微血管性心絞痛診治的最新進展

潘小玉，張再偉

微血管性心絞痛又稱心臟X綜合征(cardiac syndrome X，CSX)，是指一組具有勞力性心絞痛或心絞痛樣不適癥狀，運動實驗或心電圖(ECG)提示心肌缺血，而冠狀動脈造影(CAG)示冠狀動脈正?；驘o阻塞性病變且麥角新堿激發(fā)實驗陰性的一組臨床綜合征，Kemp在1973年正式命名其為心臟X綜合征[1]，1988年Cannon發(fā)現(xiàn)這種心絞痛是由于直徑<500 μm的微小冠狀動脈功能障礙而引起的，故建議將其稱為微血管性心絞痛[2]。微血管性心絞痛的發(fā)病機制尚不明確，可能與冠狀動脈微循環(huán)功能不全、內(nèi)皮功能障礙、炎癥、雌激素分泌不足及冠狀動脈痙攣等有關(guān)。近年來，有研究表明，在微血管性心絞痛病人的隨訪中，5%～20%的病人心絞痛癥狀在隨訪期間逐漸惡化，變得更長和更頻繁，甚至變得對藥物不敏感[3]。所以微血管性心絞痛的診斷和治療應(yīng)得到重視，現(xiàn)就微血管性心絞痛的診斷和治療進行綜述。

1 微血管性心絞痛的診斷

微血管性心絞痛在臨床上極易被誤診或被忽略，如不能明確地診斷和采取相應(yīng)的治療措施，會增加病人的不良事件發(fā)生率和死亡率。目前，微血管性心絞痛的診斷標準為：①具有典型的勞力性心絞痛癥狀，有時表現(xiàn)為典型的不穩(wěn)定性心絞痛；②心電圖或運動實驗提示心肌缺血；③CAG提示冠狀動脈正常或無明顯狹窄性病變；④麥角新堿激發(fā)實驗陰性，從而排除由于冠狀動脈痙攣引起的變異性心絞痛；⑤排除其他因素所引起的非心源性胸痛及體內(nèi)高代謝癥狀所引起的心肌缺血；⑥影像學或血液學檢查提示微循環(huán)病變。目前微血管性心絞痛的診斷方法主要有以下幾種。

1.1 運動試驗 微血管性心絞痛病人CAG常常顯示為冠狀動脈無明顯阻塞病變，運動實驗為目前臨床上診斷CAG陰性的心肌缺血的最常用檢查，運動試驗陽性標準：①運動過程中或運動后以R波為主的導聯(lián)ST段水平或下斜性壓低≥0.1 mV(J點后0.08 s)，且持續(xù)時間≥2 min；②ST段突面向上抬高≥0.1 mV(J點后0.08 s)，且持續(xù)時間≥2 min[4]。

1.2 微循環(huán)阻力指數(shù)(index of microcirculatory resistance，IMR) 微血管性心絞痛主要是由于心臟微血管病變、冠狀動脈血流儲備下降而引起的一系列類似于冠心病心絞痛的臨床綜合征，檢測微循環(huán)阻力，可間接地反映微循環(huán)的功能狀態(tài)。IMR是冠狀動脈微循環(huán)兩端的壓力階差與血流流速的比值，是一種新型的評估微循環(huán)阻力的方法。有研究表明，心臟X綜合征組IMR值明顯高于正常對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，且與冠狀動脈血流儲備(CFR)呈明顯的負相關(guān)(r=-0.62，P<0.01)[5]。

1.3 超聲檢查技術(shù) 微血管性心絞痛主要由于<500 μm的微血管病變所致，微小血管病變便可導致冠狀動脈血流儲備的變化，從而引起心肌缺血。臨床上使用超聲技術(shù)測量冠狀動脈血流儲備可間接反映冠狀動脈狹窄程度，為微血管性心絞痛的診斷提供依據(jù)。超聲檢查冠狀動脈微血管病變技術(shù)主要包括冠狀動脈內(nèi)多普勒技術(shù)(ICD)、經(jīng)食管多普勒超聲心動圖法(TEE)、經(jīng)胸多普勒超聲心動圖(TTDE)、心肌聲學造影超聲心動圖(MCE)[6]。

1.4 缺血修飾白蛋白(IMA) 在有典型心絞痛癥狀病人中有10%～30%病人CAG示無明顯狹窄，這部分病人病變部位主要在微血管，而微血管病變時亦會導致心肌損傷，因此，測量心肌損傷標志物可辨別微血管性心絞痛與非心源性胸痛。心肌缺血時部分血清白蛋白N末端與金屬離子的結(jié)合能力下降，將這部分血清白蛋白稱為IMA。有研究發(fā)現(xiàn)微血管性心絞痛組與非心源性胸痛組、正常對照組比較，微血管性心絞痛組27例中25例IMA升高，占92.6%，而非心源性胸痛組與正常對照組均在正常范圍內(nèi)，各組肌酸激酶同工酶及肌鈣蛋白Ⅰ比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，說明IMA能夠反映早期心肌損傷，從而在微血管性心絞痛的鑒別診斷中發(fā)揮重要價值[7]。

1.5 CT、正電子發(fā)射計算機斷層顯像(PETCT)心肌灌注顯像 目前，CAG檢查在臨床上廣泛應(yīng)用，但其只能觀察直徑>500 μm血管的血流狀態(tài)及管壁情況，而對于直徑<500 μm的微小血管狹窄的診斷便受到了極大的限制。核素心肌灌注顯像(myocardial perfusion imaging，MPI)目前在臨床上廣泛地被用來檢測微血管病變。有研究對36例心肌缺血病人行MPI檢查，結(jié)果36例病人均為可逆性心肌缺血，共計70段血管，多壁受累的病人占83.3%，而42例無癥狀對照組計算機斷層掃描冠狀動脈造影(CTCA)、MPI均為陰性[8]。說明CTCA、MPI在冠狀動脈微血管病變的診斷中具有重要價值，兩者均陰性的病人可基本排除冠狀動脈病變。

1.6 其他診斷指標 研究表明微血管性心絞痛的發(fā)病可能與機體炎癥反應(yīng)有關(guān)，內(nèi)皮細胞特異性分子-1(EndoCAN)是與內(nèi)皮激活和功能障礙相關(guān)的免疫炎癥標記物。有學者研究了阻塞性冠狀動脈疾病(CAD)、微血管心絞痛(微血管性心絞痛)和內(nèi)皮細胞特異性分子-1血漿水平之間的關(guān)系。其中包括53名健康個體作為對照、40例微血管性心絞痛病人和120例患有梗阻性CAD的病人。結(jié)果表明，梗阻性CAD和微血管性心絞痛組中內(nèi)皮細胞特異性分子-1的水平相似，但兩者均顯著高于對照組(P<0.001，P=0.002)[9]。杜書朋等[10]研究了血清脂聯(lián)素(ANP)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)與微血管性心絞痛的關(guān)系，研究表明CSX組血清ANP水平較對照組降低(t=15.82，P<0.01)，血清TNF-α水平明顯高于對照組(t=38.95，P<0.01)，血清ANP與TNF-α呈負相關(guān)(r=-0.728，P<0.01)。內(nèi)皮素-1(ET-1)水平的升高及一氧化氮(NO)水平的降低對微血管性心絞痛病人的診治及預(yù)后均有重要的臨床價值。

2 微血管性心絞痛的治療

微血管性心絞痛目前在臨床上還未形成一套系統(tǒng)的治療方案，主要的治療措施為：①門診定期隨訪；②常規(guī)服用治療心絞痛的藥物[抗血小板類、鈣離子通道阻滯劑(CCB)、β受體阻滯劑、硝酸酯類、他汀類、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)等]；③加用改善自主神經(jīng)及緩解病人焦慮的藥物(黛力新、復方地西泮、谷維素等)。

2.1 心臟康復運動 微血管性心絞痛發(fā)病機制目前尚未完全明了，最常發(fā)生于絕經(jīng)與圍絕經(jīng)期女性，大部分病人可通過服用藥物控制癥狀，但尚有一部分病人不能緩解，而且緊張、焦慮、抑郁會加重胸痛癥狀。研究表明，心臟康復訓練可以減輕病人焦慮和緊張的情緒，減少病人對心臟的關(guān)注程度，以改善不良情緒對軀體的影響。心臟康復訓練主要包括慢跑、健身操、太極等各種有氧運動。研究表明，經(jīng)過24周康復訓練的試驗組與對照組在6 min步行試驗距離(t=2.48，P=0.02)，每搏輸出量(t=2.44，P=0.02)、左室射血分數(shù)(t=3.51，P=0.000 8)方面差異均有統(tǒng)計學意義[11]。

2.2 曲美他嗪(trimetazidine，TMZ) 曲美他嗪主要用于心絞痛、心肌缺血的輔助治療，可明顯優(yōu)化心肌能量代謝，即在心肌處于缺氧的情況下利用有限的氧產(chǎn)生更多的腺嘌呤核苷三磷酸(ATP)，使心肌代謝從脂肪酸氧化轉(zhuǎn)變?yōu)槠咸烟茄趸?，從而減少了乳酸等酸性物質(zhì)對心肌細胞的損傷，起到改善心絞痛病人預(yù)后的作用。李錦爽等[12]研究了曲美他嗪對微血管性心絞痛病人預(yù)后的影響，通過比較40例使用曲美他嗪的微血管性心絞痛病人與40例未使用曲美他嗪微血管性心絞痛病人的心功能及運動試驗，結(jié)果顯示，曲美他嗪組的運動時間及ST段壓低1 mm的時間均較對照組明顯延長(P<0.05)；曲美他嗪組左室射血分數(shù)及搏出量均顯著大于對照組(P<0.01)。故曲美他嗪能夠顯著改善病人的預(yù)后。還有研究表明，舒血寧注射液聯(lián)合曲美他嗪能夠明顯減少心絞痛發(fā)作，改善病人癥狀，提高生活質(zhì)量[13]。

2.3 左卡尼汀 左卡尼汀(左旋肉毒堿)是人體內(nèi)能量代謝所必需的營養(yǎng)物質(zhì)，在人體內(nèi)主要存在于心肌、骨骼肌中，其能夠優(yōu)化心肌能量代謝，在心肌缺氧狀態(tài)下提高ATP水平，從而改善病人癥狀，還能改善脂質(zhì)代謝，通過降低總膽固醇(TC)提高高密度脂蛋白(HDL)的水平而起到保護血管的作用[14]。Li等[15]研究了48例微血管性心絞痛病人，試驗組給予左卡尼汀，對照組給予單硝酸異山梨醇，療程均為12周，12周后試驗組及對照組病人的心絞痛發(fā)生率、持續(xù)時間均下降；運動實驗出現(xiàn)心絞痛的時間及運動時間均延長，但兩組差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；實驗組TC、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)明顯下降，而對照組無明顯變化，兩組差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。左卡尼汀可增加心肌對缺血、缺氧的耐受，而且不影響冠狀動脈血流，不具有硝酸類藥物的不良反應(yīng)，可以用于對單硝酸類藥物不耐受病人的治療。

2.4 改善血管內(nèi)皮功能藥物 微血管性心絞痛的發(fā)病機制尚不明確，最新研究表明可能與血管內(nèi)皮功能障礙有關(guān)，而內(nèi)皮功能障礙會影響血管的舒張與收縮功能，血管舒縮功能主要依賴于收縮因子與舒張因子間的平衡，NO為體內(nèi)重要的血管舒張因子，而ET-1為體內(nèi)重要的血管收縮因子，故血清NO與ET-1水平能反映微循環(huán)狀況。有研究表明，前列地爾、尼可地爾可以提高NO水平，顯著降低ET-1水平。故前列地爾、尼可地爾均可以改善微血管性心絞痛病人的癥狀，促使內(nèi)皮功能恢復[16-17]。

2.5 他汀類 近年來，多項研究表明，微血管性心絞痛是由于小冠狀動脈功能障礙所致，最主要的原因為血管內(nèi)皮功能障礙及炎性因子，血管內(nèi)皮功能障礙與NO及ET-1有關(guān)。C反應(yīng)蛋白(CRP)為慢性炎癥的指標也是心血管疾病的預(yù)測指標，能夠抑制NO的生成和血管內(nèi)皮再生，從而影響血管功能。有研究表明服用辛伐他汀組與對照組相比，NO、ET-1、CRP明顯改善，心絞痛發(fā)生率、再住院率明顯降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。說明辛伐他汀可以減少心血管事件發(fā)生率，改善病人長期預(yù)后[18]。

2.6 體外反搏(enhanced external counterpulsation，EECP) 體外反搏是一種體外無創(chuàng)安全的治療缺血性疾病的技術(shù)，主要是通過在心舒張期促使肢體動脈的血液返回至胸腹主動脈，從而使舒張壓明顯升高，增加冠狀動脈血流供應(yīng)；在心收縮期使主動脈壓力下降，降低心臟后負荷，也使冠狀動脈血流增加。趙佳佳等[19]研究表明，反搏組治療后心絞痛發(fā)作次數(shù)比對照組及治療前明顯減少，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；反搏組經(jīng)治療后運動總時間、開始運動至ST段下降1 mm的時間較對照組及治療前延長，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。說明EECP是治療微血管性心絞痛的有效方法，可以改善病人缺血癥狀，提高運動耐量，減少心血管事件發(fā)生率。

2.7 中醫(yī)藥治療 微血管性心絞痛屬于中醫(yī)學“胸痹”的范疇，主要是由于正氣的虧虛，痰濁、淤血、寒凝痹阻心脈所致，主要表現(xiàn)為胸悶、胸痛。《素問·藏氣法時論》記載：“心病者，胸中痛，協(xié)支滿，肋下痛，膺背肩胛間痛，兩臂內(nèi)痛”。治療目的為使心脈氣血流通，通則不痛。目前，中醫(yī)藥治療療法主要有3種，中藥處方包括學府逐瘀湯、逍遙散、桃紅四物湯、青靈湯等；中成藥包括丹紅注射液、麝香保心丸、通心絡(luò)膠囊、血府逐瘀膠囊、參紅化濁通絡(luò)顆粒等；中西醫(yī)結(jié)合包括復方丹參滴丸聯(lián)合尼可地爾、麝香保心丸聯(lián)合尼可地爾等。上述治療方法均可以改善微血管性心絞痛病人的心肌缺血，提高病人的生存率，減少心血管事件的發(fā)生率。

2.8 其他治療措施 微血管性心絞痛發(fā)生率最高的人群為絕經(jīng)期與圍絕經(jīng)期的女性，而這部分病人常伴有焦慮情緒，對這部分病人進行抗焦慮治療，也是一種較好的輔助治療方法。有研究表明，部分微血管性心絞痛病人存在睡眠障礙，而提高睡眠質(zhì)量有助于病情改善。也有研究表明，中醫(yī)針灸療法可以活血化瘀，從而有助于改善病人的癥狀。

3 結(jié) 語

目前臨床上有典型心絞痛癥狀的病人中10%～30%的病人CAG示冠狀動脈無明顯狹窄病變，這部分病人大多數(shù)均可診斷為微血管性心絞痛，但目前微血管性心絞痛診斷率較低，即使診斷明確也不能很好地改善癥狀，從而極大地影響病人的治療與預(yù)后，增加了心血管事件的發(fā)生率及再住院率，因此，提高微血管性心絞痛的診斷率以及合理的運用藥物尤為重要。本綜述總結(jié)了目前較為公認的診斷與治療方法，為臨床診療提供參考，但仍需要更多的研究驗證。