短暫性腦缺血發(fā)作進(jìn)展為腦梗死的危險(xiǎn)因素研究進(jìn)展

陳玉娟，劉斌，李夢(mèng)雨，牛雪芬

華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河北 唐山 063000

短暫性腦缺血發(fā)作是由局部腦或視網(wǎng)膜缺血引起的短暫性神經(jīng)功能缺損，臨床癥狀一般不超過1 h，最長不超過24 h，且無責(zé)任病灶的證據(jù)。近年來的研究證實(shí)，如果神經(jīng)功能缺損癥狀超過1 h，部分患者磁共振彌散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI)上會(huì)形成急性梗死病灶。臨床醫(yī)生需要根據(jù)患者病史、體征、特異性危險(xiǎn)因素等方面進(jìn)行評(píng)估形成急性缺血灶的可能，因此，研究一些可靠的危險(xiǎn)因素，對(duì)于預(yù)防TIA 進(jìn)展為腦梗死具有重要的意義，下面就短暫性腦缺血發(fā)作進(jìn)展為腦梗死的危險(xiǎn)因素進(jìn)行綜述如下：

1 導(dǎo)致TIA患者DWI呈現(xiàn)陽性的危險(xiǎn)因素

1.1 高血壓病 根據(jù)2017 年中國高血壓病指南，2017 年的高血壓患病率是2010 年的兩倍，隨著新標(biāo)準(zhǔn)的出現(xiàn)，中國高血壓病患病率上升到46.4%，而控制率下降到3.0%[1]。高血壓是卒中的重要危險(xiǎn)因素，控制血壓是預(yù)防卒中最有效的方法[2]。長期高血壓可導(dǎo)致血小板的過度活化，激活中性粒細(xì)胞，使其釋放血管活性物質(zhì)，從而促使血栓形成，加速了機(jī)體的炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致顱內(nèi)血管的玻璃樣變，血管順應(yīng)性下降[3]。高血壓可以導(dǎo)致顱內(nèi)血管的玻璃樣變，引起炎癥反應(yīng)，使血小板聚集，血管順應(yīng)性下降[3]。在此基礎(chǔ)上血壓的波動(dòng)，影響顱內(nèi)側(cè)支循環(huán)的供血，導(dǎo)致TIA。如果高血壓病患者持續(xù)性血壓過低，則會(huì)導(dǎo)致靠側(cè)枝循環(huán)的腦組織持續(xù)性缺血，形成急性腦梗死。高血壓病患病率高、卒中發(fā)生率高，然而國內(nèi)我國對(duì)于高血壓病的關(guān)注度和控制率較低，采取有效的措施嚴(yán)格控制高血壓病，對(duì)于降低TIA進(jìn)展為腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)至關(guān)重要。

1.2 高血糖 據(jù)流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)，在世界范圍內(nèi)每年約有1 000 000 人被診斷為糖尿病，且該數(shù)仍在上升，預(yù)計(jì)到2030 年糖尿病患者的人數(shù)將超過3.66 億，占總?cè)丝诘?.4%[4]。糖尿病與心腦血管疾病的相關(guān)性早已被大量文獻(xiàn)證實(shí)，腦梗死是常見的糖尿病大血管并發(fā)癥之一，缺血性腦血管病合并糖尿病具有較高的致殘率和病死率的特點(diǎn)?？刂蒲菍?duì)于糖尿病合并腦梗死患者至關(guān)重要美國糖尿病協(xié)會(huì)于2004 年證實(shí)糖尿病死亡的首要原因是心腦血管疾病，約65%的糖尿病患者死于腦血管病，為非糖尿病的2～4 倍[5]。高濃度的血糖引起大量自由基形成并導(dǎo)致微血管病變，繼而誘發(fā)TIA 的發(fā)生。同時(shí)高血糖對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞DNA 的合成有抑制作用，不利于血管內(nèi)皮的修復(fù)，從而加重TIA 病情惡化，嚴(yán)重時(shí)導(dǎo)致腦梗死[6]。因此，TIA合并糖尿病的患者進(jìn)展為腦梗死的機(jī)率更高。加強(qiáng)血糖管理和糖尿病防控，對(duì)于降低糖尿病患者TIA患者的發(fā)生及進(jìn)展具有重要的意義。

1.3 房顫 房顫是TIA的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其機(jī)制是房顫引起栓子脫落并阻塞微血管，導(dǎo)致腦組織血供不足、灌注壓下降而誘發(fā)TIA 的發(fā)生[7]。房顫發(fā)生體循環(huán)栓塞的危險(xiǎn)性極大，尤其是瓣膜性心臟病合并房顫患者腦栓塞的發(fā)生率更高。國外研究表明，在出院時(shí)沒有被診斷出有房顫的缺血性腦血管病患者中3.7%實(shí)際上有短暫房顫病史[8]。房顫持續(xù)時(shí)間對(duì)中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)的影響是有爭議的，但是多數(shù)研究均證實(shí)了房顫持續(xù)時(shí)間大于1 h者，明顯增加卒中風(fēng)險(xiǎn)[9]。目前關(guān)于房顫和腦血管的病的研究，大多是房顫與腦栓塞的研究。而對(duì)于房顫與TIA的研究甚少。在積極控制TIA患者的房顫發(fā)作，將有效降低ITA患者DWI上形成急性梗死病灶的可能。

1.4 阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征 阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)是呼吸系統(tǒng)的常見疾病，對(duì)機(jī)體的損害主要是引起的低氧血癥，長期缺氧可以造成血黏度增加，促進(jìn)動(dòng)脈硬化和腦卒中的形成。OSAHS導(dǎo)致睡眠呼吸紊亂，降低了血氧飽和度，很多研究強(qiáng)調(diào)OSAHS 是腦血管疾病的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，不僅可以導(dǎo)致腦卒中，還可增加中風(fēng)的死亡率[10]。國內(nèi)研究[11]發(fā)現(xiàn)OSAHS 是后循環(huán)TIA 的相關(guān)危險(xiǎn)因素但不是獨(dú)立危險(xiǎn)因素，后循環(huán)的側(cè)枝循環(huán)少，對(duì)缺血缺氧極為敏感，如不積極治療，很容易進(jìn)展為腦梗死。而國外有文獻(xiàn)[12]報(bào)道OSAHS 是中風(fēng)發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，TIA 患者的OSAHS 明顯多于正常人。以上研究均支持OSAHS 可作為TIA 進(jìn)展為腦梗死的重要危險(xiǎn)因素，但是OSAHS作為TIA的危險(xiǎn)因素的在我國的研究很少，國內(nèi)大多數(shù)關(guān)于OSAHS 與腦血管病的研究僅僅停留在呼吸睡眠暫停綜合征與腦梗死患者的認(rèn)知障礙層面上。因此，應(yīng)給予OSAHS足夠的重視，預(yù)防OSAHS 患者發(fā)生TIA，甚至進(jìn)展為腦梗死。

1.5 卵圓孔未閉 卵圓孔未閉(PFO)是最常見的先天性心臟病，靜脈血栓通過未閉孔的通道進(jìn)入體循環(huán)，可以引起腦卒中等全身缺血性疾病[13]。而近年來，卵圓孔未閉與腦梗死的聯(lián)系越來越受國內(nèi)外學(xué)者的關(guān)注。HANDKE 等[14]發(fā)現(xiàn)PFO 是隱源性缺血性腦卒中的潛在危險(xiǎn)因素，可以預(yù)測(cè)中風(fēng)的復(fù)發(fā)或短暫性腦缺血發(fā)作。國內(nèi)研究證明，卵圓孔未閉患者腦缺血發(fā)病率明顯高于正常人群的腦缺血發(fā)病率[15]。既往的研究已經(jīng)確定了PFO 導(dǎo)致缺血性腦血管病的各種潛在機(jī)制。說PFO在TIA的進(jìn)展中發(fā)揮重要作用，但國內(nèi)外關(guān)于PFO 與腦血管病的研究更多的集中在PFO 與隱源性卒中上，關(guān)于PFO作為TIA進(jìn)展為腦梗死的危險(xiǎn)因素研究較少，臨床上仍需更多的研究。

1.6 頸動(dòng)脈斑塊 動(dòng)脈粥樣硬化是缺血性腦卒中的重要因素，尤其是頸內(nèi)動(dòng)脈斑塊形成，可以導(dǎo)致血管狹窄或閉塞使顱內(nèi)血流灌注不足，加重TIA 患者進(jìn)展為腦梗死。陸趙陽等[16]通過研究患者的頸部血管超聲發(fā)現(xiàn)TIA患者的頸動(dòng)脈斑塊形成率為68.33%，明顯高于健康人群，其中頸內(nèi)動(dòng)脈TIA 患者斑塊形成率達(dá)60.71%。不穩(wěn)定的粥樣斑塊纖維帽連續(xù)中斷，形成潰瘍及表面血栓，一旦血栓脫落進(jìn)入血液循環(huán)就會(huì)堵塞遠(yuǎn)端血管[17]。如果栓子較快溶解，則導(dǎo)致TIA發(fā)作。倘若較長時(shí)間才溶解，則TIA患者相應(yīng)供血區(qū)由于長時(shí)間缺血，就會(huì)形成急性梗死。頸動(dòng)脈斑塊是TIA患者DWI陽性的重要危險(xiǎn)因素，抗動(dòng)脈硬化，預(yù)防斑塊形成，有利于預(yù)防TIA的發(fā)生，改善TIA的預(yù)后。

1.7 血脂異常 高脂血癥是心腦血管病發(fā)病的重要危險(xiǎn)因素，與腦血管病具有明顯相關(guān)性。血脂升高時(shí)，低密度脂蛋白在動(dòng)脈內(nèi)膜上沉積，可引起血管內(nèi)皮功能紊亂導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展，進(jìn)而誘發(fā)TIA的發(fā)生[18]。低密度脂蛋白膽固醇有望成為大動(dòng)脈粥樣硬化型腦梗死的特異性生化指標(biāo)，對(duì)早期預(yù)測(cè)腦梗死有重要臨床價(jià)值[19]。近年來，越來越多的研究表明，ApoB/ApoA1 值的水平對(duì)于評(píng)估腦血管病危險(xiǎn)度的大小比單純測(cè)定個(gè)別血脂指標(biāo)更有價(jià)值。ApoA1是高密度脂蛋白主要蛋白，負(fù)責(zé)刺激膽固醇的逆向運(yùn)輸，清除多余的膽固醇，它還能抑制低密度脂蛋白的氧化，幫助清除有毒物質(zhì)，并具有抗炎作用[20]，故ApoA1 降低也可為TIA 進(jìn)展為腦梗死的一個(gè)危險(xiǎn)因素。ApoB 是低密度脂蛋白、極低密度脂蛋白的主要成分，可以調(diào)節(jié)膽固醇代謝，被認(rèn)為是最具有致動(dòng)脈粥樣硬化作用的血脂成分。血清ApoB/ApoA1 值升高TIA發(fā)生發(fā)展的重要因素[21]。而費(fèi)娜等[22]研究也進(jìn)一步驗(yàn)證了ApoB/ApoA1 與動(dòng)脈粥樣硬化的形成和TIA 發(fā)生密切相關(guān)。但是，由于其相對(duì)危險(xiǎn)度不高，往往被人們忽視，其結(jié)果就是導(dǎo)致TIA 患者進(jìn)展為腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)增加，是TIA進(jìn)展為腦梗死的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素。

1.8 單核細(xì)胞與高密度脂蛋白膽固醇比 MHR是一種新型的炎癥標(biāo)志物，與動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān)。單核細(xì)胞可以調(diào)節(jié)動(dòng)脈粥樣硬化炎癥反應(yīng)和動(dòng)脈粥樣硬化保護(hù)性抗炎反應(yīng)之間的平衡，單核細(xì)胞升高反而會(huì)破壞這種平衡，導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙，影響斑塊的穩(wěn)定性，進(jìn)而導(dǎo)致血栓的形成[23]。HDL-C能抑制單核祖細(xì)胞的增殖分化，預(yù)防單核細(xì)胞增多，減少斑塊內(nèi)炎癥反應(yīng)，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的消退，是動(dòng)脈內(nèi)皮的保護(hù)因子[24]。低水平的高密度脂蛋白不利于發(fā)揮其抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用，對(duì)動(dòng)脈內(nèi)皮功能的保護(hù)作用也隨之減低。梁明月等[25]的研究結(jié)果也表明MHR與缺血性腦血管病相關(guān)。BOLAYIR 等[26]報(bào)道急性腦梗死患者的MHR 值明顯高于正常人群。由此可見,MHR 可預(yù)測(cè)動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程，通過MHR 可以評(píng)估TIA 進(jìn)展為腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而為臨床篩查和預(yù)防TIA 提供新方法。然而國內(nèi)關(guān)于MHR 與TIA 關(guān)系方面的研究很少，臨床上仍需大量研究。

1.9 中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值 中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(NLR)被認(rèn)為是穩(wěn)定有效的炎癥指標(biāo)，可綜合反映免疫炎癥狀態(tài)。目前大量臨床研究證實(shí)，NLR 與腦血管病的發(fā)生及預(yù)后相關(guān)。抑制中性粒細(xì)胞，能夠降低缺血性腦改變后對(duì)血腦屏障破壞作用，改善神經(jīng)功能缺損癥狀[27]。腦梗死后淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)相對(duì)減少，能夠誘導(dǎo)促炎因子產(chǎn)生，加劇腦損傷[28]。國外有研究發(fā)現(xiàn)NLR 與急性腦梗死病死率和腦梗死體積相關(guān)，而且能夠預(yù)測(cè)腦梗死患者預(yù)后。國內(nèi)相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)急性腦梗死患者的NLR 明顯高于正常人群組，癥狀越重，NLR 比值越高[10]。NLR 也可以作為TIA 進(jìn)展為腦梗死的重要危險(xiǎn)因素，監(jiān)測(cè)其水平變化有助于早期預(yù)測(cè)TIA 進(jìn)展為腦梗死風(fēng)險(xiǎn)的大小。有利于幫助臨床工作者預(yù)測(cè)TIA患者的預(yù)后及轉(zhuǎn)歸。

1.10 尿的微量白蛋白 尿微量白蛋白(MAU)是與血管功能失調(diào)相關(guān)的生物標(biāo)記物，可以調(diào)控血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生密切相關(guān)，也是預(yù)測(cè)腦血管疾病的危險(xiǎn)因素。體內(nèi)尿MAU 水平升高時(shí)，血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)水平隨之升高，血管內(nèi)皮功能就會(huì)紊亂[29]。一些相關(guān)研究表明升高的微量白蛋白尿與腔隙性急性梗死獨(dú)立相關(guān)[30]。國外有研究發(fā)現(xiàn)尿微量白蛋白的存在似乎可以獨(dú)立預(yù)測(cè)急性缺血性腦血管病患者的臨床結(jié)果[31]。臨床對(duì)急性腦缺血患者進(jìn)行MAU 篩查相對(duì)容易且成本較低，可以有效地識(shí)別出存在不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)的腦缺血患者。因此，MAU 也是TIA 患者進(jìn)展為腦梗死的重要影響因素，甚至可以成為短暫性腦缺血發(fā)作進(jìn)展為腦梗死的預(yù)測(cè)指標(biāo)。但目前關(guān)于尿微量白蛋白與TIA 的研究不多，有關(guān)資料有限。

2 TIA發(fā)作特點(diǎn)對(duì)DWI陽性的影響

既往的多項(xiàng)研究表明，TIA發(fā)作時(shí)間越長，發(fā)作頻率越高進(jìn)展至腦梗死的可能性越大。林耀波等[32]研究發(fā)現(xiàn)TIA發(fā)作持續(xù)時(shí)間超過30 min是TIA進(jìn)展到腦梗死的危險(xiǎn)因素。于靈靈等[33]研究發(fā)現(xiàn)TIA發(fā)作時(shí)間大于30 min、3 個(gè)月內(nèi)發(fā)作次數(shù)大于6 次是短暫性腦缺血發(fā)作進(jìn)展至腦梗死的危險(xiǎn)因素。而許航等人的研究發(fā)現(xiàn)發(fā)作時(shí)間大于30 min、每天發(fā)作3 次以上的TIA患者發(fā)展至腦梗死的危險(xiǎn)性明顯升高[34]。以上結(jié)果均表明，TIA 發(fā)作持續(xù)時(shí)間大于30 min的患者DWI顯示出陽性病灶的機(jī)率更大，但是關(guān)于發(fā)作頻率與TIA患者DWI陽性的關(guān)系上說法不一，臨床上仍需較多的研究總結(jié)，而對(duì)于持續(xù)時(shí)較長TIA的患者，一定要警惕進(jìn)展為腦梗死的可能。

3 總結(jié)

高血壓病、糖尿病、冠心病、高脂血癥是TIA 的基本危險(xiǎn)因素，而ApoB/ApoA 值升高、高同型半胱氨酸血癥、單核細(xì)胞與高密度脂蛋白膽固醇比值升高、尿微量白蛋白、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞值升高、阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征、卵圓孔未閉、頸動(dòng)脈斑塊，發(fā)作持續(xù)時(shí)間長是TIA 進(jìn)展為腦梗死的重要危險(xiǎn)因素。在臨床中，應(yīng)強(qiáng)化對(duì)TIA 進(jìn)展至腦梗死危險(xiǎn)因素的認(rèn)識(shí)，積極采取的干預(yù)措施，對(duì)于預(yù)防TIA的發(fā)生、改善其預(yù)后具有重要的臨床意義，為腦血病的防治提供重要的指導(dǎo)價(jià)值。