二甲雙胍對(duì)原發(fā)性高血壓合并糖尿病患者左心室肥厚的影響

李純誠 王 妍

隨著人們生活水平的提高和飲食結(jié)構(gòu)的改變，原發(fā)性高血壓在臨床上越來越常見。左心室肥厚（left ventricular hypertrophy, LVH）是高血壓患者心臟損傷最主要的表現(xiàn)，其屬于心室重塑，是心室對(duì)心臟負(fù)荷增加的適應(yīng)性改變，若不進(jìn)行及時(shí)控制，其可能導(dǎo)致心臟功能減退，引起心力衰竭，但單純控制血壓難以干預(yù)LVH 發(fā)生和發(fā)展[1]。糖尿病同屬于代謝綜合征，且與高血壓常合并發(fā)生，其參與高血壓患者的心室重塑過程，加重患者的LVH 程度，不利于其預(yù)后。二甲雙胍是目前臨床上常用的一線降糖藥物，除能有效控制血糖外，還具有保護(hù)心血管作用，逆轉(zhuǎn)左心室重塑。國內(nèi)以往研究多就二甲雙胍對(duì)原發(fā)性高血壓合并糖尿病患者的血壓和血糖的影響進(jìn)行探究[2-3]，較少研究關(guān)注其對(duì)患者LVH 的影響。本研究就二甲雙胍對(duì)原發(fā)性高血壓合并糖尿病患者的LVH 的影響進(jìn)行分析?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年10月至2019年5月蘇州市中醫(yī)院收治的106 例原發(fā)性高血壓合并糖尿病患者為研究對(duì)象，其中男59 例，女47 例，平均年齡（69.8± 12.3）歲。根據(jù)是否服用二甲雙胍分為二甲雙胍組（n=54）和非二甲雙胍組（n=52）。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。具有可比性。見表1。

納入標(biāo)準(zhǔn)：1）符合我國采用的高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)：收縮壓≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和（或）舒張壓≥90 mmHg；2）符合1999年WHO 糖尿病專家委員會(huì)提出的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；3）臨床資料和隨訪結(jié)果完整可靠。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）繼發(fā)性高血壓；2）1 型糖尿??；3）伴嚴(yán)重肝、腎、肺等臟器疾病或惡性腫瘤；4）合并心肌梗死史、肥厚型心肌病、心肌炎等其他心臟疾病。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)原則，已通過蘇州市中醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

統(tǒng)計(jì)患者性別、年齡、體重指數(shù)、吸煙史、首次入院時(shí)病程、收縮壓、舒張壓、空腹血糖（FBG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、降壓藥物和降糖藥物應(yīng)用情況等臨床資料，并采用超聲心動(dòng)圖測定患者LVH程度，包括左室后壁厚度（LVPWD）、室間隔厚度（IVSD）、左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDd）等指標(biāo)，然后根據(jù)Devereux 校正公式[5]由LVPWD、IVSD、LVEDd 計(jì)算出左心室質(zhì)量（LVM），由測得身高和體重計(jì)算出體表面積（BSA），最后計(jì)算出左室質(zhì)量指數(shù)（LVMI）=LVM（g）/BSA（m2）。然后對(duì)所有患者出院后通過電話、郵件或門診定期隨訪，記錄隨訪過程中二甲雙胍使用情況，在出院2年后再次進(jìn)行超聲心動(dòng)圖檢查，記錄患者的LVPWD、IVSD、LVEDd，并計(jì)算出LVMI。根據(jù)是否口服二甲雙胍分為二甲雙胍組和非二甲雙胍組，比較兩組的一般資料及臨床資料，并觀察治療前和治療后LVPWD、IVSD、LVEDd 及LVMI。然后根據(jù)用藥時(shí)間將二甲雙胍組患者分為＞1年和≤1年，比較兩組治療前和治療后IVSD、LVPWD、LVEDd 及LVMI。

表1 二甲雙胍組和非二甲雙胍組患者一般資料比較

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料若呈正態(tài)分布，則以±s表示，兩組比較用t檢驗(yàn)，否則以中位數(shù)和四分位數(shù)表示，用非參數(shù)檢驗(yàn)比較；計(jì)數(shù)資料以百分率表示，采用χ2檢驗(yàn)。采用Pearson 相關(guān)分析和多重線性回歸方法來探討服用二甲雙胍及其用藥時(shí)間對(duì)LVH 的影響。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 二甲雙胍組和非二甲雙胍組超聲心動(dòng)圖結(jié)果比較

兩組治療前LVPWD、IVSD、LVEDd、LVMI比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，二甲雙胍組LVPWD、LVMI 均顯著小于組內(nèi)治療前及非二甲雙胍組治療后，二甲雙胍組IVSD 顯著小于非二甲雙胍組治療后，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

2.3 Pearson 分析及多重線性回歸結(jié)果

對(duì)是否服用二甲雙胍進(jìn)行賦值，Person 分析結(jié) 果表明治療后LVPWD（r=－0.256，P= 0.008）、IVSD（r=－0.221，P=0.023）、LVMI（r=－0.291，P= 0.002）與服用二甲雙胍成顯著負(fù)相關(guān)。多重線性回歸結(jié)果表明是否服用二甲雙胍是LVPWD、LVMI 的獨(dú)立影響因素（P＜0.05）。

2.4 不同時(shí)間結(jié)果比較

隨訪結(jié)果表明，54 例服用二甲雙胍患者中27 例服用時(shí)間＞1年，歸為＞1年，其他27 例患者歸為≤1年組。治療前，服用二甲雙胍不同時(shí)間患者LVPWD、IVSD、LVEDd、LVMI 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，服用二甲雙胍＞1年患者LVMI 顯著小于組內(nèi)治療前及≤1年相應(yīng)治療后，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

Pearson 分析結(jié)果表明治療后LVMI 與二甲雙胍的服用時(shí)間負(fù)相關(guān)（r=－0.285，P=0.037），多重線性回歸結(jié)果表明二甲雙胍的服用時(shí)間是LVMI 的獨(dú)立影響因素（P＜0.05）。

3 討論

二甲雙胍是臨床上常用的胰島素增敏劑，具有很好的降糖作用，其可激活單磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase, AMPK），從而促進(jìn)多種底物分子磷酸化，以此調(diào)節(jié)體內(nèi)能量代謝，發(fā)揮其輔助降糖作用。二甲雙胍治療糖尿病的臨床療效已得到普遍認(rèn)可，研究結(jié)果均表明對(duì)于原發(fā)性高血壓合并糖尿病患者，二甲雙胍不僅能起到較好的降糖作用，且具有一定降壓作用[5]。因此，近年來二甲雙胍的心臟保護(hù)作用越來越受到重視，董世芬等[6]的研究表明二甲雙胍和羅格列酮在一定程度上可改善糖尿病大鼠心肌的心臟功能紊亂和心肌損傷，降低其IVSD 和肌酸激酶（CK）值，提高心輸出量，且二甲雙胍在改善大鼠飲食和體重方面具有一定優(yōu)勢。但以往研究多為動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，關(guān)于二甲雙胍對(duì)糖尿病合并高血壓患者的LVH 影響的臨床研究較少。

表2 二甲雙胍組和非二甲雙胍組患者超聲心動(dòng)圖結(jié)果比較(±s)

表2 二甲雙胍組和非二甲雙胍組患者超聲心動(dòng)圖結(jié)果比較(±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05；與非二甲雙胍組治療后比較，bP＜0.05

組別 例數(shù) LVPWD(mm) IVSD(mm) LVEDd(cm) LVMI(g/m2) 非二甲雙胍組 52 治療前 8.71±1.47 9.53±1.87 4.70±0.52 86.5±20.8 治療后 8.84±1.36 9.63±1.98 4.68±0.49 87.2±21.3 二甲雙胍組 54 治療前 8.82±1.25 9.36±1.55 4.78±0.46 84.8±18.4 治療后 8.31±1.31ab 8.86±1.61b 4.63±0.50 77.7±17.5ab

表3 ＞1年和≤1年患者超聲心動(dòng)圖結(jié)果比較(±s)

表3 ＞1年和≤1年患者超聲心動(dòng)圖結(jié)果比較(±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05；與≤1年治療后比較，bP＜0.05

時(shí)間 例數(shù) LVPWD(mm) IVSD(mm) LVEDd(cm) LVMI(g/m2) ≤1年 27 治療前 8.86±1.21 9.41±1.42 4.83±0.38 86.4±16.9 治療后 8.51±1.26 9.06±1.50 4.69±0.42 82.6±16.7 ＞1年 27 治療前 8.78±1.17 9.31±1.38 4.73±0.34 83.2±16.2 治療后 8.11±1.23 8.66±1.46 4.57±0.40 72.8±16.1ab

本研究回顧性分析了106 例原發(fā)性高血壓合并糖尿病患者的臨床資料，對(duì)其進(jìn)行了為期2年的隨訪，結(jié)果表明，二甲雙胍組和非二甲雙胍組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療后二甲雙胍組LVPWD 及LVMI 的均顯著小于組內(nèi)治療前及非二甲雙胍組，治療后二甲雙胍組IVSD 顯著小于非二甲雙胍組，多重線性回歸結(jié)果表明是否服用二甲雙胍是LVPWD、LVMI 的獨(dú)立影響因素。提示服用二甲雙胍可顯著降低患者的LVPWD 和LVMI，證實(shí)二甲雙胍能改善患者的LVH，抑制心肌肥厚程度，影響其心室重塑。其具體機(jī)制尚不明確。

1）抑制纖維化：二甲雙胍能抑制血管緊張素誘導(dǎo)的心臟成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榧〕衫w維細(xì)胞，緩解纖維化過程[7]。Burlá等[8]通過注射谷氨酸鈉建立了肥胖小鼠模型，應(yīng)用二甲雙胍治療能增加小鼠的血管內(nèi)徑，改善中膜增厚程度，減少左心室和血管周圍膠原蛋白沉積。孫堯等[9]的研究表明二甲雙胍可顯著降低糖尿病大鼠的心臟體重比（HW/BW）、心肌膠原含量及轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）、凝血酶敏感蛋白-1（TSP-1）的表達(dá)水平，減輕糖尿病大鼠心肌纖維化水平。

2）改善內(nèi)皮功能：Zhang 等[10]的研究表明二甲雙胍可通過AMPK-內(nèi)皮型一氧化氮合成酶（eNOS）通路促進(jìn)一氧化氮的生成，抑制心肌肥厚程度，且應(yīng)用eNOS 及AMPK 抑制劑能抑制以上作用，故二甲雙胍能通過影響一氧化氮生成來調(diào)節(jié)血管張力、改善內(nèi)皮功能、抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖。已有研究通過小鼠的心肌缺血再灌注模型證實(shí)二甲雙胍能通過激活A(yù)MPK 促進(jìn)eNOS 磷酸化，使心肌細(xì)胞和血漿中的一氧化氮水平明顯升高，從而改善小鼠的血管內(nèi)皮功能和左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF），減輕左心室擴(kuò)張程度，降低左心室舒張末壓力[11-12]。

3）抑制心肌細(xì)胞肥大：建立壓力負(fù)荷心肌重塑模型，結(jié)果表明與正常小鼠比較，該模型小鼠的心肌明顯肥厚，LVEF 顯著降低，心肌細(xì)胞體積、B 型腦鈉肽（BNP）、心臟纖維化等指標(biāo)明顯升高[12]。而長期給予二甲雙胍能顯著抑制非糖尿病小鼠壓力負(fù)荷模型的心肌肥厚。

本研究還探討了二甲雙胍的服藥時(shí)間與其抗LVH 作用之間的關(guān)系，結(jié)果表明治療后服藥＞1年患者LVMI 顯著小于組內(nèi)治療前及≤1年相應(yīng)治療后，多重線性回歸結(jié)果表明二甲雙胍的服用時(shí)間是LVMI 的獨(dú)立影響因素。LVMI 是目前公認(rèn)的最能體現(xiàn)心室肥厚程度的指標(biāo)之一。2011年Lamanna 等[13]對(duì)35 個(gè)臨床試驗(yàn)（共18 472 例患者）進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)，結(jié)果表明隨訪時(shí)間是二甲雙胍心血管保護(hù)作用的獨(dú)立影響因素，隨訪時(shí)間更長的研究中二甲雙胍更能發(fā)揮出其減少心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的重要作用。因此，我們建議在沒有禁忌證情況下，對(duì)原發(fā)性高血壓合并糖尿病患者給予二甲雙胍口服治療，且能耐受情況下服用時(shí)間越長可能受益更好。本研究仍有以下不足之處，本研究為單中心回顧性研究，納入患者例數(shù)較少，且影響因素較多，多因素分析模型可能欠穩(wěn)定，故更可靠的結(jié)果有待大樣本多中心研究所證實(shí)。

綜上所述，二甲雙胍能顯著抑制原發(fā)性高血壓合并糖尿病患者的LVH 程度，改善心室重塑，且服藥時(shí)間越長效果可能更佳。