老年特發(fā)性膜性腎病治療進展

王鵬鵬 朱彩鳳 閔星星 包自陽 余瑾 李先法

我國老齡化問題日益突出，預計到2030年，老齡化人口占總人口的16.2%[1]。而年齡是慢性腎臟病的危險因素[2]。隨著腎活檢的普及，近年來老年腎活檢者逐漸增多，老年腎病綜合征（nephrotic syndrome，NS）診斷率也逐漸升高。在我國，特發(fā)性膜性腎?。╥diopathic membranous nephropathy，IMN）是老年NS最常見的病理類型[3]。IMN是一種病因未明的自身免疫性腎小球疾病，其病理特征為腎小球基底膜上皮側免疫復合物沉積伴基底膜彌漫性增厚。老年IMN的典型臨床表現(xiàn)與年輕人相似，大部分以NS起病，表現(xiàn)為大量蛋白尿、低蛋白血癥、逐漸加重的水腫等。由于老年患者多合并高血壓、糖尿病、冠心病、慢性腎病等多種基礎性疾病，因此表現(xiàn)為更嚴重的低蛋白血癥，常合并血尿，并極易出現(xiàn)急性腎損傷及深靜脈血栓。加上老年人免疫功能低下，多合并感染、機體高凝狀態(tài)、動脈硬化等，治療較為困難。本文就老年IMN治療進展作一綜述。

1 保守治療

由于老年人使用免疫抑制劑的毒副反應較大，目前認為無NS、腎功能正常的老年IMN患者可選擇保守治療，包括合理休息、低鹽低脂飲食、嚴格控制蛋白質攝入量、補充維生素、控制血壓、使用血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）減少蛋白尿等促進自發(fā)緩解和他汀類藥物治療高脂血癥、利尿劑控制水腫等。但是，有NS的老年IMN患者多處于血液高黏滯狀態(tài)，加之激素、免疫抑制劑的應用會導致和（或）加重機體免疫功能低下，更易合并感染，加重高黏滯狀態(tài)。因此，對于有NS的老年IMN患者建議予抗凝治療，尤其是血清白蛋白＜25g/L者[3]。

2 免疫抑制劑治療

對于IMN患者，目前改善全球腎臟病預后組織（KDIGO）指南推薦首先進行危險分層，根據(jù)尿蛋白水平、腎功能進展風險進行分組；對中?；蚋呶；颊?，建議予免疫抑制劑治療；對血肌酐＞309μmol/L或腎小球濾過率＜30ml/（min·173m2）、腎臟萎縮的患者，避免使用免疫抑制劑治療[4]。韓國一家多中心回顧性研究顯示，1990—2015年間8家三級醫(yī)院經(jīng)活檢證實的IMN患者中，老年組血清白蛋白、尿蛋白水平與腎病緩解無關，與年輕組不同。因此，對于老年IMN患者，在考慮是否加用免疫抑制劑治療時，還應根據(jù)KDIGO指南推薦進行危險分層，同時評估其當前的身體狀況及遠期壽命[5]。

2.1 激素聯(lián)合烷化劑（環(huán)磷酰胺或苯丁酸氮芥） 目前已有循證醫(yī)學證據(jù)表明，單用糖皮質激素對IMN治療幾乎無益，且患者發(fā)生感染、消化性潰瘍和胃腸道紊亂等不良反應的概率較高，因此不推薦單獨應用，需與其他免疫抑制劑聯(lián)合使用[5]。KDIGO指南推薦糖皮質激素和烷化劑（環(huán)磷酰胺首選）交替6個月作為IMN首選治療方案[6]。該方案能明顯提高患者緩解率并改善腎臟存活率，但是要密切關注環(huán)磷酰胺的毒副反應，藥物劑量越大，毒副反應越大。由于環(huán)磷酰胺聯(lián)合高劑量糖皮質激素，治療過程中還應考慮類固醇的不良反應[7]。為減少不良反應，南京軍區(qū)南京總醫(yī)院將激素沖擊劑量減半，而環(huán)磷酰胺用量不及原來的1/3（第2、4、6個月予0.75g/m2沖擊1次），但緩解率、有效率均不低于原方案[8]。國內(nèi)另有研究指出，對老年IMN患者予潑尼松1mg/kg口服，在第2、3個月逐漸減量，每月以環(huán)磷酰胺沖擊（0.6g/d、0.4g/d靜脈滴注2d）；該用藥方案不良反應較小，安全性高[9]。

2.2 激素聯(lián)合鈣調(diào)磷酸酶抑制劑 鈣調(diào)磷酸酶抑制劑分為內(nèi)源性蛋白抑制和外源性蛋白抑制劑，臨床上應用的主要是外源性蛋白抑制劑，包括環(huán)孢素A和他克莫司。KDIGO指南建議鈣調(diào)磷酸酶抑制劑可作為有禁忌證或不愿接受烷化劑和糖皮質激素治療者的替代治療，可單用或與小劑量激素聯(lián)合，其不良反應較小[6]。Goumenos等[10]比較了激素聯(lián)合環(huán)孢素A與細胞毒性藥物治療老年IMN患者的療效，結果顯示環(huán)孢素A有較高的緩解率和較少的不良反應。高冬梅等[11]發(fā)現(xiàn)，單獨使用小劑量環(huán)孢素A與小劑量激素聯(lián)合小劑量環(huán)孢素A治療老年IMN患者的臨床療效相似，但不良反應及并發(fā)癥發(fā)生率明顯降低。他克莫司對于難治性IMN有較好的治療效果，他克莫司聯(lián)合小劑量激素治療IMN的短期療效強于環(huán)磷酰胺+激素[12]。某研究將腎活檢確診為IMN的70例患者隨機分成短期治療（12個月）和長期治療（24個月），觀察他克莫司+小劑量糖皮質激素的療效及安全性；治療結束時，短期治療組中8例完全緩解、17例部分緩解、10例未緩解；長期治療組中16例完全緩解、14例部分緩解、5例未緩解；經(jīng)治療后兩組尿蛋白定量及血清白蛋白水平比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01），而血肌酐及血糖水平在任何時點比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）[13]。為了進一步研究IMN患者與他克莫司療效的關系，來自國內(nèi)2個中心的一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)，編碼鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶調(diào)節(jié)亞基的PPP3R1的3′非翻譯區(qū)（3′UTR）中，單核苷酸多態(tài)性 rs875（T＞C）與 FK506治療IMN的療效相關，攜帶TT基因型的患者緩解率高于攜帶TC/CC基因型的患者[14]。目前他克莫司在臨床的應用也較為廣泛，但價格較環(huán)磷酰胺高。

2.3 激素聯(lián)合來氟米特（LEF） LEF是一種新型免疫抑制劑，是人工合成的異唑類藥物，其在人體內(nèi)發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用的機制主要為抑制核苷酸的代謝，LEF的活性代謝產(chǎn)物可以高效、特異和非競爭性地抑制線粒體內(nèi)二氫乳酸脫氫酶活性，從而抑制淋巴細胞中嘧啶的從頭合成途徑。LEF聯(lián)合激素治療能明顯改善IMN患者的臨床癥狀，療效顯著，不良反應發(fā)生率較環(huán)磷酰胺低，是一種安全、有效的方案[15]。高山林等[16]將48例老年IMN患者隨機分成2組，實驗組給予潑尼松+環(huán)孢素A+LEF治療，對照組給予潑尼松+環(huán)磷酰胺治療，結果顯示實驗組治療后3、6個月緩解率高于對照組，不良反應發(fā)生率低于對照組。另一項回顧性研究也顯示，激素聯(lián)合LEF治療IMN在 6、9、12和 15個月的緩解率分別為 31.3%、59.4%、68.8%和71.9%，明顯高于單純激素治療的緩解率；但多變量分析顯示，年齡與緩解率呈負相關[17]。激素聯(lián)合LEF可能是我國老年IMN患者的另一種治療選擇，但目前還不能作為一線治療用藥。

3 非免疫制劑治療

3.1 利妥昔單抗（RTX） RTX可有效清除B細胞，阻斷抗體的產(chǎn)生，干擾IMN的發(fā)病機制，是抗CD20單克隆抗體中臨床應用最廣的一種藥物。Remuzzi等[18]于2002年首次報道了對8例保守治療6個月無效的老年IMN（其中4例年齡≥60歲）患者進行RTX（標準四劑量的給藥方案）治療；隨訪1年，完全緩解2例，部分緩解4例，未緩解2例，所有患者水腫癥狀改善，舒張壓和血清膽固醇逐漸降低，腎功能穩(wěn)定，CD20+B淋巴細胞降至正常范圍內(nèi)，無藥物相關的嚴重不良反應。Roccatello等[19]采用標準四劑量RTX治療17例老年IMN患者（臨床表現(xiàn)為NS，已采用ACEI/ARB治療至少4個月無效，平均年齡67歲），平均隨訪36.3個月，完全緩解14例，部分緩解1例，未緩解2例（其中4例患者接受了第二療程RTX治療），隨訪期間血肌酐維持在 88.4μmol/L（1mg/dl）左右。RTX治療老年IMN的緩解率較高，而且總體醫(yī)療費用低于傳統(tǒng)免疫抑制劑治療。

3.2 補體抑制劑 補體由抗體激活并與足細胞上的靶抗原相互作用，這種引起腎小球損傷的部分相互作用是由補體介導。因此，抑制補體可能是治療IMN的另一個目標。一項前瞻性臨床試驗將117例IMN患者隨機分成依庫珠單抗治療組（每2或4周，8mg/kg）和安慰劑治療組，4個月后發(fā)現(xiàn)依庫珠單抗治療并沒有顯示出任何抗蛋白尿作用[20]。由于依庫珠單抗的劑量較小，導致抑制補體無效，所以該研究結果需進一步證實。目前為止還沒有關于補體抑制劑在老年IMN中使用的報道；是否能用于老年IMN患者的治療，特別是經(jīng)RTX治療失敗者，還需要臨床試驗證實。

3.3 促腎上腺皮質激素（ACTH） 目前ACTH主要分為2種，一種是天然高度純化的ACTH凝膠，是獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局批準的唯一用于緩解NS的藥物；另一種是合成ACTH。目前為止，這2種ACTH并沒有直接對比。一項回顧性研究分析了21例原發(fā)性NS（包括11例IMN患者，其中10例IMN患者經(jīng)免疫抑制劑治療無效）接受 ACTH 凝膠（2次/周，80U/次，皮下注射，持續(xù) 6個月）治療，結果顯示11例患者達到完全或部分緩解，其中9例為IMN患者[21]。對于合成ACTH，研究表明它不僅可以有效降低血清脂質，還能降低尿蛋白和血肌酐，并且使IMN患者的腎小球濾過率增加[22]。與糖皮質激素相比，ACTH常見的不良反應為水腫、失眠及情緒波動，而高血糖及骨質疏松發(fā)生概率較低[23]。對于老年患者，尤其是合并糖尿病及骨質疏松者可考慮選擇ACTH。

4 中藥治療

雷公藤多甙（GTW）是雷公藤的提取物，具有抗炎和免疫抑制作用，能保護足細胞，其機制可能與抑制腫瘤壞死因子α、白細胞介素6的分泌有關[24]。一項前瞻性隨機對照研究顯示，雷公藤可有效減少IMN患者蛋白尿，與他克莫司聯(lián)合小劑量潑尼松相比，緩解率及平均緩解時間相當，停藥后復發(fā)率更低，治療過程中血清肌酐倍增患者更少[25]。另一項GTW治療老年IMN患者的回顧性隨機對照試驗顯示，GTW[1mg/（kg·d）]聯(lián)合小劑量潑尼松治療老年IMN患者24周有效率和復發(fā)率與環(huán)孢素聯(lián)合小劑量潑尼松相當，不良反應發(fā)生率較環(huán)孢素組低[26]。楊娜等[27]研究顯示，霉酚酸酯聯(lián)合GTW治療IMN能夠有效緩解患者病情，改善臨床生化指標，安全性較好。經(jīng)過上述多項隨機對照研究得出，GTW聯(lián)合小劑量他克莫司、GTW聯(lián)合小劑量激素和霉酚酸酯等均有較好的療效，值得推廣。

5 小結

由于老年IMN患者自身特點及其對藥物治療不良反應較多、預后較差，在治療上較為困難?，F(xiàn)有研究顯示，應用RTX治療老年IMN患者的緩解率高且安全性好，已成為一種新的治療方案選擇，特別是經(jīng)ACTH和（或）其他免疫抑制劑治療后NS無緩解者尤為適用。目前仍需要大型、多中心、隨機對照研究結果，為抗CD20單克隆抗體廣泛應用于治療老年IMN提供循證醫(yī)學證據(jù)。