喜炎平注射液在兒科領(lǐng)域的應(yīng)用現(xiàn)狀

朱麗，陳詞，吳秀清

喜炎平注射液是一種新型中藥制劑[1]，是從蕨類(lèi)植物穿心蓮中提取制成水溶性穿心蓮總內(nèi)酯磺化物，經(jīng)磺化而得到的具有良好水溶性的穿心蓮內(nèi)酯磺酸鹽滅菌水溶液，其主要有抗炎抗菌、抗病毒、保肝利膽、免疫調(diào)節(jié)、抗血小板聚集、抗腫瘤等作用，目前喜炎平注射液在兒科應(yīng)用廣泛，但也存在不良反應(yīng)，本文將在小兒呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、感染性疾病、神經(jīng)等系統(tǒng)總結(jié)喜炎平注射液的應(yīng)用現(xiàn)狀及不良反應(yīng)。

1 喜炎平注射液的藥理作用

1.1 抗炎抗菌 喜炎平注射液能夠抑制單核巨噬細(xì)胞，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬功能[2]，降低一氧化氮、白細(xì)胞介素與腫瘤壞死因子[3]，抑制炎性因子釋放，通過(guò)調(diào)節(jié)抗炎因子和促炎因子的平衡，從而發(fā)揮抗炎抗菌的作用。

1.2 抗病毒 喜炎平注射液通過(guò)穿心蓮內(nèi)酯及穿心蓮內(nèi)酯磺化物起到抗病毒作用，穿心蓮內(nèi)酯能減少腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-12、白細(xì)胞介素-4、白細(xì)胞介素-10的釋放[4]，增加γ-干擾素，并且能阻止蛋白質(zhì)對(duì)DNA片段的包裹[3]，占據(jù)病毒復(fù)制時(shí)DNA與蛋白質(zhì)的結(jié)合位點(diǎn)[5]，抑制病毒的復(fù)制，從而達(dá)到抗病毒作用；也有研究表明穿心蓮內(nèi)酯磺化物通過(guò)抑制流感病毒表面的血凝素的活性從而達(dá)到抗流感病毒的作用[6]。

1.3 保肝利膽 喜炎平注射液可通過(guò)穿心蓮內(nèi)酯使膽汁分泌減少，膽鹽、膽酸和去氧膽酸量增加[7]，調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)及血清中酶的水平[8]，從而保護(hù)肝臟，改善肝功能，減輕黃疸。

1.4 免疫調(diào)節(jié)功能 喜炎平注射液通過(guò)增強(qiáng)T淋巴細(xì)胞免疫功能[9]，增加Mac與白細(xì)胞的吞噬能力，抑制炎性因子，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能[10-11]；也能通過(guò)增加血清中的溶酶體含量影響CD4+/CD8+水平[12]，誘使機(jī)體生成免疫球蛋白[13]，增加血清白細(xì)胞介素-4、白細(xì)胞介素-10的水平[14]，增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞及細(xì)胞因子的釋放，從而增加機(jī)體免疫。

1.5 抗血小板聚集 穿心蓮內(nèi)酯能夠抑制血小板內(nèi)環(huán)氧合酶的合成，阻礙血小板花生四烯酸衍變前列腺素E2、前列腺環(huán)素、血栓烷素A2的生成，從而達(dá)到抗血小板凝聚的作用，改善血液流變性[15-17]。

1.6 抗腫瘤作用 穿心蓮內(nèi)酯能夠通過(guò)誘導(dǎo)的p53活化和DR4上調(diào)，阻斷TRAIL誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，以及通過(guò)STAT3抑制增強(qiáng)癌細(xì)胞對(duì)阿霉素的敏感性，促進(jìn)了阿霉素誘導(dǎo)下的癌細(xì)胞的細(xì)胞死亡[18-21]。

2 喜炎平注射液在各個(gè)系統(tǒng)疾病的應(yīng)用情況

2.1 呼吸系統(tǒng)疾病 常見(jiàn)的上呼吸道疾病中，如流行性感冒[3，22]、感染性喉炎[23]、皰疹性咽峽炎[24-25]、急性化膿性扁桃體炎[26]等疾病的治療中，治療組均在對(duì)照組常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用喜炎平注射液，研究結(jié)果表明，治療組療效均優(yōu)于對(duì)照組，能快速緩解上訴疾病的臨床癥狀，縮短體溫恢復(fù)時(shí)間及住院時(shí)間。主要是由于喜炎平能阻斷病毒復(fù)制，從而殺滅病毒；減少漿液分泌減少滲出、緩解水腫、降低血管通透性而抑制炎性滲出[27]；增強(qiáng)中性粒細(xì)胞與巨噬細(xì)胞對(duì)病毒吞噬能力，進(jìn)而發(fā)揮抗炎作用。

下呼吸道疾病中，急性支氣管炎[28-29]、毛細(xì)支氣管炎[30-32]、哮喘[33-35]、肺炎[36-39]，不管是支原體肺炎[40-42]、細(xì)菌性肺炎[5]還是病毒性肺炎[27,43]，這些疾病的臨床研究中治療上訴疾病，應(yīng)用頭孢類(lèi)抗生素或者傳統(tǒng)霧化基礎(chǔ)上加用喜炎平注射液，有效縮短咳嗽消失時(shí)間、縮短哮鳴音消失時(shí)間、縮短喘憋時(shí)間。主要是由于喜炎平能有效解除患兒支氣管、氣管平滑肌的痙攣，改善肺功能、血?dú)庵笜?biāo)。

2.2 感染性疾病 腺炎[44]和小兒手足口病[45-47]的臨床研究指出，在利巴韋林的基礎(chǔ)治療上加用喜炎平注射液同樣比單用抗病毒藥療效顯著[48-49]，能有效縮短患兒的發(fā)熱、食欲不振、嘔吐、咽喉痛等癥狀恢復(fù)時(shí)間，縮短患兒口腔皰疹、潰瘍愈合時(shí)間、退熱時(shí)間、住院時(shí)間，改善IgA、IgG、IgM水平，可緩解炎癥反應(yīng)，促進(jìn)康復(fù)，提高患兒免疫力。

2.3 消化系統(tǒng)疾病 輪狀病毒毒腸炎治療中[50-52]，細(xì)菌性痢疾[53]和急性腸系膜淋巴結(jié)炎[54]的相關(guān)研究表明，聯(lián)合應(yīng)用喜炎平注射液能減輕患兒腹痛、腹瀉等臨床癥狀，且不會(huì)導(dǎo)致腸道菌群紊亂，有助于促進(jìn)腸道功能恢復(fù)，對(duì)大腸桿菌及痢桿菌有明顯抑制作用[55-56]，縮短抗生素應(yīng)用時(shí)間。

2.4 循環(huán)系統(tǒng)疾病 王翠紅[57]在討論喜炎平注射液聯(lián)合注射用磷酸肌酸鈉治療小兒病毒性心肌炎療效指出：喜炎平注射液聯(lián)合磷酸肌酸鈉注射液治療小兒病毒性心肌炎能夠明顯改善心肌學(xué)指標(biāo)和心肌鈣蛋白，改善心肌細(xì)胞能量代謝[58]，并且無(wú)明顯不良反應(yīng)。

2.5 血液系統(tǒng)疾病 黃東輝等[59]在探討阿昔洛韋聯(lián)合喜炎平在治療小兒傳染性單核細(xì)胞增多癥中的臨床療效中，治療組予喜炎平注射液和阿昔洛韋，觀察組患兒僅給予阿昔洛韋，聯(lián)合用藥組患兒發(fā)熱、皮疹、淋巴結(jié)腫大、咽峽炎、肝脾腫大等消退時(shí)間短于單用更昔洛韋組。

2.6 神經(jīng)系統(tǒng)疾病 病毒性腦炎早起進(jìn)行抗病毒治療能減少后遺癥發(fā)生，喜炎平注射液在小兒病毒性腦炎臨床療效研究中[60-61]，單一使用利巴韋林或單磷酸阿糖腺苷臨床療效均無(wú)聯(lián)合喜炎平療效顯著，并且喜炎平能有效改善其T細(xì)胞亞群水平[62]，增強(qiáng)患兒機(jī)體免疫功能。

2.7 新生兒疾病及其他疾病 利用喜炎平成分穿心蓮內(nèi)酯有護(hù)肝利膽作用，新生兒病理黃疸[8]的相關(guān)研究將喜炎平應(yīng)用于新生兒病理性黃疸的治療，得出黃疸消退時(shí)間及前后血清膽紅素的變化均優(yōu)于常規(guī)治療。但近年來(lái)喜炎平少應(yīng)用于1歲以下兒童。急性上呼吸道感染繼發(fā)急性化膿性中耳炎的部分研究中指出[63-64]，予以喜炎平注射液聯(lián)合頭孢曲松鈉治療臨床療效優(yōu)于單用頭孢曲松鈉，由于喜炎平能抑制炎癥因子的釋放從而發(fā)揮抗炎作用，且治療期間無(wú)明顯不良反應(yīng)。

3 喜炎平注射液在臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)的不良反應(yīng)

3.1 常見(jiàn)不良反應(yīng) 用藥部位注射部位[65]有麻木、疼痛，輸液反應(yīng)；出現(xiàn)皮疹、蕁麻疹、風(fēng)團(tuán)樣紅疹、水皰疹、瘙癢、血管神經(jīng)性水腫、皮膚變色、多汗、冷汗、皮膚及其附件損害[65-67]等表現(xiàn)在臨床上較為常見(jiàn)。

3.2 少見(jiàn)不良反應(yīng) 也有文獻(xiàn)指出應(yīng)有喜炎平后患兒會(huì)出現(xiàn)胃部不適、腹痛、腹瀉、排水樣便、惡心、嘔吐等消化系統(tǒng)[66-67]；口干舌燥、咳嗽、氣促、胸悶、憋氣、喘息等呼吸系統(tǒng)[67-70]；以及少數(shù)心動(dòng)過(guò)速、發(fā)紺等心血管系統(tǒng)表現(xiàn)；煩躁不安、高熱癥狀，體溫升高異常藥物熱[71]等表現(xiàn)。

3.3 罕見(jiàn)不良反應(yīng) 近幾年有1例報(bào)道應(yīng)用喜炎平后出現(xiàn)嚴(yán)重過(guò)敏性反應(yīng)隨后出現(xiàn)休克、多臟器功能衰竭，最終致患兒成為植物人狀態(tài)[72]；報(bào)道1例使用喜炎平后死亡[73]，也有少數(shù)報(bào)道應(yīng)用喜炎平注射液后出現(xiàn)頭痛、四肢強(qiáng)直、頭暈、抽搐等中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)損傷[65]表現(xiàn)；也有少數(shù)研究表明使用過(guò)后可發(fā)生過(guò)敏性休克[68，74-75]或其他嚴(yán)重過(guò)敏樣[76]癥狀，表現(xiàn)為胸悶、心悸、氣促、惡心、嘔吐、煩躁不安、口唇紫紺、面色青紫、四肢發(fā)涼、血壓下降、神志不清、精神萎靡、面色蒼白等。

4 喜炎平注射液發(fā)生不良反應(yīng)的機(jī)制及原因

喜炎平原料為天然產(chǎn)品，其注射液為常用中藥制劑，主要成分為穿心蓮內(nèi)酯磺化物，喜炎平注射液含有的多種蛋白質(zhì)成分，能激活補(bǔ)體產(chǎn)生過(guò)敏毒素，釋放多種炎癥介質(zhì)，如肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和血小板活化，釋放組胺等，能引起局部水腫，同時(shí)吸引中性粒細(xì)胞聚集，釋放蛋白水解酶、堿性蛋白等，引起血管和周?chē)M織細(xì)胞損傷，可導(dǎo)致嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)，甚至引起死亡[67]。中藥注射劑所含成分復(fù)雜，某些成分進(jìn)人血液后，可刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體或致敏淋巴細(xì)胞，當(dāng)機(jī)體再次接觸該抗原后即可發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)。另外,注射劑在用某些溶媒稀釋后,可產(chǎn)生不溶性微?；蚴乖胁蝗苄晕⒘Ｔ黾樱⒘＿M(jìn)人機(jī)體血管后，可引起機(jī)體微血管阻塞,造成局部栓塞性出血、血腫、損傷和壞死等[77]。

由于兒童處在身體發(fā)育初期，對(duì)藥物劑量的個(gè)體差異大，對(duì)藥物的敏感性和耐受性不同于青壯年，因而易發(fā)生藥物蓄積而引起不良反應(yīng)[78]；也有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道喜炎平注射液與地塞米松注射液混合后不溶性微粒數(shù)量明顯增加[79]，產(chǎn)生不溶性微粒導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生；同時(shí)使用存在相互作用的兩種藥品，如注射用美洛西林鈉和注射用賴氨匹林，可能導(dǎo)致注射用美洛西林鈉在體內(nèi)蓄積，藥物濃度增高，毒性增加，從而發(fā)生不良反應(yīng)。

5 預(yù)防措施[77，80]

通過(guò)加強(qiáng)輸液監(jiān)護(hù)滴注濃度應(yīng)嚴(yán)格遵守說(shuō)明書(shū)；嚴(yán)格遵循無(wú)菌操作規(guī)程，嚴(yán)格執(zhí)行查對(duì)制度，并認(rèn)真檢查藥物。嚴(yán)格掌握藥品的適應(yīng)證、禁忌證，辨證論治，按藥品說(shuō)明書(shū)規(guī)定的用法、用量及療程用藥，切忌超量或延期使用。用藥前仔細(xì)詢問(wèn)有無(wú)家族過(guò)敏史和既往藥物過(guò)敏史。對(duì)首次用藥的患者，特別是在用藥30 min做好用藥監(jiān)護(hù)，控制用藥速度，不易過(guò)快。最好單獨(dú)滴注本藥，盡量避免聯(lián)合用藥。在輸注過(guò)程中，如有發(fā)熱、皮疹、咳嗽加重、胸悶等癥狀，立即停止用藥，對(duì)癥處理。一旦出現(xiàn)過(guò)敏性休克，應(yīng)立即采取相應(yīng)的搶救措施。醫(yī)院應(yīng)加強(qiáng)對(duì)中藥注射劑的風(fēng)險(xiǎn)管理，提高醫(yī)務(wù)人員的合理用藥意識(shí)，減少或避免藥物不良反應(yīng)的發(fā)生，確保患者用藥安全、有效。

綜上所述，喜炎平注射液在兒科領(lǐng)域應(yīng)用廣泛，由于有良好的抗炎抗菌、抗病毒作用，被廣泛應(yīng)用于小兒呼吸系統(tǒng)疾病的治療中，有文獻(xiàn)研究指出喜炎平在兒科應(yīng)用存在皮膚及其附件損害等常見(jiàn)不良反應(yīng)，提醒廣大醫(yī)務(wù)工作者在應(yīng)用喜炎平注射液注意溶媒的選擇以及盡量避免聯(lián)合用藥，盡量避免產(chǎn)生不良反應(yīng)。雖然該藥與抗生素聯(lián)合應(yīng)用被廣泛用于呼吸道感染，但目前尚無(wú)喜炎平能否替代部分抗生素類(lèi)藥物來(lái)治療一些細(xì)菌感染性疾病的相關(guān)研究，同時(shí)喜炎平廣泛使用是否造成細(xì)菌和(或)病毒產(chǎn)生耐藥以及該藥的半衰期如何，這些問(wèn)題值得進(jìn)一步研究。