左心耳封堵及聯(lián)合導(dǎo)管消融術(shù)一站式治療的價(jià)值

王云露，李德才，張大勇

心房顫動(dòng)（房顫）是臨床最常見的持續(xù)性心律失常，胡大一等[1]對(duì)我國(guó)13個(gè)省市自然人群中29 079例30～85歲人群的流行病學(xué)調(diào)查提示，房顫年齡校正后患病率為0.65%，且隨著年齡增長(zhǎng)患病率增加，在＞80歲人群中高達(dá)7.5%。房顫的主要危害是腦卒中及血栓栓塞?？诜鼓幦允欠前昴ば苑款澔颊哳A(yù)防卒中的金標(biāo)準(zhǔn)治療，但有一部分患者因抗凝禁忌不適合抗凝。目前，經(jīng)皮左心耳封堵已成為預(yù)防卒中的替代方式。大量經(jīng)皮左心耳封堵的臨床試驗(yàn)，證明了該手術(shù)的安全性和有效性。

1 左心封堵術(shù)的背景

房顫嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量并帶來了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。房顫的治療策略包括抗栓治療、心室率控制、轉(zhuǎn)復(fù)和維持竇性心律（節(jié)律控制）。在非瓣膜性房顫患者中，缺血性腦卒中和系統(tǒng)性栓塞較非房顫心律人群的風(fēng)險(xiǎn)增加5倍[2]。卒中是房顫最嚴(yán)重的并發(fā)癥，房顫導(dǎo)致的卒中占所有卒中的15%～20%[3]?？诜鼓委熆山档妥渲邪l(fā)生率，對(duì)于非瓣膜性房顫，華法林已被證明降低中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)約62%[4]。華法林的藥效易受食物、藥物的影響，且治療窗較窄，需監(jiān)測(cè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值。新型口服抗凝藥已被證明與華法林一樣有效，但它們?nèi)钥赡軐?dǎo)致出血，特別是高出血風(fēng)險(xiǎn)的患者[5]。研究發(fā)現(xiàn)，房顫并發(fā)卒中的主要原因是左心耳內(nèi)血栓的形成和脫落，在非瓣膜性房顫發(fā)生卒中的患者中，90%以上的栓子來源于左心耳[6]。為了進(jìn)一步探究非瓣膜性房顫患者的栓子來源，意大利、西班牙、德國(guó)的多中心研究團(tuán)隊(duì)搜集了1000余例大樣本數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果發(fā)現(xiàn)左心耳作為心源性栓子的來源比例高達(dá)100%[7]。臨床中，經(jīng)皮左心耳封堵作為抗凝治療的一種替代治療方法，吸引了大量學(xué)者對(duì)其研究。2016年的ESC指南以及2018年中國(guó)房顫指南中，對(duì)于有高卒中風(fēng)險(xiǎn)且有抗凝禁忌的患者作出了Ⅱb的推薦。

2 左心耳封堵預(yù)防卒中的安全性及有效性

PROTECT實(shí)驗(yàn)室一項(xiàng)多中心的隨機(jī)對(duì)照研究，評(píng)估左心耳封堵術(shù)與華法林相比在安全性和有效性的非劣效果，該研究納入了707例患者，以2：1的比例隨機(jī)分配到左心耳封堵和華法林組，平均隨訪18個(gè)月，在主要的有效性終點(diǎn)：卒中（缺血或出血性）、心血管死亡或系統(tǒng)性栓塞，左心耳封堵組達(dá)到了非劣效果[8]。在經(jīng)過2.3±1.1年的隨訪，左心耳封堵組和華法林組的主要有效性事件發(fā)生率分別為3.0%/年和4.3%/年，仍然保持著非劣性效果；左心耳封堵組的主要安全事件發(fā)生率（5.5%/年）高于華法林組（3.6%/年）[9]。隨訪至平均3.8年時(shí)，主要有效性事件發(fā)生率在左心耳封堵為2.3/100例患者·每年，在華法林為3.8/100例患者·每年（P=0.0348）；且左心耳封堵在更低的心血管及全因死亡率達(dá)到了優(yōu)勢(shì)標(biāo)準(zhǔn)[10]。在PROTECT實(shí)驗(yàn)雖有效性終點(diǎn)達(dá)到了非劣性效果，但圍術(shù)期的安全性事件未達(dá)到滿意效果，因此進(jìn)行了PREVAIL實(shí)驗(yàn)[11]，進(jìn)一步評(píng)估WATCHMAN封堵器行左心耳封堵的有效性和安全性。該實(shí)驗(yàn)將407例患者以2：1比例隨機(jī)分配到左心耳封堵和華法林組，在左心耳封堵組，265例患者中252例成功植入封堵器，植入成功率為95.1%。隨訪18個(gè)月，第一個(gè)有效性終點(diǎn)復(fù)合事件發(fā)生率（卒中、系統(tǒng)栓塞和心血管/不明原因死亡的事件）在左心耳封堵組為0.064，而在華法林組為0.063，未達(dá)到非劣性效果；第二個(gè)主要有效性終點(diǎn)事件（卒中或系統(tǒng)性栓塞）發(fā)生率為0.0253：0.0200，達(dá)到了非劣性效果，早期安全事件在左心耳封堵組為2.2%，明顯低于PROTECT試驗(yàn)發(fā)生率，需要手術(shù)修復(fù)的心包積液從1.6%降至0.4%（P=0.027），需行心包穿刺術(shù)的患者由2.9%降至1.5%。在PROTECT實(shí)驗(yàn)中，只納入了能服用華法林的患者，Reddy等[12]進(jìn)行了ASAP研究，以評(píng)估非瓣膜性房顫不適合華法林治療的患者行左心耳封堵術(shù)的安全性和有效性。該研究納入了150例非瓣膜性房顫不適合華法林抗凝治療的患者，在術(shù)后接受了6個(gè)月的雙聯(lián)抗血小板治療，而后終身服用阿司匹林，主要有效性終點(diǎn)是卒中（缺血性或出血性），心血管或全因死亡和系統(tǒng)性栓塞的復(fù)合事件，94.7%的患者植入WATCHMAN封堵器，平均隨訪14.4個(gè)月，觀察到腦卒中或系統(tǒng)性栓塞4例（2.3%/年），表明在沒有華法林轉(zhuǎn)換的情況下，使用WATCHMAN進(jìn)行左心耳封堵可以安全進(jìn)行。進(jìn)一步的研究ASAP-TOO[13]旨在評(píng)估對(duì)于那些不適合口服抗凝治療而又存在高卒中風(fēng)險(xiǎn)的非瓣膜性房顫患者使用watchman進(jìn)行左心耳封堵的安全性和有效性，該研究相比ASAP實(shí)驗(yàn)納入了更多的病例以及進(jìn)行了更長(zhǎng)的隨訪時(shí)間，該研究目前尚在進(jìn)行中。雖然在PROTECT試驗(yàn)中，主要的有效性終點(diǎn)事件，左心耳封堵組達(dá)到了非劣效果，但并發(fā)癥更高；Reddy等在隨后進(jìn)行了一項(xiàng)安全性研究[14]，該研究包括在PROTECT實(shí)驗(yàn)中542例患者和CAP注冊(cè)研究的460例患者，在兩項(xiàng)研究中，手術(shù)后7 d內(nèi)與手術(shù)或裝置相關(guān)的安全事件的發(fā)生率顯著下降，分別為7.7%和3.7%；術(shù)后7 d內(nèi)發(fā)生的心包積液在PROTECT實(shí)驗(yàn)中占大于50%的安全性事件，但該研究中發(fā)生率較低（分別為5.0%和2.2%，P=0.019），同時(shí)認(rèn)為與所有介入手術(shù)一樣，隨著操作經(jīng)驗(yàn)的增加，左心耳封堵術(shù)的安全性有了很大的提高。當(dāng)PROTECT和PREVAIL試驗(yàn)的患者隨訪5年時(shí)，在PREVAIL研究中，第一個(gè)復(fù)合終點(diǎn)（卒中、系統(tǒng)栓塞或心血管/全因死亡）未達(dá)到非劣性效果，而第二個(gè)終點(diǎn)（術(shù)后缺血性卒中/系統(tǒng)栓塞）達(dá)到了非劣性效果；通過對(duì)兩個(gè)研究5年結(jié)果的分析發(fā)現(xiàn)，在非瓣膜性房顫患者使用WATCHMAN進(jìn)行左心耳封堵與華法林預(yù)防卒中相比，能減少大出血和死亡率，特別是出血性卒中[15]。而在William Whang的一篇報(bào)道中，同樣分析了PROTECT和PREVAIL實(shí)驗(yàn)的5年隨訪結(jié)果，發(fā)現(xiàn)在有卒中風(fēng)險(xiǎn)的房顫患者中，左心耳封堵組降低了30%的全因死亡率[16]。在日本進(jìn)行了一項(xiàng)SALUTE研究，納入了54個(gè)非瓣膜性房顫患者，均全部植入了watchman封堵器，植入成功率為100%，沒有發(fā)生與主要手術(shù)安全終點(diǎn)有關(guān)的嚴(yán)重不良事件。第二個(gè)終點(diǎn)是所有腦卒中、全身栓塞和心血管/不明原因死亡的復(fù)合事件，隨訪6個(gè)月時(shí)發(fā)生缺血性腦卒中僅1例[17]。在近期的EWOLUTION實(shí)驗(yàn)中，納入了47個(gè)中心共1025例患者進(jìn)行左心耳封堵，在1005例（98.5%）患者中成功植入了WATCHMAN封堵器，1年死亡率為98例（9.8%），73%的患者因口服抗凝治療的禁忌而未行抗凝治療，28例患者發(fā)生了裝置相關(guān)血栓，缺血性腦卒中發(fā)生率為1.1%，大出血發(fā)生率為2.6%[18]。隨訪2年時(shí)，卒中和非手術(shù)相關(guān)出血的發(fā)生率一直很低，盡管多數(shù)患者存在抗凝禁忌而只進(jìn)行單一抗血小板治療或不使用適合抗栓藥物[19]?？梢钥吹降氖?，封堵器的植入成功率，從PROTECT研究的90.9%增加到PREVAIL研究 95.1%，在EWOLUTION研究為98.5%，而在日本的SALUTE研究中為100%，隨著操作人員的學(xué)習(xí)曲線的延長(zhǎng)及經(jīng)驗(yàn)的增加，植入成功率也有了顯著提高。PRAGUE-17study是另一項(xiàng)正在進(jìn)行的前瞻性、多中心、隨機(jī)試驗(yàn)，該試驗(yàn)計(jì)劃將396例非瓣膜性房顫患者納入左心耳封堵組，與新型口服抗凝藥對(duì)比。目的是在隨訪24個(gè)月時(shí)主要的有效性終點(diǎn)和圍術(shù)期并發(fā)癥方面，左心耳封堵組是否達(dá)到了非劣效果[20]。在ESC 2019公布PRAGUE-17 study隨訪20.8±10.8個(gè)月的初步結(jié)果表明：對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)的非瓣膜性房顫患者，左心耳封堵在預(yù)防心腦血管事件方面不劣于新型口服抗凝藥。以上研究表明，在非瓣膜性房顫患者中，經(jīng)皮左心耳封堵預(yù)防卒中是安全且有效的。

3 左心耳封堵的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)比較

雖然經(jīng)皮左心耳封堵作為房顫患者預(yù)防卒中的一種替代方法在大量的臨床研究中提示是安全有效的，但臨床實(shí)踐中，我們需考慮該治療手段的經(jīng)濟(jì)成本。雖然左心耳封堵初期花費(fèi)比華法林更高，但可能會(huì)隨著時(shí)間的推移而發(fā)生變化。一項(xiàng)研究表明[21]，手術(shù)后第1年左心耳封堵患者花費(fèi)更高，第3年時(shí)，接受左心耳封堵治療的患者比華法林治療的患者獲得更高的年生活質(zhì)量，在第7年變得具有成本效益，到第10年，經(jīng)手術(shù)治療患者與華法林相比更具有優(yōu)勢(shì)（更有效、成本更低）；當(dāng)與新型口服抗凝藥比較時(shí)，在術(shù)后第1年左心耳封堵患者花費(fèi)更高，然而到了第5年，左心耳封堵的患者開始變得更有優(yōu)勢(shì)。另外Sandeep Panikker也在一項(xiàng)研究中也報(bào)道了類似的結(jié)果，左心耳封堵與達(dá)比加群4.9年和華法林8.4年經(jīng)濟(jì)成本相當(dāng)，到第10年時(shí)左心耳封堵患者相比抗凝治療而言，節(jié)省了成本[22]。JAMES V對(duì)PROTECT試驗(yàn)3.8年和PREVAIL試驗(yàn)18個(gè)月的隨訪數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，當(dāng)使用來自PROTECT試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，左心耳封堵患者的成本效益更高，當(dāng)使用PREVAIL的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)時(shí)，左心耳封堵具有更高的成本和更低的效率[23]。其他兩個(gè)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的報(bào)道也出現(xiàn)了有爭(zhēng)議的結(jié)果[24，25]。因此，Vivek等在綜合分析有爭(zhēng)議的研究基礎(chǔ)上，對(duì)兩個(gè)實(shí)驗(yàn)5年的數(shù)據(jù)進(jìn)行了研究，與華法林相比，左心耳封堵組在第7年具有成本效益，并在第10年時(shí)開始變得更有優(yōu)勢(shì)；而與新型口服抗凝藥相比，左心耳封堵組在第5年變得具有成本效益和優(yōu)勢(shì)，從而表明：左心耳封堵是一種經(jīng)濟(jì)上可行的卒中風(fēng)險(xiǎn)減少策略[26]?？梢钥闯?，盡管左心耳封堵初期內(nèi)的手術(shù)費(fèi)用較高，但隨著時(shí)間推移，其經(jīng)濟(jì)成本效益的優(yōu)勢(shì)也逐漸體現(xiàn)出來，說明左心耳封堵也是經(jīng)濟(jì)可行的。

4 左心耳封堵及聯(lián)合導(dǎo)管消融術(shù)一站式治療

各種類型的抗心律失常藥物在臨床應(yīng)用，但作用效果有限，且伴有較多副作用。心房顫動(dòng)導(dǎo)管消融術(shù)對(duì)于有癥狀的房顫患者來說是一種有效的心律控制策略，但其在腦卒中預(yù)防中的作用尚不明確[27]。并且導(dǎo)管消融治療心房顫動(dòng)的長(zhǎng)期結(jié)果仍不確定，隨時(shí)間推移，心律失常復(fù)發(fā)率很高，特別是在持續(xù)的房顫人群中[28]。而在高卒中風(fēng)險(xiǎn)患者中，導(dǎo)管消融術(shù)后臨床實(shí)踐指南建議此類患者在導(dǎo)管消融治療后繼續(xù)長(zhǎng)期口服抗凝治療[29]。房顫的導(dǎo)管消融術(shù)和左心耳封堵術(shù)具有相同入路（房間隔穿刺），聯(lián)合手術(shù)可降低患者卒中發(fā)生率，同時(shí)在一個(gè)療程內(nèi)緩解房顫癥狀。Swaans等[30]報(bào)道了一個(gè)30例患者的研究，患者均在導(dǎo)管消融后使用WATCHMAN行左心耳封堵，手術(shù)結(jié)束時(shí)，3例患者有較小的殘余漏（≤5 mm），其余患者均完全封閉；圍手術(shù)期并發(fā)癥僅3例。在隨訪12個(gè)月時(shí)，70%的患者無房性心律失常，4例患者重新接受了手術(shù)，所有患者均未在裝置表面形成血栓，未發(fā)生血栓栓塞事件，結(jié)果表明，手術(shù)成功率高，并發(fā)癥發(fā)生率相對(duì)較低。Calvo等[31]于2105年報(bào)道了另一項(xiàng)研究，該研究納入了35例非瓣膜性房顫患者，所有患者均接受導(dǎo)管消融+左心耳封堵，29例（82%）植入了WATCHMAN封堵器，6例（18%）植入了ACP封堵器。圍手術(shù)期并發(fā)癥包括3例嚴(yán)重心包積液，均通過心包穿刺術(shù)成功治療隨訪3個(gè)月，所有35例患者均符合成功封堵的標(biāo)準(zhǔn)。在平均13個(gè)月的隨訪中，78%的患者無心律失常復(fù)發(fā)，97%的患者停用了口服抗凝藥。近期的一項(xiàng)多中心研究[32]，納入50例非瓣膜性房顫CHA2DS2-VASc評(píng)分≥2，有抗凝禁忌的患者，同時(shí)行左心耳封堵（48例WATCHMAN，2例為ACP）+導(dǎo)管消融手術(shù)（40例為射頻，10例為冷凍球囊消融）；平均隨訪20.2±11.5個(gè)月，18例（36%）患者出現(xiàn)房性心律失常復(fù)發(fā)，45例（91.8%）完全封堵，在非口服抗凝狀態(tài)下，僅有兩次短暫性腦缺血和一次缺血性腦卒中發(fā)作。在另外一項(xiàng)多中心研究[33]中，納入122例患者，所有患者均成功植入封堵器，83例患者植入了watchman裝置，39例植入了ACP裝置，其中115例（94.3%）患者在隨訪中未出現(xiàn)＞5 mm的殘余漏，平均隨訪11.5±6.8個(gè)月，在無抗心律失常藥物的使用下，無房顫心律發(fā)作成功率為76.2%，隨訪期間未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，表明左心耳封堵和導(dǎo)管消融一站式治療對(duì)我國(guó)有癥狀的具有較高腦卒中和出血風(fēng)險(xiǎn)的房顫患者，是一種有效、安全的治療方法。Hu在2018年報(bào)道了我國(guó)一項(xiàng)單中心研究，納入了34例有癥狀的房顫患者（平均CHA2DS2-VASc評(píng)分4.1±1.3，HAS-BLED評(píng)分score 3.8±1.2），患者先接受基于射頻的左房消融術(shù)，而后行左心耳封堵（watchman 29例，ACP 5例），在術(shù)后45 d和3個(gè)月時(shí)隨訪，在最后的經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖評(píng)估中沒有殘余漏，射頻消融術(shù)和左心耳封堵術(shù)成功率為100%；未發(fā)現(xiàn)與器械相關(guān)的血栓形成或栓塞，嚴(yán)重的并發(fā)癥，包括死亡、短暫性腦缺血、缺血性或出血性卒中或大出血同樣在隨訪期間均未發(fā)現(xiàn)[34]。以上研究表明，對(duì)于有癥狀的非瓣膜性房顫和卒中風(fēng)險(xiǎn)的患者，一站式治療是安全有效的。

5 總結(jié)

對(duì)于那些有抗凝禁忌而不適合口服抗凝藥來預(yù)防卒中的非瓣膜性房顫患者，經(jīng)皮左心耳封堵作為一種替代治療方法，其手術(shù)安全性及有效性均已在大量臨床試驗(yàn)中得到證實(shí)。從現(xiàn)有數(shù)據(jù)看，左心耳封堵是一種經(jīng)濟(jì)可行的方式，雖短期費(fèi)用相對(duì)較高，但隨時(shí)間推移，此類患者的經(jīng)濟(jì)成本效益就能逐漸體現(xiàn)出來。需進(jìn)一步、更大數(shù)據(jù)的的試驗(yàn)來對(duì)房顫左心耳封堵術(shù)+導(dǎo)管消融術(shù)一站式治療的安全性和有效性進(jìn)行評(píng)估。