鈣通道阻滯劑對(duì)高血壓腦卒中二級(jí)預(yù)防的網(wǎng)絡(luò)Meta分析

李青芳，賈玉娟，侯玉立

腦卒中是一種腦組織血液循環(huán)障礙性疾病，具有較高的發(fā)病率、死亡率、致殘率及復(fù)發(fā)率[1]。腦卒中后1個(gè)月累積復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為3.1%，1年再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)約為11.1%，而10年再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)39.2%[2]。腦卒中復(fù)發(fā)次數(shù)越多，腦損傷程度越重，殘疾程度也可能會(huì)進(jìn)一步加重，嚴(yán)重影響病人的生活質(zhì)量，給家庭和社會(huì)帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，因此，需積極做好腦卒中二級(jí)預(yù)防工作。對(duì)于高血壓腦卒中病人來說，控制血壓是最重要的手段。既往研究表明，鈣通道阻滯劑(CCBs)存在降壓作用之外的抗動(dòng)脈粥樣硬化作用，在改善血壓變異性方面優(yōu)于其他降壓藥物，對(duì)腦血管具有更好的保護(hù)作用，與其他降壓藥物相比，CCBs可將腦卒中復(fù)發(fā)率進(jìn)一步減少10%～15%[3]。所以CCBs對(duì)高血壓腦卒中的二級(jí)預(yù)防至關(guān)重要。但CCBs種類繁多，在腦卒中二級(jí)預(yù)防方面沒有具體的藥物推薦。網(wǎng)絡(luò)Meta分析是傳統(tǒng)Meta分析的拓展和延伸，是間接干預(yù)比較和混合治療比較的統(tǒng)稱，通過整合直接比較和間接比較的臨床證據(jù)，獲得不同干預(yù)措施相互比較的效果[4]。本研究旨在應(yīng)用網(wǎng)絡(luò)Meta分析模型研究不同CCBs預(yù)防高血壓腦卒中復(fù)發(fā)的效果，對(duì)各種CCBs的療效和不良反應(yīng)進(jìn)行比較排序，得出指導(dǎo)臨床用藥的最佳推薦。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①CCBs對(duì)腦卒中二級(jí)預(yù)防的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCTs)，語種不限；②研究對(duì)象為原發(fā)性高血壓的腦卒中病人；③試驗(yàn)組和對(duì)照組分別為氨氯地平、左旋氨氯地平、拉西地平、西尼地平、硝苯地平、依那普利、貝那普利、厄貝沙坦、賴諾普利、卡托普利中的1種或幾種，用藥時(shí)間不限；④主要結(jié)局指標(biāo)為腦卒中復(fù)發(fā)率，次要結(jié)局指標(biāo)為不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①無明確診斷、納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的研究；②研究對(duì)象為繼發(fā)性高血壓病人；③研究設(shè)計(jì)為非RCTs；④研究目的為探討腦卒中急性期降壓治療效果的研究。

1.2 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMbase、Cochrane Library、中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方、維普等數(shù)據(jù)庫，收集建庫至2019年10月發(fā)表的關(guān)于不同CCBs對(duì)高血壓腦卒中二級(jí)預(yù)防的RCTs。中文檢索詞包括腦血管病、卒中、腦梗死、高血壓、鈣通道阻滯劑、降壓藥、氨氯地平、左旋氨氯地平、拉西地平、西尼地平、硝苯地平、依那普利、貝那普利、厄貝沙坦、賴諾普利、卡托普利等；英文檢索詞為stroke，cerebrovascular disease，transient ischemic attack，hypertension，calcium channel blockers，antihypertensive drug，amlodipine，levamlodipine，lacidipine，nifedipine，enalapril，benazepril，lisinopril，captopril，irbesartan。

1.3 文獻(xiàn)篩選及質(zhì)量評(píng)價(jià) 由兩名研究人員根據(jù)研究目的獨(dú)立完成文獻(xiàn)篩選和質(zhì)量評(píng)價(jià)，通過閱讀標(biāo)題和摘要排除明顯不符合要求的研究，按預(yù)先設(shè)定好的數(shù)據(jù)提取表提取數(shù)據(jù)資料，如有不一致則進(jìn)行討論達(dá)成一致或征求第三方意見解決。對(duì)最終納入的研究根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.0進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估，主要內(nèi)容包括：①是否采取正確的隨機(jī)分配方法并予以具體描述；②是否具體描述分配隱藏的方法；③是否采用盲法及具體采用單盲、雙盲或三盲；④是否存在失訪和退出情況，若有失訪和退出，是否進(jìn)行意向治療分析。

1.4 資料提取 由兩名經(jīng)過專業(yè)培訓(xùn)的研究者根據(jù)研究目的和納入試驗(yàn)的特點(diǎn)設(shè)計(jì)并繪制文獻(xiàn)信息提取圖表和文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)表，并獨(dú)立對(duì)納入的試驗(yàn)進(jìn)行信息提取，在此過程中遇到的問題和分歧進(jìn)行討論或征求第三方意見。提取的信息包括：研究的題目、作者、發(fā)表時(shí)間、試驗(yàn)組與對(duì)照組干預(yù)方法、病例數(shù)、腦卒中復(fù)發(fā)例數(shù)(或復(fù)發(fā)率)、不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)(或發(fā)生率)、隨機(jī)分配方法、分配隱藏、盲法、有無失訪和退出等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用Stata15.1軟件進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)Meta數(shù)據(jù)分析、不一致性檢驗(yàn)及制作相關(guān)圖表。數(shù)據(jù)分析結(jié)果：用相對(duì)危險(xiǎn)度(relative risk，RR)和95%置信區(qū)間(95%CI)表示，如果95%CI不包含1，則認(rèn)為結(jié)果存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，反之亦然。制作多種藥物直接比較的網(wǎng)絡(luò)圖；制作不一致性檢驗(yàn)圖分析直接比較和間接比較的差異；通過制作漏斗圖來評(píng)價(jià)干預(yù)網(wǎng)絡(luò)是否存在發(fā)表偏移或小樣本效應(yīng)；通過分析獲得各種藥物相互比較的森林圖并繪制預(yù)計(jì)值的可信區(qū)間表；通過分析獲得各種藥物的有效性及安全性的測量結(jié)果并得出療效排序圖，對(duì)藥物的有效性及安全性進(jìn)行排序。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果及納入文獻(xiàn)的基本特征 通過檢索數(shù)據(jù)庫共獲得相關(guān)文獻(xiàn)3 028篇，通過閱讀標(biāo)題和摘要剔除2 927篇文獻(xiàn)后獲得101篇文獻(xiàn)；排除重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)12篇，剩余89篇；通過仔細(xì)閱讀全文后，最終納入16項(xiàng)RCTs[1，5-19]，共3 994例病人。16項(xiàng)RCTs涉及的CCBs包括氨氯地平、左旋氨氯地平、西尼地平、拉西地平、硝苯地平5種藥物，其中1篇是氨氯地平與西尼地平直接比較的文獻(xiàn)[9]，1篇是硝苯地平與拉西地平直接比較的文獻(xiàn)[16]，其余CCBs之間的比較均為間接比較；其中1項(xiàng)RCT數(shù)據(jù)來自相關(guān)試驗(yàn)的亞組分析[18]。納入的文獻(xiàn)中15篇為中文文獻(xiàn)，1篇為英文文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

2.2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià) 本研究納入的16項(xiàng)RCTs均采用了隨機(jī)分配的方法，5項(xiàng)RCTs應(yīng)用了分配隱藏，2項(xiàng)RCTs采用了單盲法，2項(xiàng)RCTs采用了雙盲法，11項(xiàng)RCTs無退出及失訪人員，5項(xiàng)RCTs有退出及失訪人員，其中2項(xiàng)RCTs(涉及的CCBs均為氨氯地平)中病人主要因藥物不良反應(yīng)退出試驗(yàn)，3項(xiàng)RCTs未描述退出或失訪原因，詳見表2。納入文獻(xiàn)的質(zhì)量欠佳。

2.3 網(wǎng)絡(luò)Meta分析結(jié)果

2.3.1 網(wǎng)狀圖 多種藥物直接比較的網(wǎng)絡(luò)圖見圖2，通過點(diǎn)和邊表示不同藥物形成的網(wǎng)絡(luò)，點(diǎn)表示相互比較的治療方法，而邊表示兩種治療方法的直接比較。

表2 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

圖2 多種藥物直接比較網(wǎng)狀圖

2.3.2 不一致性檢驗(yàn)結(jié)果 對(duì)不同藥物間的比較行不一致性檢驗(yàn)，結(jié)果表明ROR值的95%CI包含1，說明納入網(wǎng)狀分析的直接比較與間接比較的差異不大，可進(jìn)行一致性模型分析。詳見圖3。

圖3 不一致性檢驗(yàn)結(jié)果圖

2.3.3 網(wǎng)絡(luò)Meta分析結(jié)果 網(wǎng)絡(luò)Meta分析結(jié)果表明：在預(yù)防高血壓腦卒中復(fù)發(fā)的有效性方面，左旋氨氯地平與氨氯地平[RR=0.30，95%CI(0.10，0.86)]、硝苯地平[RR=0.04，95%CI (0.00，0.50)]相比更有效，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；左旋氨氯地平與西尼地平[RR=0.76，95%CI(0.18，3.23)]、拉西地平[RR=0.12，95%CI(0.09，7.14)]有效性相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；西尼地平與硝苯地平[RR=0.05，95%CI(0.01，0.63)]相比更有效，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；西尼地平與氨氯地平[RR=0.39，95%CI(0.15，1.03)]、拉西地平[RR=0.16，95%CI(0.00，9.09)]有效性相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；氨氯地平與拉西地平[RR=0.41，95%CI(0.01，20.00)]、硝苯地平[RR=0.14，95%CI(0.01，1.33)]有效性相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；拉西地平與硝苯地平[RR= 0.33，95%CI (0.01，8.23)]有效性相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。詳見圖4、圖5。

氨氯地平1.58(1.12,2.22)0.55(0.31,1.00)0.39(0.13,1.15)0.30(0.10,0.86)0.39(0.15,1.03)1.38(0.77,2.46)5.52(1.01,30.17)7.36(0.75,71.87)2.45(0.05,125.31)0.63(0.45,0.89)貝那普利0.35(0.18,0.70)0.25(0.08,0.73)0.19(0.07,0.54)0.25(0.09,0.69)0.88(0.45,1.72)3.51(0.62,19.81)4.67(0.47,46.80)1.56(0.03,80.74)1.82(1.00,3.23)2.86(1.43,5.55)厄貝沙坦0.70(0.21,2.30)0.54(0.17,1.75)0.71(0.23,2.19)2.49(1.09,5.68)9.96(1.65,60.04)13.28(1.26,139.61)4.43(0.08,236.04)2.56(0.87,7.69)4.00(1.36,12.5)1.43(0.44,4.76)依那普利0.77(0.38,1.57)1.00(0.23,4.28)3.54(1.04,12.04)14.16(1.89,105.88)18.88(1.52,234.89)6.29(0.11,371.61)3.33(1.16.10.00)5.26(1.85,14.29)1.85(0.57,5.88)1.30(0.64,2.63)左旋氨氯地平1.31(0.31,5.47)4.61(1.39,15.33)18.44(2.50,135.99)24.58(2.00,302.53)8.19(0.14,10.93)2.56(0.97,6.67)4.00(1.45,11.11)1.41(0.46,4.53)1.00(0.23,4.35)0.76(0.18,3.23)西尼地平3.53(1.14,10.93)14.12(2.00,99.84)18.83(1.58,224.07)6.28(0.11,360.62)0.73(0.38,1.30)1.14(0.58,2.22)0.40(0.18,0.92)0.28(0.08,0.96)0.22(0.06,0.72)0.28(0.09,0.88)賴諾普利4.00(0.81,19.74)5.33(0.59,48.31)1.78(0.04,86.97)0.18(0.03,0.99)0.29(0.05,1.61)0.10(0.02,0.61)0.07(0.01,0.53)0.05(0.01,0.40)0.07(0.01,0.50)0.25(0.05,1.24)卡托普利1.33(0.29,6.09)0.44(0.01,15.43)0.14(0.01,1.33)0.21(0.02,2.13)0.08(0.01,0.79)0.05(0.00,0.66)0.04(0.00,0.50)0.05(0.01,0.63)0.25(0.05,1.23)0.75(0.16,3.45)硝苯地平0.33(0.01,8.23)0.41(0.01,20.00)0.64(0.01,33.33)0.23(0.00,12.50)0.16(0.00,9.09)0.12(0.09,7.14)0.16(0.00,9.09)0.56(0.01,25.00)2.27(0.07,100.00)3.00(0.12,100.00)拉西地平

圖5 多種藥物治療高血壓腦卒中有效性的Meta分析結(jié)果森林圖

2.3.4 發(fā)表偏移分析 對(duì)納入的關(guān)于不同降壓藥治療高血壓腦卒中的16項(xiàng)RCTs繪制漏斗圖并分析其發(fā)表偏倚，納入研究基本集中于中線兩側(cè)，漏斗圖形較為對(duì)稱，提示發(fā)表偏倚對(duì)研究的影響較小。詳見圖6。

圖6 漏斗圖

2.3.5 藥物療效排序 多種藥物預(yù)防高血壓腦卒中病人腦卒中復(fù)發(fā)的療效排序見圖7(由于分析結(jié)果為腦卒中復(fù)發(fā)率，所以曲線下面積越小，代表有效性更好)。由圖6可知，在應(yīng)用CCBs預(yù)防高血壓腦卒中病人的腦卒中復(fù)發(fā)方面，建議可首選左旋氨氯地平，其余依次為西尼地平、氨氯地平、拉西地平、硝苯地平。

圖7 多種藥物預(yù)防高血壓腦卒中病人腦卒中復(fù)發(fā)的療效排序圖

2.3.6 CCBs預(yù)防高血壓腦卒中病人腦卒中復(fù)發(fā)的安全性 既往研究提示，CCBs應(yīng)用于降壓方面，可能會(huì)有頭痛、水腫、頭暈、心悸、面色潮紅等不良反應(yīng)，發(fā)生率較低。本研究中有4項(xiàng)RCTs[7，9，12，19]可進(jìn)行安全性方面的直接比較和間接比較，且部分研究結(jié)果顯示，不同CCBs安全性的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，故不進(jìn)行安全性統(tǒng)計(jì)分析。

3 討 論

高血壓是腦卒中復(fù)發(fā)的重要危險(xiǎn)因素。國外研究報(bào)道，心腦血管事件多發(fā)生于睡眠之后的清醒早期，因?yàn)檫@段時(shí)間易出現(xiàn)血壓高峰、血小板聚集、交感神經(jīng)活性應(yīng)激性改變，而腦卒中病人以高血壓和老年病人較多，腦血管自動(dòng)調(diào)節(jié)功能變差，對(duì)血壓的急驟變化難以適應(yīng)，因此，腦卒中易復(fù)發(fā)[20]。

既往缺血性腦卒中二級(jí)預(yù)防的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，CCBs在高血壓長期治療中具有較好的安全性，同時(shí)在降低腦血管事件的發(fā)生方面比其他類型降壓藥物更有益，因此，CCBs在腦卒中的二級(jí)預(yù)防中極其重要[21]。但CCBs種類較多，目前尚無明確推薦。

本研究采用網(wǎng)絡(luò)Meta分析模型，將CCBs不同藥物的直接比較和間接比較進(jìn)行綜合分析，從而得出不同CCBs對(duì)預(yù)防高血壓腦卒中二級(jí)復(fù)發(fā)的有效性并對(duì)其進(jìn)行排序。結(jié)果顯示：在應(yīng)用CCBs預(yù)防高血壓腦卒中病人腦卒中復(fù)發(fā)方面，左旋氨氯地平效果最佳，其余依次為西尼地平、氨氯地平、拉西地平、硝苯地平。

左旋氨氯地平具有起效快、作用時(shí)間持久及谷峰比值高等特點(diǎn)[22]。左旋氨氯地平一方面通過抑制血管平滑肌細(xì)胞外的鈣離子進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，降低鈣離子內(nèi)流，松弛血管平滑肌；另一方面通過改善血管內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞對(duì)蛋白質(zhì)的吸收促進(jìn)膽固醇在細(xì)胞內(nèi)的代謝，從而減少膽固醇在動(dòng)脈壁積聚，且其可抑制交感神經(jīng)末梢釋放大量的去甲腎上腺素，降低病人血液中兒茶酚胺含量，達(dá)到松弛小動(dòng)脈的目的[23]。左旋氨氯地平的這些藥理特性使其在預(yù)防高血壓腦卒中復(fù)發(fā)中具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，進(jìn)一步支持了本研究的結(jié)論，可推薦在預(yù)防高血壓腦卒中時(shí)首選左旋氨氯地平。

本研究不足之處：①本研究納入16項(xiàng)RCTs，但是研究設(shè)計(jì)中以CCBs為試驗(yàn)組及對(duì)照組的直接比較研究僅有2項(xiàng)，其余均為間接比較，且缺乏大型研究數(shù)據(jù)、納入文獻(xiàn)的治療欠佳，可能影響研究結(jié)果；②缺乏常用藥物硝苯地平緩釋劑型、硝苯地平控釋劑型等藥物對(duì)高血壓腦卒中二級(jí)預(yù)防的RCTs，可能會(huì)削弱最終結(jié)論的臨床指導(dǎo)意義；③大部分研究缺乏對(duì)藥物不良反應(yīng)的詳細(xì)報(bào)道，因此，不能分析CCBs對(duì)高血壓腦卒中二級(jí)預(yù)防的安全性；④同一種類藥物可能因?yàn)樯a(chǎn)商的不同導(dǎo)致藥物療效的差異，但無此項(xiàng)差異的具體描述及分析，因此，不能進(jìn)行比較，可能對(duì)研究結(jié)果有一定影響。

綜上所述，本研究主要對(duì)CCBs預(yù)防高血壓腦卒中復(fù)發(fā)的有效性進(jìn)行了網(wǎng)狀Meta分析，結(jié)果提示：在應(yīng)用CCBs預(yù)防高血壓腦卒中病人的腦卒中復(fù)發(fā)方面，左旋氨氯地平效果最佳，其余依次為西尼地平、氨氯地平、拉西地平、硝苯地平。但本研究有諸多不足之處，仍需多項(xiàng)以CCBs為研究對(duì)象的RCTs對(duì)本結(jié)論加以完善，從而更好地指導(dǎo)臨床用藥。