有報(bào)道稱(chēng)皮質(zhì)醇增多會(huì)導(dǎo)致轉(zhuǎn)移部位糖皮質(zhì)激素受體的激活，增加腫瘤的定植：糖皮質(zhì)激素受體參與了轉(zhuǎn)移過(guò)程中多個(gè)步驟的激活和激酶ROR1表達(dá)的增加[45]。所以當(dāng)臨床需要使用糖皮質(zhì)激素來(lái)應(yīng)對(duì)肺癌患者PPCs時(shí)，需再三的衡量利弊。就目前來(lái)說(shuō)皮質(zhì)醇在肺癌患者術(shù)后的應(yīng)用仍存在爭(zhēng)議。

6 展望

肺癌切除術(shù)后發(fā)生的肺部并發(fā)癥是困擾患者及臨床醫(yī)生的重點(diǎn)問(wèn)題，也是胸外科發(fā)展需要攻克的難點(diǎn)問(wèn)題。近年來(lái)隨著外科及麻醉技術(shù)的發(fā)展，肺部并發(fā)癥的防治已經(jīng)取得了顯著進(jìn)步。但是缺陷仍然存在，如上所述，目前大多數(shù)的預(yù)測(cè)模型僅針對(duì)單一并發(fā)癥，但從輕度的肺不張到需要插管的呼吸衰竭有可能在同一患者術(shù)后的不同階段發(fā)生，甚至同時(shí)發(fā)生；多種治療方式仍未達(dá)成統(tǒng)一；保護(hù)措施與肺部并發(fā)癥的發(fā)生有著相互的影響，如術(shù)中的低氧血癥發(fā)生會(huì)引發(fā)急性肺損傷導(dǎo)致PPCs的發(fā)生，可以提高術(shù)中FiO2來(lái)應(yīng)對(duì)，但高FiO2又會(huì)引起吸入性肺不張，同樣導(dǎo)致PPCs的發(fā)生。

近年來(lái)臨床進(jìn)行了許多新的探索，如GARUTTI等[46]在動(dòng)物模型中證實(shí)了術(shù)中注射艾司洛爾可以減輕肺切除術(shù)后的肺炎；對(duì)微生物群導(dǎo)向治療的研究也發(fā)現(xiàn)了益生元可以增強(qiáng)抗腫瘤免疫并明顯抑制腫瘤生長(zhǎng)，合生素(益生元與益生菌結(jié)合使用的生物制劑)的使用可以減少術(shù)后肺炎的發(fā)生，減少抗生素的使用天數(shù)，還可能有助于減少抗生素的使用和多重耐藥[47-48]。隨著對(duì)這一問(wèn)題的深入研究，更優(yōu)化的方案或許并不遙遠(yuǎn)。