鹽酸羥考酮緩釋片聯(lián)合鹽酸嗎啡片用于門診中重度癌痛患者藥物初始劑量滴定的臨床觀察

喻超，隋成君，王秋石

（1.中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院疼痛科，沈陽 110001；2.中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院鞍山醫(yī)院疼痛科，遼寧 鞍山 114014；3.鞍鋼集團(tuán)總醫(yī)院介入科，遼寧 鞍山 114001）

疼痛是癌癥患者最常見癥狀之一，約80%的癌癥患者會在診療過程中出現(xiàn)癌性疼痛（簡稱癌痛）［1］，嚴(yán)重影響患者及其家人的生理、心理和社會生活狀態(tài)。目前國內(nèi)外控制癌痛的主要方法是口服阿片類鎮(zhèn)痛藥物，由于患者的疼痛程度和對此類藥物的反應(yīng)存在較大個體差異，故阿片類藥物的使用劑量需要個體化，初始用藥時需進(jìn)行劑量滴定。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)最新發(fā)布的惡性腫瘤實(shí)踐指南，明確提出疼痛管理應(yīng)達(dá)到“4A”目標(biāo)［2］：優(yōu)化鎮(zhèn)痛、優(yōu)化日常生活、不良反應(yīng)最小化和避免不恰當(dāng)給藥。為此，阿片類藥物使用方法也在不斷改進(jìn)，經(jīng)典的阿片類藥物劑量滴定方法采用鹽酸嗎啡片單藥，首先根據(jù)患者既往用藥情況和目前的疼痛程度確定初始劑量，然后每隔1 h進(jìn)行1次評估和藥物劑量的調(diào)整，這種方法的優(yōu)點(diǎn)是具有安全性，但由于程序過于繁瑣且需要專業(yè)人員指導(dǎo)，對于居家患者常難以實(shí)現(xiàn)。

為了克服傳統(tǒng)方法的不足，臨床采用以阿片類藥物緩釋制劑為背景聯(lián)合鹽酸嗎啡片的治療方案，但具體方案尚未統(tǒng)一［3-4］，且多數(shù)方案都限于住院患者。因此，本研究探討了居家患者是否可以采用此類方案以及具體的用藥原則。

1 材料與方法

1.1 研究對象及分組

經(jīng)中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理委員會同意批準(zhǔn)，選取2016年6月至2017年6月于中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院疼痛門診就診的60例中重度癌痛患者，簽署知情同意書后納入研究。其中男33例，女27例，年齡40～75歲。原發(fā)腫瘤：肺癌16例，結(jié)直腸癌20例，乳腺癌6例，胰腺癌4例，胃癌1例，肝癌2例，腎癌1例，前列腺癌3例，膀胱癌1例，卵巢癌3例，胸腺癌1例，淋巴瘤2例。

入選標(biāo)準(zhǔn)：入組前，患者平均疼痛數(shù)字評分［5］（numerical rating scale，NRS）≥4分；無阿片類藥物過敏史，阿片類藥物未耐受；無嚴(yán)重的心、腦、肺功能障礙；無重度肝、腎功能不全；卡氏功能狀態(tài)評分≥50分；觀察期間未行放化療等治療；預(yù)計(jì)生存期超過2個月；能合作評價(jià)疼痛程度及藥物反應(yīng)。

將60例患者按照隨機(jī)數(shù)字表法分為A、B 2組，每組30例。A組為鹽酸羥考酮緩釋片聯(lián)合鹽酸嗎啡片治療組，其中男性16例，女性14例，平均年齡54歲，中度疼痛17例，重度疼痛13例；B組為鹽酸嗎啡片單藥治療組，其中男17例，女13例，平均年齡55歲，中度疼痛18例，重度疼痛12例。2組患者年齡、性別分布、中重度癌痛分布情況等方面的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 滴定方法

鹽酸羥考酮緩釋片（北京萌蒂制藥有限公司），10 mg/片；鹽酸嗎啡片（東北制藥集團(tuán)沈陽第一有限公司），5 mg/片。嗎啡與羥考酮藥物等效劑量比采用3∶2，即30 mg嗎啡與20 mg 羥考酮產(chǎn)生相當(dāng)?shù)逆?zhèn)痛效應(yīng)。

A組采用鹽酸羥考酮緩釋片聯(lián)合鹽酸嗎啡片滴定治療，鹽酸羥考酮緩釋片初始劑量10 mg，每12 h 1次口服。服藥1 h后評估鎮(zhèn)痛療效及不良反應(yīng)。若疼痛完全緩解或減輕至可耐受者，繼續(xù)觀察；若疼痛不緩解或有爆發(fā)痛時，給予鹽酸嗎啡片5 mg（即為單次羥考酮緩釋片劑量的一半）口服，1 h后再行評估，處理同前。

B組采用鹽酸嗎啡片滴定治療，起始劑量5 mg，每4 h 1次口服。服藥1 h后評估療效及不良反應(yīng)。若疼痛完全緩解或減輕至可耐受者，繼續(xù)觀察；若疼痛不緩解或有爆發(fā)痛時，繼續(xù)給予鹽酸嗎啡片5 mg（與單次嗎啡背景用量相等）口服，1 h后再行評估，處理同前。

A、B組均以爆發(fā)痛次數(shù)和影響睡眠情況為調(diào)整依據(jù)，每24 h調(diào)整1次藥物劑量。若疼痛不影響睡眠且爆發(fā)痛次數(shù)＜3次，維持目前劑量不變；若疼痛影響睡眠或爆發(fā)痛≥3次，A組鹽酸羥考酮緩釋片劑量增加50%，B組鹽酸嗎啡片背景劑量每次增加5 mg，疼痛評估及爆發(fā)痛的處理同第1天，以此類推，直至劑量滴定達(dá)疼痛不影響睡眠且每日爆發(fā)痛次數(shù)＜3次。

1.3 評價(jià)方法

1.3.1 疼痛程度分級標(biāo)準(zhǔn)：按NRS評分，疼痛程度分為0～10分。0 分為無痛；1～3分為輕度疼痛，即略有疼痛感，未影響生活和工作，睡眠不受干擾；4～6分為中度疼痛，即疼痛感明顯，無法忍受，需用止痛劑，睡眠受干擾；7～10分為重度疼痛，即疼痛感非常劇烈，嚴(yán)重影響睡眠，伴有植物神經(jīng)功能紊亂癥狀，無法忍受，需用止痛劑。

1.3.2 爆發(fā)痛定義：普遍推薦2009年英國和愛爾蘭姑息治療協(xié)會［6］的定義，指在背景痛控制相對穩(wěn)定、鎮(zhèn)痛藥物充分應(yīng)用的前提下，自發(fā)或在某些可預(yù)知或不可預(yù)知因素的誘發(fā)下突然出現(xiàn)的短暫疼痛加重。

1.3.3 疼痛緩解度評定方法：根據(jù)患者NRS評分，參照世界衛(wèi)生組織疼痛治療緩解分級標(biāo)準(zhǔn)［7］分為4 級。完全緩解（complete remission，CR），無痛；部分緩解（partial remission，PR），疼痛較用藥前明顯減輕，睡眠基本不受干擾；輕度緩解（mild relief，MR），疼痛較用藥前減輕，但仍有明顯疼痛，睡眠受干擾；無效（no relief，NR），與治療前比較無緩解。CR+PR為有效，疼痛緩解率（%）=（CR+PR）/總例數(shù)×100。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 疼痛NRS評分和疼痛緩解率：記錄患者用藥前和用藥后第1、2、3、7天的疼痛NRS評分，并據(jù)此計(jì)算用藥后的疼痛緩解率。

1.4.2 爆發(fā)痛：記錄患者用藥前和用藥后第1、2、3、7 天的爆發(fā)痛次數(shù)。

1.4.3 睡眠時間和總體不良反應(yīng)發(fā)生率：分別記錄患者用藥前和用藥后第7天的睡眠時間，即不受疼痛干擾的夜間連續(xù)睡眠時間；用藥后第7天記錄患者滴定過程中惡心嘔吐、便秘、厭食、嗜睡、排尿困難、皮膚瘙癢等不良反應(yīng)的發(fā)生情況，并計(jì)算相應(yīng)的發(fā)生率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 疼痛緩解率

根據(jù)患者用藥后的NRS評分和世界衛(wèi)生組織疼痛緩解分級標(biāo)準(zhǔn)，分別計(jì)算2組患者用藥后第1、2、3、7天的疼痛緩解率。用藥后2組患者疼痛均有所緩解，用藥后第1、2、3天A組患者的疼痛緩解率明顯高于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），第7天2組疼痛緩解率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 2組患者疼痛緩解率Tab.1 The pain relief rate in each group

2.2 爆發(fā)痛次數(shù)

分別記錄2組患者用藥前及用藥后第1、2、3、7天爆發(fā)痛次數(shù)，并取均值。用藥后2組患者平均爆發(fā)痛次數(shù)均有所減少，其中用藥后第1、2、3天A組患者平均爆發(fā)痛次數(shù)少于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），第7 天2組平均爆發(fā)痛次數(shù)的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

2.3 睡眠時間

治療前A、B組患者的平均睡眠時間分別為（4.0±1.2）h和（4.1±1.1）h，用藥1周后分別為（6.5±1.3）h和（6.0±1.5）h。與治療前比較，治療后2組患者的睡眠時間均延長（P＜0.05），睡眠質(zhì)量均有改善。但治療后2組比較，平均睡眠時間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生率

服用阿片類藥物后常見不良反應(yīng)有便秘、惡心嘔吐、厭食、嗜睡、尿潴留、皮膚瘙癢等，尤其在用藥第1周內(nèi)發(fā)生率較高。記錄2組患者用藥1周內(nèi)不良反應(yīng)發(fā)生情況，并計(jì)算發(fā)生率。2組患者均無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，其中便秘和惡心嘔吐在2組患者中發(fā)生率較高，但2組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其余不良反應(yīng)的發(fā)生率2組比較亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。見表3。

表2 2組患者爆發(fā)痛次數(shù)Tab.2 The frequency of episodes of breakthrough pain in each group

表3 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生率［n （%）］Tab.3 The incidence of adverse reactions in each group［n （%）］

3 討論

有研究［8］指出，65%以上的門診癌痛患者未得到及時有效的治療。由于患者和家屬缺乏醫(yī)學(xué)專業(yè)知識，對阿片類藥物的認(rèn)識存在嚴(yán)重誤區(qū)，擔(dān)心“成癮”而不敢使用。加之家庭護(hù)理能力薄弱，對藥物的療效評估及劑量的調(diào)整方法掌握不佳，導(dǎo)致患者鎮(zhèn)痛效果不理想。鹽酸羥考酮緩釋片屬強(qiáng)阿片類鎮(zhèn)痛藥，其主要特點(diǎn)是含32%即釋部分和68%緩釋部分，快速起效、平穩(wěn)持續(xù)鎮(zhèn)痛，國內(nèi)外已廣泛用于中重度癌痛患者的治療［9］。

劉勇等［10］的meta分析發(fā)現(xiàn)，羥考酮緩釋片組在1、4、24 h的疼痛緩解率、滴定周期和鎮(zhèn)痛起效時間方面均顯著優(yōu)于嗎啡即釋片組，惡心嘔吐、便秘的發(fā)生率顯著低于后者，羥考酮緩釋片組可以更快速地完成劑量滴定，是中重度癌痛滴定的更好選擇。研究［11］顯示，91.7%～93.1%的患者在口服羥考酮緩釋片后24 h 內(nèi)可控制疼痛，且24 h內(nèi)平均爆發(fā)痛次數(shù)減少優(yōu)于嗎啡片［12］。龔黎燕等［13］對74例中重度癌痛患者的鎮(zhèn)痛結(jié)果進(jìn)行研究，提出鹽酸羥考酮緩釋片聯(lián)合即釋嗎啡可減少滴定周期。羥考酮緩釋片可起到簡化滴定的作用，平穩(wěn)安全鎮(zhèn)痛，還能明顯改善患者的生活質(zhì)量，提高患者的依從性［14］。研究［15］提示，對于中重度癌痛患者，羥考酮緩釋片聯(lián)合嗎啡片滴定治療的療效顯著優(yōu)于羥考酮緩釋片或嗎啡片單獨(dú)給藥治療，惡心嘔吐發(fā)生率更低。

本研究采用鹽酸羥考酮緩釋片聯(lián)合鹽酸嗎啡片，在初始滴定3 d后總體疼痛緩解率達(dá)90%，對肺癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌等不同來源的中重度癌痛均有較好的療效，降低爆發(fā)痛次數(shù)的時效性優(yōu)于鹽酸嗎啡片單藥治療組，減少了滴定時間，不良反應(yīng)方面未見明顯差異。用羥考酮緩釋片滴定鎮(zhèn)痛時處理爆發(fā)痛和調(diào)整劑量時的方法簡化記憶為“一半一半”，即處理爆發(fā)痛時的嗎啡劑量為羥考酮緩釋片劑量的一半，需要上調(diào)羥考酮緩釋片劑量時增加原劑量的一半劑量。藥物劑量的調(diào)整根據(jù)爆發(fā)痛的次數(shù)及疼痛是否影響睡眠，不再進(jìn)行詳細(xì)繁瑣的計(jì)算，簡單實(shí)用。

綜上所述，以鹽酸羥考酮緩釋片為基礎(chǔ)、按需備用鹽酸嗎啡片的簡化滴定方案用于治療中重度癌痛簡單實(shí)用，容易記憶且易于掌握運(yùn)用，值得臨床推廣。