自身免疫性腦炎的昨天、今天與明天

陳晟 周勤明 倪優(yōu) 劉軍

自身免疫性腦炎（AE）泛指一大類免疫系統(tǒng)針對中樞神經(jīng)系統(tǒng)抗原產(chǎn)生反應(yīng)而導(dǎo)致的炎癥性腦?。?］。自身免疫性腦炎的研究歷史最早可追溯到Corsellis等［2］于1968年提出的“邊緣性腦炎（LE）”概念，他認為該病最常見的原因是腫瘤，患者多預(yù)后不良。此后數(shù)十年，位于細胞內(nèi)的腫瘤神經(jīng)元抗原、細胞表面的突觸受體相關(guān)抗原陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)，打破了先前認為的邊緣性腦炎一定與腫瘤相關(guān)的觀念［3］。有相當一部分自身免疫性腦炎不伴發(fā)腫瘤，對靜脈注射免疫球蛋白、血漿置換、激素等免疫治療具有良好的效果。不可否認的是，隨著神經(jīng)科學尤其是影像學、蛋白質(zhì)組學等診斷技術(shù)的不斷發(fā)展，自身免疫性腦炎無論從病因、發(fā)病機制、種類和治療方法等方面均取得了長足進步，成為神經(jīng)病學最具研究價值和治療潛力的可治性疾病之一。自身免疫性腦炎的未來“豁然開朗”。

一、自身免疫性腦炎的昨天：對自身抗體和臨床表型的“初步認知”

抗N?甲基?D?天冬氨酸受體（NMDAR）腦炎是近年新認識的一種自身免疫性腦炎，是最早被發(fā)現(xiàn)和認識、也是目前研究最為透徹的自身免疫性腦炎，臨床表現(xiàn)以精神行為異常、進行性認知功能障礙、口面部和肢體異常運動、自主神經(jīng)功能障礙等非特異性癥狀為主。該病是快速進展性癡呆和急性運動障礙的重要原因之一［4］。2005 年，Vitaliani等［5］最早報告4例自身免疫性腦炎病例，其共同特征是女性、嚴重精神癥狀、進行性認知功能障礙和中樞性低通氣，而且4例患者均存在畸胎瘤，故稱為畸胎瘤相關(guān)性腦炎。2008年，Dalmau等［6］確定此類患者均表達抗海馬神經(jīng)元胞膜表面NMDAR之NR1/NR2功能閾抗體，進而提出“抗NMDAR腦炎”的概念。該病被認為是兒童邊緣性腦炎最常見的原因之一，發(fā)病率超過單純皰疹病毒性腦炎（HSE），位居邊緣性腦炎病因之首［7］，因此，邊緣性腦炎最初被認為是自身免疫性腦炎最重要的臨床表現(xiàn)。絕大部分抗NMDAR腦炎患者均表現(xiàn)為快速進展的認知功能障礙和精神行為異常；隨著病例數(shù)的不斷增加，一些特定類型的急性運動障礙也與自身免疫性腦炎密不可分，例如急性口面部運動障礙（oral facial dyskinesia），是抗NMDAR腦炎的特征性臨床表現(xiàn)，同時可伴有嚴重肌張力障礙、刻板行為等癥狀與體征［6］；急性邊緣性腦炎疊加面?臂肌張力障礙發(fā)作（FBDS），是抗富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活基因1（LGI1）腦炎的特征性表現(xiàn)［8］；僵人綜合征（SPS）、僵肢綜合征（SLS）、抗甘氨酸受體（GlyR）抗體陽性伴強直和肌陣攣的進展性腦脊髓炎（PERM），其臨床表型與抗谷氨酸脫羧酶（GAD）、Amphiphysin、調(diào)節(jié)亞單位二肽基肽酶樣蛋白（DPPX）、GlyR 抗體密切相關(guān)［8］。睡眠障礙也是自身免疫性腦炎的重要臨床表型，如表現(xiàn)為Morvan綜合征的抗接觸蛋白相關(guān)蛋白?2（CASPR2）腦炎等［9］。因此，建立自身抗體和臨床表型是認識自身抗體的第一步，亦是進一步開展自身抗體致病性研究的基礎(chǔ)和前提。

二、自身免疫性腦炎的今天：不斷拓寬的自身抗體譜

2019 年，Mandel?Brehm 等［10］在 N Engl J Med 發(fā)表一組全新的自身免疫性腦炎抗體——精原細胞瘤相關(guān)副腫瘤性腦炎中的抗Kelch樣蛋白11（KLHL11）抗體，抗KLHL11腦炎患者的臨床特點是腦干腦炎和共濟失調(diào)、抗Ma2抗體陰性、免疫治療有效，KLHL11是參與泛素化的E3泛素連接酶復(fù)合體成員，與副腫瘤性小腦變性抗Yo抗體介導(dǎo)的神經(jīng)損傷相似，KLHL11?IgG可以作為細胞毒性T細胞替代標志物，介導(dǎo)T細胞受體（TCR）識別KLHL11肽的損傷?？笵PPX腦炎也是新近發(fā)現(xiàn)的較罕見的自身免疫性腦炎，由Boronat等［11］于2013年率先報告。DPPX是一種鉀通道Kv4.2亞單位調(diào)節(jié)蛋白，可以增強Kv4.2通道功能，后者廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元胞體和樹突中，因此抗DPPX腦炎可引發(fā)多種神經(jīng)系統(tǒng)異常，主要表現(xiàn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)過度興奮，如躁動、認知功能障礙、精神異常、肌陣攣、震顫、癲發(fā)作和睡眠障礙等；此外，DPPX還分布于腸道神經(jīng)節(jié)中，部分患者表現(xiàn)有腹痛、腹瀉等癥狀，此亦是抗DPPX腦炎的特征［11］?？筀LHL11和DPPX抗體僅是近年發(fā)現(xiàn)的諸多自身免疫性腦炎相關(guān)抗體中的個別典型，但卻揭示了不斷拓寬的自身抗體譜；此外，雙抗體、三抗體，甚至多抗體的所謂“疊加現(xiàn)象”屢見不鮮。目前，臨床最常見的是抗NMDAR抗體合并抗髓鞘少突膠質(zhì)細胞糖蛋白（MOG）和水通道蛋白4（AQP4）抗體，提示自身免疫性腦炎患者體內(nèi)免疫網(wǎng)絡(luò)的復(fù)雜性［12］。我們在臨床實踐中常遇到所謂“抗體陰性”的自身免疫性腦炎病例，符合抗體陰性自身免疫性腦炎的診斷標準［1］，對于此類患者，更應(yīng)完善新抗體篩查技術(shù)，力爭能夠找到國人特異性自身抗體。

三、自身免疫性腦炎的明天：聚焦機制、診療的“攻堅戰(zhàn)”

1.自身免疫性腦炎的病因研究 多種類型的自身免疫性腦炎可合并腫瘤，如抗NMDAR腦炎合并畸胎瘤、抗α?氨基?3?羥基?5?甲基?4?異唑丙酸受體（AMPAR）腦炎合并小細胞肺癌等。感染誘發(fā)的自身免疫性腦炎是目前研究的熱點。經(jīng)研究證實，病毒感染是誘發(fā)抗NMDAR腦炎的機制，目前報道涉及的病原體包括單純皰疹病毒（HSV）、水痘?帶狀皰疹病毒（VZV）、流感病毒、EB 病毒、隱球菌等［13］，其中單純皰疹病毒感染所致單純皰疹病毒性腦炎與抗NMDAR腦炎關(guān)系最為密切，這可能是由于病毒感染后神經(jīng)元破壞、神經(jīng)元表面抗原暴露、機體免疫耐受被打破，引發(fā)自身免疫反應(yīng)；也可能是非特異性B細胞激活或分子模擬參與，這是由于單純皰疹病毒與NMDAR具有共同的抗原表位，推測病毒感染致B細胞激活并產(chǎn)生病毒抗體，與NMDAR發(fā)生交叉反應(yīng)，從而導(dǎo)致抗NMDAR腦炎的發(fā)生［14］。單純皰疹病毒性腦炎發(fā)病后1～2個月常繼發(fā)抗NMDAR腦炎，運動障礙是非常重要的臨床特征。其他自身免疫性腦炎也可能與潛在感染有關(guān)，Magira等［15］報告1例布氏桿菌感染所誘發(fā)的抗GlyR抗體陽性的PERM病例。因此，針對感染引起的自身免疫性腦炎機制的研究是未來自身免疫性腦炎領(lǐng)域的熱點之一。

2.自身免疫性腦炎發(fā)病機制的研究 自身免疫性腦炎與基因的關(guān)聯(lián)性成為近年研究的熱點。Mueller等［16］對 96例抗 NMDAR 腦炎、54例抗 LGI1腦炎和1194例正常對照者進行全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS），發(fā)現(xiàn)抗LGI1腦炎患者具有主要組織相容性復(fù)合物Ⅱ（MHCⅡ）等位基因DRB1*07∶01、DQA1*02∶01和其他基因組介導(dǎo)的強遺傳傾向，而抗NMDAR腦炎患者未見全基因組的顯著關(guān)聯(lián)性，僅與MHCⅠ等位基因B*07∶02存在較弱的關(guān)聯(lián)性。國內(nèi)Shu等［17］報告了人類白細胞抗原（HLA）組織相容性位點與抗NMDAR腦炎之間潛在關(guān)聯(lián)性的研究結(jié)果，發(fā)現(xiàn)HLAⅡ等位基因DRB1*16∶02與抗NMDAR腦炎相關(guān)：HLA位點與抗NMDAR腦炎易感性和臨床特征相關(guān)，并且主要發(fā)生于非腫瘤性抗NMDAR腦炎患者。非腫瘤性抗LGI1腦炎與HLA?DR7和HLA?DRB4存在顯著相關(guān)性，而腫瘤性抗LGI1腦炎則未見與HLA的明顯關(guān)聯(lián)性［18］。然而，上述研究存一定局限性，主要是病例數(shù)較少，有待更大樣本量的隊列研究加以驗證。自身抗體介導(dǎo)神經(jīng)功能損害機制的研究進展亦十分迅猛。關(guān)于抗NMDAR腦炎分子機制的研究，已證實通過單分子顯微鏡技術(shù)可以確定突觸NMDAR定位的缺失，抗NMDAR抗體通過干擾NMDAR與促紅細胞生成素產(chǎn)生的肝細胞B2受體（EphB2）的相互作用而影響突觸功能，是較為關(guān)鍵的致病機制［19］。如果預(yù)先采用EphB2受體配體進行預(yù)處理，可以部分改善抗NMDAR抗體對小鼠模型記憶和行為的致病作用，這可能成為未來靶向治療的方向［19］。在 Peer等［20］的臨床研究中，采用結(jié)構(gòu)性MRI和靜息態(tài)fMRI觀察抗NMDAR腦炎患者腦網(wǎng)絡(luò)連接變化，盡管部分患者的結(jié)構(gòu)性MRI不能發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)變化，但其fMRI可見包括海馬功能連接損害、內(nèi)側(cè)顳葉腦默認網(wǎng)絡(luò)（DMN）分離、額顳葉聯(lián)絡(luò)損害等多種模式。包括抗NMDAR抗體在內(nèi)的大多數(shù)針對中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身抗體的致病機制研究均已證實是抗體介導(dǎo)的受體交聯(lián)和內(nèi)化，進而影響細胞電流。亦有研究顯示，抗GlyR抗體破壞甘氨酸能神經(jīng)遞質(zhì)傳遞，其致病機制還包括對GlyR的直接拮抗作用［21］。自身免疫性腦炎的抗體譜十分寬廣，對于這些不同抗體致病機制的探索將成為未來神經(jīng)科學研究的重要部分。

3.自身免疫性腦炎影像學和電生理學研究 由于自身免疫性腦炎臨床表現(xiàn)的多樣性和復(fù)雜性，除血清和腦脊液檢出陽性抗體外，神經(jīng)影像學和神經(jīng)電生理學檢查對疾病的診斷也具有十分重要的臨床意義。自身免疫性腦炎的影像學異常多發(fā)生于邊緣系統(tǒng)，特別是內(nèi)側(cè)顳葉，亦可出現(xiàn)間腦、紋狀體和皮質(zhì)等不同部位異常，目前尚無統(tǒng)一的特征性表現(xiàn)［22］。例如，抗NMDAR腦炎患者的MRI多無明顯異常，可表現(xiàn)為內(nèi)側(cè)顳葉和額葉T2?FLAIR成像高信號，亦可見軟腦膜強化征象［23］，但大多數(shù)患者18F?脫氧葡萄糖（18F?FDG）PET異常，表現(xiàn)為額葉和顳葉代謝增高，以及頂葉和枕葉代謝降低［24］；抗DPPX腦炎患者常規(guī)MRI亦無明顯異常，但18F?FDG PET顯示雙側(cè)顳葉和丘腦代謝降低［25］。由此可見，18F?FDG PET顯像對自身免疫性腦炎的早期診斷有一定作用，尤其是對常規(guī)MRI無異常的患者。由于自身免疫性腦炎常伴發(fā)癲或潛在癲，因此腦電圖成為其診斷常用的神經(jīng)電生理學方法，正常腦電圖常提示預(yù)后良好［26］。部分抗NMDAR腦炎患者腦電圖可見δ刷，特別是昏迷患者［27］。Koch 等［28］通過建立體外神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)發(fā)現(xiàn)，自身免疫性腦炎患者腦脊液可明顯干擾該神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的棘波活動，靈敏度達86%，但其應(yīng)用于臨床仍有一段較長的距離。

4.自身免疫性腦炎治療的“攻堅戰(zhàn)” 自身免疫性腦炎的治療極富“挑戰(zhàn)”。輕癥與重癥患者的治療效果差異較大，重癥、難治性、一線治療失敗的自身免疫性腦炎的比例持續(xù)升高。一線免疫治療包括激素、靜脈注射免疫球蛋白和（或）血漿置換，但目前一線治療已無法滿足所有的自身免疫性腦炎的治療需要；二線免疫治療包括利妥昔單抗（針對CD20）、環(huán)磷酰胺等免疫抑制劑。因此，對于難治性、一二線免疫治療效果均欠佳的患者，探索新的治療方法是未來研究的焦點。Lee等［29］和Shin等［30］的研究顯示，托珠單抗［針對白細胞介素?6（IL?6）］和硼替佐米可能對自身免疫性腦炎有一定的臨床改善作用，與利妥昔單抗或不進行后續(xù)治療的患者相比，接受托珠單抗和硼替佐米治療的患者可長期獲益，但上述研究樣本量較小，缺乏大規(guī)模隊列研究，尚待未來更多的實踐去探索和證實。

四、小結(jié)

自身免疫性腦炎的昨天和今天，是飛速發(fā)展的神經(jīng)免疫亞?？浦凶钪匾牟糠?；新抗體的發(fā)現(xiàn)、發(fā)病機制的深入探究和治療方法的演進無一不預(yù)示著自身免疫性腦炎明天的“光明”。但我們也不得不認識到疾病的復(fù)雜性及免疫治療背后的隱患，如重癥感染、繼發(fā)性抗體缺陷情況日趨嚴重。對待自身免疫性腦炎，我們應(yīng)“謹慎、樂觀、堅持”，通過不懈努力，去攻克自身免疫性腦炎的難題。

利益沖突無