磁共振成像在肺結(jié)節(jié)檢出和診斷中的研究進展

嚴琴琴 ，單 飛，施裕新

1.復旦大學附屬公共衛(wèi)生臨床中心影像科，上海 201508；

2.上海市影像醫(yī)學研究所，上海 200032

肺癌是威脅人們生命健康最常見的腫瘤，肺癌的發(fā)病率和死亡率居中國首位。相關(guān)研究［1］發(fā)現(xiàn)，Ⅰ期肺癌患者術(shù)后10年生存率可達92%。肺癌的早期發(fā)現(xiàn)、診斷和治療能極大程度地提高患者的生存率，改善其生活質(zhì)量。目前，低劑量CT（low-dose computer tomography，LDCT）是肺結(jié)節(jié)篩查、隨訪最常用的檢查方法。但高危人群長期隨訪的累積輻射損害以及敏感器官，如乳腺、甲狀腺等部位射線暴露可能誘發(fā)新的腫瘤［2-4］；并且，LDCT診斷依賴形態(tài)學特征，如分葉、毛刺等，對病變良惡性判斷的能力有限。因此，具有無放射損害、多序列多參數(shù)成像等優(yōu)勢的磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）技術(shù)成為關(guān)注的焦點。以往受磁敏感偽影、呼吸運動偽影等影響，MRI使用較少。近年來，隨著快速采集技術(shù)和去偽影技術(shù)等發(fā)展，如快速弛豫增強序列（rapid acquistion with relaxation enhancement，RARE）、雞尾酒技術(shù)（controlled aliasing in parallel imaging results in higher acceleration，CAIPIRINHA）等，信號采集時間顯著縮短，偽影減少，對比度和圖像信噪比顯著提高，小病灶的檢出率增加，MRI檢出、診斷肺結(jié)節(jié)成為可能。研究發(fā)現(xiàn)，擴散加權(quán)成像（diffusion-weighted imaging，DWI）、動態(tài)增強磁共振成像（dynamic contrast-enhanced MRI，DCE-MRI）等功能成像方法，對病變良惡性判斷和療效評估具有重要的臨床意義。隨著放射組學和放射基因組學研究的深入，可以通過對圖像的獲取和分割，圖像特征的提取和量化，預(yù)測模型的構(gòu)建和統(tǒng)計學分析，建立將影像圖像特征與臨床、病理及基因組信息相結(jié)合的預(yù)測模型，從而在分子水平和基因水平反映腫瘤的異質(zhì)性，為精準醫(yī)療提供新的方法。

1 病灶檢出

MRI檢出肺結(jié)節(jié)常用的掃描序列包括快速自旋回波（turbo spin echo，TSE）序列、半傅里葉采集單次激發(fā)快速自旋回波（half-Fourier acquisition single-shot turbo spin-echo，HASTE）序列、平衡穩(wěn)態(tài)式自由進動（balanced steadystate free precession，bSSFP）序列、三維容積內(nèi)插屏氣檢查（three-dimensional volume interpolated breath-hold examination，3D-VIBE）等。采用以上掃描序列能檢出3～4 mm的實性小結(jié)節(jié)［5］。不同MRI序列檢出實性結(jié)節(jié)的靈敏度和特異度各不相同。1.5T MRI TSE序列檢出直徑≥6 mm 實性結(jié)節(jié)的靈敏度和特異度分別為80%～87%、93%～96%［6］。HASTE序列檢出直徑＜3、3～5、6～10和＞10 mm結(jié)節(jié)的靈敏度分別為73.0%、86.3%、95.7%和100.0%，檢出直徑＞3 mm結(jié)節(jié)總靈敏度為92.1%，直徑＞5 mm為97.6%［7］。HASTE序列容易區(qū)分結(jié)節(jié)和流空的肺外周小血管，而由于T2衰減快，容易導致圖像模糊。bSSFP對直徑4～6 mm的實性結(jié)節(jié)檢出率達75%［8］。另1項研究［6］發(fā)現(xiàn)，1.5T bSSFP檢出直徑≥6 mm實性結(jié)節(jié)的靈敏度和特異度分別為65%～70%、96%～98%，其中，檢出惡性結(jié)節(jié)的靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值分別為100.0%、98.0%、88.9%、100.0%。3D-VIBE檢出直徑4～8、≥8 mm的實性結(jié)節(jié)靈敏度分別為64.1%、100.0%［9］。3.0T MRI VIBE采用CAIPIRINHA快速采集技術(shù)，可將直徑≥5 mm結(jié)節(jié)的靈敏度提高至93.1%。壓脂方法能明顯減少運動、化學位移偽影，增加圖像對比度［10］。有研究［6］表明1.5T短時反轉(zhuǎn)恢復序列（short-time inversion recovery，STIR）檢出≥6 mm實性結(jié)節(jié)的靈敏度為85.9%。其中，檢出惡性結(jié)節(jié)的靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值分別為100.0%、98.0%～100.0%、88.9%～100.0%和100.0%。但STIR壓脂重復時間（repetition time，TR）長，信號選擇性較低，某些T1值與脂肪相近的信號也會被抑制。頻譜衰減反轉(zhuǎn)恢復序列（spectral attenuated inversion recovery，SPAIR）結(jié)合了化學飽和法和STIR的優(yōu)點，能選擇性地抑制脂肪信號，提高病變的對比度。Yan等［11］研究發(fā)現(xiàn)，SPAIR（3.0T MRI）檢出結(jié)節(jié)總靈敏度為88.6%，明顯優(yōu)于STIR（68.2%），其中檢出直徑為1～5、＞6 mm結(jié)節(jié)的靈敏度分別為61.5%、100.0%。

MRI對檢出實性小結(jié)節(jié)有較高的靈敏度和特異度，但對部分亞實性結(jié)節(jié)和純磨玻璃結(jié)節(jié)，MRI顯示能力有限，其檢出率與實性成分百分比密切相關(guān)［12］。相關(guān)研究［13］發(fā)現(xiàn)，超短回波時間（ultrashort echo time，UTE）序列可以清晰地顯示亞實性結(jié)節(jié)及純磨玻璃結(jié)節(jié)，檢出結(jié)節(jié)的靈敏度分別為57.7%、90.9%，特異度分別為97.6%、98.0%。但是，顯示結(jié)節(jié)邊緣較CT更加平滑，最大長徑與CT測量值變異較大。

不同序列的聯(lián)合應(yīng)用可進一步提高結(jié)節(jié)的檢出率和特異度。1.5T MRI T2W MultiVane XD、bSSFP和T1高分辨各向同性容積激發(fā)序列（enhanced-T1 high resolution isotropic volume examination，THRIVE），檢出直徑為4～5、6～7、8～14、≥15 mm實性結(jié)節(jié)的靈敏度分別為69.3%，95.2%，100.0%，100.0%，特異度分別為96.4%、99.6%、99.6%、100.0%。對于直徑＜20 mm的亞實性結(jié)節(jié)，其靈敏度和特異度分別為72.7%、99.2%。并且，MRI顯示結(jié)節(jié)的最大直徑與LDCT一致［14］。3.0T MRI聯(lián)合T2W FSE FS 和 3D T1WI VIBE，總靈敏度為93.2%，直徑＞5 mm的結(jié)節(jié)靈敏度增加至97.9%［15］。不同序列檢出結(jié)節(jié)的靈敏度和特異度見表1。綜上，MRI檢出直徑＞5 mm的結(jié)節(jié)，靈敏度較高。根據(jù)美國放射學會（American College of Radiology，ACR）2017年版肺癌指南，只有直徑≥6 mm的結(jié)節(jié)存在超過1%的惡性風險，需要短期隨訪。因而，無放射損害的MRI可以作為CT的可替代檢查方法，用于肺結(jié)節(jié)的檢出。

表1 不同研究報道的各種MRI序列肺結(jié)節(jié)檢出結(jié)果分析

2 肺結(jié)節(jié)的診斷

肺結(jié)節(jié)見于多種良惡性病變，如肺結(jié)核、真菌感染及肺腺癌等，缺乏典型表現(xiàn)的結(jié)節(jié)鑒別診斷存在一定難度。MRI功能成像如DWI、體素內(nèi)不相干運動成像（intravoxel incoherent motion，IVIM）和擴散峰度成像（diffusion kurtosis imaging，DKI）和DCE-MRI等，通過定性、定量的評估，能夠為疾病的鑒別診斷、分期分型、療效評估提供參考。

2.1 鑒別診斷

惡性腫瘤由于細胞密度高、增殖細胞體積大以及細胞外空間減少，導致水分子擴散受限，DWI呈高信號，表觀擴散系數(shù)（apparent diffusion coefficient，ADC）降低。相關(guān)文獻［18-19］Meta分析顯示DWI ADC值鑒別良惡性病變的靈敏度和特異度分別為80%～88%，89%～93%。肺癌的ADC值顯著低于良性病變［20-22］。盡管ADC值具有一定的鑒別診斷價值，但由于磁敏感效應(yīng)、病變內(nèi)部壞死等因素的影響，測量的準確率和重復性減低。研究［23-24］發(fā)現(xiàn)，直徑≤2 cm的結(jié)節(jié)，ADC值的變異系數(shù)較高，但對于直徑≥2 cm的結(jié)節(jié)，ADC值的重復性較高。并且，病變的平均ADC值容易受b值參數(shù)的影響，最佳的診斷b值存在諸多爭議［25-27］。DWI病灶/脊髓信號比率（lesion-tospinal cord ratio，LSR）的定量評估方法幾乎不受b值的影響，重復性和準確性更好［28］，鑒別良惡性病變的靈敏度、特異度和準確率分別為88.8%、96.7%和93.9%［29］。

DWI獲得的擴散信息并非水分子的真實擴散，而是包括了組織的微灌注。IVIM在DWI的基礎(chǔ)上，采用多b值的檢查、雙指數(shù)模型分析的方法，獲得快擴散系數(shù)D、慢擴散系數(shù)D*及比例系數(shù) f，其中D主要反映組織擴散，D*反映毛細血管的灌注，f 為灌注信號的比例。Deng等［30］發(fā)現(xiàn)炎性反應(yīng)的f 值顯著高于肺癌，診斷靈敏度和特異度為80%和75%，而D和D*無明顯差異。Wan等［31］發(fā)現(xiàn)惡性肺結(jié)節(jié)的ADC值和D值明顯低于良性結(jié)節(jié)，D值較ADC值評價效果更好，靈敏度和特異度可達92.16%和81.82%。ADC、D和f值鑒別肺癌與阻塞性肺不張具有重要意義，而D*值診斷的準確率較低［32］。Das等［33］研究發(fā)現(xiàn)，DKI圖像上肺癌的平均峰度（mean kurtosis，MK）顯著高于良性結(jié)節(jié)，診斷效率與DWI相仿。

DCE-MRI能連續(xù)、快速地獲取注射對比劑前后的圖像，將病變的形態(tài)學特征與灌注、滲透信息結(jié)合。惡性結(jié)節(jié)的最大信號強化率（maximum enhancement，ME）、早期峰值（early peak，EP）、初始斜率（initial slope，SI）及第4 min最大強化值均高于良性病變，其中EP＞15%，ME＞40%檢出惡性病變的特異度達100.0%［34］。Zou等［35］發(fā)現(xiàn)，當?shù)? min最大增強率≤65%時，鑒別活性炎性結(jié)節(jié)與肺癌的靈敏度和特異度可達93%和100%。EP、ME及廓清率對肺癌和富血供的良性結(jié)節(jié)也具有較高的鑒別診斷價值［36］。ME（0.13）和強化斜率（0.016/s）能進一步診斷高、低生物學活性的良性病變，為選擇干預(yù)治療或隨訪提供臨床依據(jù)［37］。肺癌的容積轉(zhuǎn)運常數(shù)（Ktrans）和速率常數(shù)（Kep）數(shù)值高于良性病變，靈敏度分別為90.6%、87.5%，特異度為82.4%、76.5%，明顯優(yōu)于PET/CT（靈敏度75.0%，特異度70.6%）［38］。Mamata等［39］發(fā)現(xiàn)良性病變的Kep值均小于1.0 min-1，Kep閾值設(shè)為1.0 min-1時，診斷靈敏度、特異度、準確率、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測分別為76%，100%，80%，100%和45%。通過不同功能成像方法如DCEMRI和DWI/IVIM的聯(lián)合應(yīng)用，可以進一步提高良惡性病變診斷的效能［40-41］。呼吸運動是影響DCE-MRI的主要因素，與屏氣掃描相比，自由呼吸掃描結(jié)果重復性更好［42］，同時，采用3D非剛性運動校準方法也可以大大減少呼吸運動導致的圖像形變，減少漏診和誤診機會［43］。

2.2 分期分型

2.2.1 組織分型

肺癌的組織學分型包括小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）和非小細胞肺癌（nonsmall cell lung cancer，NSCLC）。其中，NSCLC包括大細胞肺癌、鱗狀上皮細胞癌和肺腺癌。高分化腺癌的ADC最小值顯著高于其他組織類型的肺癌（鱗癌、低分化腺癌、SCLC）［44-46］。NSCLC的ADC值、D值顯著高于SCLC［47-48］。而D*和 f 值在腺癌、SCLC中無明顯差異［41］。DCE-MRI結(jié)果顯示［48］，NSCLC的Ktrans、Kep和血管外細胞外容積分數(shù)（Ve）均高于SCLC，并且，腺癌上述值也顯著高于鱗狀細胞癌，其靈敏度分別為73.1%、69.2%，69.2%，特異度分別為85.7%、84.3%、100%。Pauls等［49］也發(fā)現(xiàn)NSCLC的最大強化率（maximum contrast upslope，mCUS）和最大強化值（maximum contrast uptake，mCU）明顯高于SCLC，鱗狀細胞癌的達峰時間（time to peak，TTP）明顯高于腺癌。

2.2.2 肺癌的TN分期

肺癌常合并繼發(fā)性改變，如肺不張等，影響T分期評估，MR T2WI序列及功能成像DWI、IVIM、DCE-MRI能區(qū)分實質(zhì)腫瘤和肺不張［21，31，50-53］。并且，MRI高軟組織分辨率能清晰反映鄰近胸膜的受累情況［50，54］。

CT測量淋巴結(jié)短徑超過10 mm及異常強化是診斷肺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的常用方法，但早期浸潤的淋巴結(jié)無明顯腫大。MRI通過信號改變可早期發(fā)現(xiàn)受累的淋巴結(jié)［54-55］。研究［56］發(fā)現(xiàn)，STIR和DWI用于N分期的靈敏度分別為84%、69%，特異度為91%、93%。常用的評估方法包括形態(tài)學特征（如邊緣皮質(zhì)的增厚或淋巴結(jié)脂肪成分的消失［57-58］）肺癌和淋巴結(jié)的ADC差值［59］、STIR淋巴結(jié)信號強度與0.9% NaCl溶液信號強度比率、淋巴結(jié)-肌肉信號比［59］。與DWI、PET/FDG相比，STIR評估淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的準確率和靈敏度更高［60］。

3 預(yù)后評估

放化療后腫瘤細胞壞死、凋亡，水分子擴散受限程度降低，ADC值明顯增加［61-62］。ADC值與肺癌的治療預(yù)后有關(guān)，在治療后的3或6個月內(nèi)，ADC值與腫瘤復發(fā)率呈顯著的負相關(guān)，ADC值可以作為預(yù)測早期治療效果的獨立預(yù)測因子［63-64］。關(guān)于DCE-MRI的研究［65］發(fā)現(xiàn)，接受化療后肺癌的Ktrans和Ve明顯降低。腫瘤組織的Ktrans值越高，對化療越敏感，當Ktrans閾值為0.032 min-1時，靈敏度、準確率和特異度分別為84.62%、77.78%和81.82%。Tao等［64］也發(fā)現(xiàn)Ve值（＜0.24）可以預(yù)測NSCLC對放化療的早期反應(yīng)，從而及時提供療效評估結(jié)果，指導對臨床治療方案的選擇。

4 不足和展望

既往研究［5-10，14-15］發(fā)現(xiàn)，MRI檢出直徑≥5 mm實性結(jié)節(jié)的靈敏度和特異度較高，對肺結(jié)節(jié)的篩檢和隨訪具有重要意義，可以作為CT篩查的可替代檢查工具。但是，對部分亞實性結(jié)節(jié)和純磨玻璃結(jié)節(jié)，MRI檢出能力有限。由于受運動、磁敏感偽影的影響，MRI顯示小結(jié)節(jié)的大小、邊緣與CT檢查存在一定差異。并且，由于MRI檢查時間長、費用昂貴，如何優(yōu)化檢查序列，制定合理的篩查、隨訪方案仍然需要進一步探討。

MRI診斷肺結(jié)節(jié)具有獨特的優(yōu)勢，其功能成像方法有助于良惡性病變的診斷、組織學分類、腫瘤治療效果評估和預(yù)后預(yù)測，從而指導臨床治療。隨著放射組學和放射基因組學的研究和發(fā)展，MRI新技術(shù)，如DKI、IVIM、動脈自旋標記（arterial spin labeling，ASL）等能提供更多靈敏的影像標志物，將圖像特征與基因表達、蛋白質(zhì)水平等聯(lián)系起來，促進精準化醫(yī)療的進展。