小劑量低分子肝素鈉輔助治療兒童原發(fā)性腎病綜合征的臨床療效

黃翠珍

腎病綜合征是以大量蛋白尿（大于3.5 g/24 h）、低白蛋白（小于30 g/L）、高脂血癥和水腫為特征的一類綜合征，分為原發(fā)性和其他疾病導(dǎo)致的繼發(fā)性兩種類型[1]。原發(fā)性腎病綜合征是住院兒童較常見的疾病之一[1]。臨床實(shí)踐證明糖皮質(zhì)激素是緩解該疾病患兒癥狀的最有效藥物，但單獨(dú)長(zhǎng)期大劑量服用激素會(huì)造成激素依賴，增加骨質(zhì)疏松、高血脂、消化系統(tǒng)潰瘍發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)兒童生長(zhǎng)發(fā)育造成嚴(yán)重影響[2]。近年來對(duì)低分子肝素的研究表明，其可以抑制黏附因子、白細(xì)胞介素等介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，減輕血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，并降低原發(fā)性腎病綜合征患者血液的高凝狀態(tài)，降低蛋白尿水平，因而該藥物逐漸用于原發(fā)性腎病綜合征的輔助治療[3]。本研究就單用糖皮質(zhì)激素和輔助加用小劑量低分子肝素鈉治療原發(fā)性腎病綜合征患兒的臨床療效進(jìn)行分析?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取廣州中醫(yī)藥大學(xué)金沙洲醫(yī)院2015年6月至2017年8月收治的80 例原發(fā)性腎病綜合征患兒作為研究對(duì)象，按隨機(jī)數(shù)字表法分為聯(lián)合組和常規(guī)組，各40 例。聯(lián)合組中男25 例，女15 例，單純性原發(fā)性腎病綜合征29 例，腎炎性腎病綜合征11 例，平均年齡（5.83 士1.17）歲，平均病程（8.42 士3.29）個(gè)月；常規(guī)組中男27 例，女13 例，單純性原發(fā)性腎病綜合征31 例，腎炎性腎病綜合征9 例，平均年齡（5.66 士1.24）歲，平均病程（8.20 士3.22）個(gè)月。兩組患兒性別、疾病類型、年齡、病程比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。具有可比性。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：1）符合原發(fā)性腎病綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；2）尿蛋白＞3.5 g/24 h，血漿白蛋白＜30 g/L，高脂血癥，水腫；3）均簽署了知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：1）繼發(fā)性腎病綜合征；2）嚴(yán)重心、肝、腎等臟器功能障礙；3）先天性腎臟疾病；4）凝血功能障礙或存在嚴(yán)重出血傾向；5）精神疾病或不愿配合治療。

1.3 治療方法

兩組患兒入院后均給予常規(guī)治療，包括抗感染、利尿降壓、營(yíng)養(yǎng)支持等，并口服醋酸潑尼松龍片（上海信誼藥廠有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H31020771，5 mg×100 片）2 mg/（kg·d），3 次/d，待尿蛋白轉(zhuǎn)陰2 周后調(diào)整為2 mg/（kg·d），隔天服用，4 周后依據(jù)療效逐級(jí)遞減劑量，直至停藥[5-6]。聯(lián)合組患兒在常規(guī)組基礎(chǔ)上皮下注射低分子肝素鈉（意大利阿爾法韋士曼制藥公司，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)H20090246，0.3 ml：3200 IUaXa）100～150 U/（kg·d），1 次/d，持續(xù)治療4 周[7]。

1.4 臨床評(píng)價(jià)

檢測(cè)兩組患兒治療前后血清白蛋白、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）以及24 h 尿蛋白定量水平；記錄兩組患兒治療前后凝血活酶時(shí)間（APTT）、凝血酶原時(shí)間（PT）、血肌酐（SCr）、內(nèi)生肌酐清除率（Ccr）和尿素氮（BUN）；比較兩組患兒治療有效率和不良反應(yīng)發(fā)生率。臨床療效：完全緩解：癥狀基本消失，尿蛋白＜1.0 g/d，血清白蛋白、TC、TG基本恢復(fù)正常，腎功能恢復(fù)正常維持3 個(gè)月以上；有效：癥狀明顯好轉(zhuǎn)，尿蛋白為1.0～2.0 g/24 h，血清白蛋白、TC、TG 較治療前有所改善，腎功能恢復(fù)正常維持3 個(gè)月以上；無效：未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)[8]。治療有效率（%）=（完全緩解例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 17.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以±s表示，兩組間比較用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以百分率表示，兩組間比較用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血清白蛋白、TC、TG 以及24 h 尿蛋白定量比較

治療后兩組患兒血清白蛋白較治療前明顯增高，且聯(lián)合組較常規(guī)組增高更為明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患兒的TC、TG 以及24 h尿蛋白定量較治療前明顯下降，且聯(lián)合組較常規(guī)組下降更為明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

2.2 兩組APTT、PT、SCr、Ccr 和BUN 比較

治療后兩組患兒的APTT 和PT 與治療前比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組患兒的Ccr 較治療前明顯升高，且聯(lián)合組升高更為明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），兩組患兒的SCr、BUN 較治療前明顯降低，且聯(lián)合組降低更為明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表1 兩組患兒血清白蛋白、TC、TG 以及24 h 尿蛋白定量比較(±s)

表1 兩組患兒血清白蛋白、TC、TG 以及24 h 尿蛋白定量比較(±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，bP＜0.05

組別 例數(shù) 血漿白蛋白(g/L) TC(mmol/L) TG(mmol/L) 24 h 尿蛋白定量(g/L) 常規(guī)組 40 治療前 20.03±5.71 8.37±2.66 4.84±2.20 7.88±2.41 治療后 33.92±4.80a 6.30±1.15a 3.36±1.29a 2.53±1.34a 聯(lián)合組 40 治療前 19.83±5.42 8.18±2.70 4.79±2.11 7.69±2.57 治療后 38.27±4.11ab 5.44±1.21ab 2.61±1.04ab 1.93±0.98ab

表2 兩組患兒APTT、PT、SCr、Ccr 和BUN 比較(±s)

表2 兩組患兒APTT、PT、SCr、Ccr 和BUN 比較(±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，bP＜0.05

組別 例數(shù) APTT(s) PT(s) SCr(μmol/L) Ccr(mml/min) BUN(mmol/L) 常規(guī)組 40 治療前 34.25±1.41 11.86±0.89 95.89±12.65 54.43±5.04 8.83±0.85 治療后 34.03±1.52 12.01±0.83 81.53±8.02a 59.15±4.43a 8.16±0.52a 聯(lián)合組 40 治療前 34.60±1.36 12.10±0.74 96.17±12.31 54.24±5.11 8.79±0.92 治療后 34.11±1.28 12.35±0.82 76.22±7.76ab 65.73±6.07ab 7.18±0.40ab

2.3 兩組臨床療效和不良反應(yīng)發(fā)生率比較

聯(lián)合組患兒完全緩解25 例，有效13 例，無效2 例，治療有效率為95.00%（38/40）；其中皮下瘀斑1 例，消化道出血2 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為7.50%（3/40）。對(duì)照組患兒完全緩解18 例，有效13 例，無效9 例，治療有效率為77.50%（31/40）；其中皮下瘀斑1 例，肝腎損傷1 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為5.00%（2/40）。聯(lián)合組治療有效率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

兒童原發(fā)性腎病綜合征多見于3～6 歲兒童，是兒童最常見的腎臟疾病之一，是由于不同病理類型的腎小球病變導(dǎo)致腎小球?yàn)V過膜通透性增高，使血漿白蛋白被濾出，產(chǎn)生大量蛋白尿，進(jìn)而引起低蛋白血癥、水腫、高血脂等一系列病理生理改變[9-10]。白蛋白的過多丟失可導(dǎo)致患兒機(jī)體免疫力下降和血液高凝狀態(tài)，易誘發(fā)感染和血栓栓塞等嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生[11]。其病程反復(fù)遷延，給患兒家庭造成沉重負(fù)擔(dān)。及時(shí)有效改善腎小球?yàn)V過功能，減少蛋白質(zhì)丟失，緩解血液高凝狀態(tài)，是治療本疾病的關(guān)鍵。

糖皮質(zhì)激素是臨床上應(yīng)用最為廣泛的抗炎和免疫抑制劑，可以抑制免疫性炎癥反應(yīng)和病理性免疫反應(yīng)，有效緩解因感染或自身免疫機(jī)制造成的腎小球病變，改善腎小球?yàn)V過功能[12]；此外糖皮質(zhì)激素還可以通過抑制炎癥和免疫反應(yīng)來減少醛固酮和抗利尿激素分泌，產(chǎn)生利尿、消除蛋白尿的作用。低分子量肝素鈉具有抗凝血酶Ⅲ依賴性抗Xa 因子活性，藥效學(xué)研究表明低分子量肝素鈉對(duì)動(dòng)、靜脈血栓的形成有抑制作用，能刺激內(nèi)皮細(xì)胞釋放組織因子凝血途徑抑制物、纖溶酶原活化物，但不影響血小板聚集和纖維蛋白原與血小板結(jié)合，在發(fā)揮抗栓作用時(shí)，出血的可能性較小。無致突變作用，亦不影響生殖功能和胚胎發(fā)育。其藥代動(dòng)力學(xué)由其血漿抗Xa 因子活性確定，皮下注射后3 h 達(dá)血漿峰值，然后下降，但至24 h 仍可監(jiān)測(cè)，半衰期約3.5 h，皮下注射生物利用度接近98%。低分子量肝素鈉是由普通肝素經(jīng)酶解聚得到的低分子量肝素，與普通肝素比較，其不僅可以改善血液高凝狀態(tài)，且具有抑制血栓形成作用，具有出血傾向少、生物利用率高的優(yōu)點(diǎn)[13]。低分子量肝素鈉能夠抑制血液中黏附分子、白細(xì)胞脫顆粒等導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)，保護(hù)血管內(nèi)皮免受血小板和白細(xì)胞損傷，既能降低原發(fā)性腎病綜合征患者血液的高凝狀態(tài)，又能保護(hù)患者的血管內(nèi)皮免受炎癥介質(zhì)損傷，在腎病綜合征患者治療中有重要作用[14]。

本研究結(jié)果表明，治療后兩組患兒的血清白蛋白、Ccr 較治療前明顯增高，輔助應(yīng)用低分子量肝素鈉患兒增高更為明顯；兩組患兒的TC、TG、24 h尿蛋白定量、SCr、BUN 較治療前明顯下降，輔助應(yīng)用低分子量肝素鈉患兒下降更為明顯；兩組患兒的APTT 和PT 與治療前比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；輔助應(yīng)用低分子量肝素鈉的患兒治療有效率明顯高于常規(guī)治療者，且兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。糖皮質(zhì)激素強(qiáng)大的抗炎作用可以抑制炎癥反應(yīng)對(duì)腎小球?yàn)V過膜的破壞，改善腎小球?yàn)V過功能和腎功能，同時(shí)減少醛固酮和抗利尿激素分泌，從而促進(jìn)利尿和減少蛋白尿。低分子量肝素鈉作為普通肝素的低分子片段，不僅可以發(fā)揮肝素抗凝抗血栓作用，也可以發(fā)揮抗炎抗細(xì)胞黏附機(jī)制，且不良反應(yīng)較小，從而保護(hù)血管內(nèi)皮，保護(hù)腎小球?yàn)V過膜，從而減少蛋白尿?？梢娫诔Ｒ?guī)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療基礎(chǔ)上輔助應(yīng)用低分子量肝素鈉可以顯著提高療效，且安全性較高，與黃茂等[15]的研究一致。

綜上所述，小劑量低分子量肝素鈉輔助常規(guī)激素治療原發(fā)性腎病綜合征，能夠明顯改善患兒腎功能，降低血脂，提高治療有效率，且不影響患兒的凝血功能，不增加不良反應(yīng)發(fā)生率。