免疫療法：神經(jīng)系統(tǒng)疾病干預(yù)新策略

管陽(yáng)太

在多發(fā)性硬化（MS）等經(jīng)典神經(jīng)系統(tǒng)免疫性疾病中，獲得性自身免疫反應(yīng)首先在外周被激活，隨后靶向攻擊神經(jīng)系統(tǒng)而致病。隨著研究的深入，學(xué)者發(fā)現(xiàn)腦血管病［如腦卒中、蛛網(wǎng)膜下腔出血（SAH）］、神經(jīng)變性?。廴绨柎暮Ｄ。ˋD）、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元?。∕ND）、帕金森病（PD）］、癲、自身免疫性腦炎（AE）、神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病、周圍神經(jīng)病、神經(jīng)肌肉病等幾乎所有神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生與發(fā)展均有免疫機(jī)制參與，免疫因素致病現(xiàn)已成為神經(jīng)系統(tǒng)疾病研究的熱點(diǎn)，針對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)疾病免疫機(jī)制的治療策略研究及轉(zhuǎn)化研究如雨后春筍不斷涌現(xiàn)。

激素、靜脈注射免疫球蛋白（IVIg）、血漿置換（PE）、免疫抑制劑等是目前主要的神經(jīng)系統(tǒng)疾病免疫治療方法，免疫靶向藥物、干細(xì)胞移植等新技術(shù)在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用也越來(lái)越受到關(guān)注。我們研究團(tuán)隊(duì)在臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，血漿置換療法對(duì)視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。∟MOSDs）、抗體介導(dǎo)的自身免疫性腦炎、重癥肌無(wú)力（MG）、急性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)?。ˋIDP）均有較好療效，值得臨床推廣應(yīng)用，但是受醫(yī)療水平和醫(yī)療資源等的限制，尚未能在國(guó)內(nèi)各大醫(yī)療中心神經(jīng)內(nèi)科普及。近年來(lái)，免疫靶向藥物在神經(jīng)系統(tǒng)免疫性疾病中的應(yīng)用取得重要突破，例如，利妥昔單抗、烏妥昔單抗等生物靶向藥物已經(jīng)獲得美國(guó)食品與藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)用于視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病的臨床治療；依庫(kù)珠單抗、C1酯酶抑制劑等在視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病中的應(yīng)用研究取得諸多進(jìn)展。我們研究團(tuán)隊(duì)目前正在開(kāi)展免疫靶向藥物注射用重組人B淋巴細(xì)胞刺激因子受體?抗體融合蛋白（泰愛(ài)）治療視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病的臨床試驗(yàn)，該藥是針對(duì)B淋巴細(xì)胞（以下簡(jiǎn)稱B細(xì)胞）分化成熟關(guān)鍵因子BLyS和增殖誘導(dǎo)配體（APRIL）的抑制劑，截至本文撰寫(xiě)時(shí)，入組患者最長(zhǎng)用藥時(shí)間達(dá)27周，無(wú)一例出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，研究結(jié)果將在不久后揭曉。干細(xì)胞移植在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用越來(lái)越受到重視，國(guó)外已有干細(xì)胞移植治療缺血性卒中和多發(fā)性硬化的報(bào)道，結(jié)果安全、有效。我們研究團(tuán)隊(duì)目前已經(jīng)完成兩項(xiàng)國(guó)家干細(xì)胞臨床研究備案，分別為人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（hUC?MSCs）移植治療視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病、神經(jīng)干細(xì)胞（NSCs）移植治療缺血性卒中，目前均在穩(wěn)步推進(jìn)中。

鑒于免疫機(jī)制在神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)生發(fā)展中的關(guān)鍵作用，《中國(guó)現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志》2020年第1期專題重點(diǎn)關(guān)注神經(jīng)系統(tǒng)疾病免疫研究進(jìn)展，特邀請(qǐng)國(guó)內(nèi)神經(jīng)免疫領(lǐng)域?qū)＜覍?duì)自身免疫性腦炎、腦卒中、遺傳性彌漫性白質(zhì)腦病合并軸索球樣變（HDLS）、阿爾茨海默病、重癥肌無(wú)力、特發(fā)性炎性肌?。↖IM）等神經(jīng)系統(tǒng)疾病的免疫發(fā)病機(jī)制及免疫治療策略進(jìn)行介紹，以期促進(jìn)廣大一線醫(yī)師對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)疾病免疫相關(guān)研究領(lǐng)域的認(rèn)識(shí)。

自身免疫性腦炎泛指腦內(nèi)發(fā)生的免疫炎癥性病變，是由異常免疫反應(yīng)介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害。抗α?氨基?3?羥基?5?甲基?4?異唑丙酸受體（AMPAR）、N?甲基?D?天冬氨酸受體（NMDAR）、富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活基因1（LGI1）、谷氨酸脫羧酶（GAD）等神經(jīng)元胞內(nèi)或胞膜蛋白抗體在疾病發(fā)生中起關(guān)鍵作用，同時(shí)隨著抗體檢測(cè)技術(shù)的開(kāi)發(fā)和蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)的開(kāi)展，越來(lái)越多的致病抗體相繼被報(bào)道。自身免疫性腦炎的發(fā)病機(jī)制尤其是抗體形成機(jī)制仍未闡明，大多數(shù)患者對(duì)激素、靜脈注射免疫球蛋白、血漿置換等免疫治療有較好反應(yīng)，但合并腫瘤的患者治療反應(yīng)往往較差。除精神行為異常、認(rèn)知功能障礙等癥狀外，樣發(fā)作也是自身免疫性腦炎的重要臨床表現(xiàn)。神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)（如fMRI、PET、SPECT等）從功能影像學(xué)角度，通過(guò)預(yù)測(cè)和評(píng)價(jià)病灶部位代謝異常對(duì)自身免疫性腦炎相關(guān)癲的診斷及預(yù)后價(jià)值，為制定個(gè)體化治療方案提供依據(jù)。

腦卒中是神經(jīng)系統(tǒng)極為常見(jiàn)的疾病，動(dòng)脈粥樣硬化是缺血性卒中的重要病理學(xué)基礎(chǔ)。與其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病相似，免疫機(jī)制在動(dòng)脈粥樣硬化中的作用亦受到廣泛關(guān)注，近年發(fā)現(xiàn)的動(dòng)脈第三淋巴器官中存在B細(xì)胞更支持局部免疫反應(yīng)致動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成和缺血性卒中的理論。目前關(guān)于B細(xì)胞的具體作用及其機(jī)制尚在探索中，調(diào)控B細(xì)胞的靶向治療在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中已取得一定進(jìn)展，我們期待B細(xì)胞免疫治療對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化致缺血性卒中的臨床療效和安全性評(píng)估結(jié)果，以期為疾病治療提供更精確和有效的方法。

遺傳性彌漫性白質(zhì)腦病合并軸索球樣變是臨床罕見(jiàn)的常染色體顯性遺傳性白質(zhì)腦病，部分散發(fā)病例呈不完全外顯和遺傳嵌合型，最早見(jiàn)于1984年Axelsson等的報(bào)告，目前已確定集落刺激因子1受體（CSF1R）為其致病基因，是否還有其他基因參與疾病的發(fā)生尚不清楚。腦組織CSF1R主要表達(dá)于小膠質(zhì)細(xì)胞，提示小膠質(zhì)細(xì)胞相關(guān)中樞免疫炎癥機(jī)制與疾病的發(fā)生密切相關(guān)，故又稱為原發(fā)性小膠質(zhì)細(xì)胞病。CSF1R信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙致下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路功能缺失參與遺傳性彌漫性白質(zhì)腦病合并軸索球樣變的發(fā)生，其作用機(jī)制可能是CSF1R基因突變引起的蛋白自身磷酸化。CSF1R酪氨酸激酶抑制劑可延緩神經(jīng)變性病動(dòng)物模型的疾病進(jìn)展，但該藥治療遺傳性彌漫性白質(zhì)腦病合并軸索球樣變的藥理學(xué)作用尚待進(jìn)一步研究。盡管國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)該病進(jìn)行了大量研究，但遺憾的是目前仍無(wú)法治愈，臨床治療以對(duì)癥治療為主，其治療研究仍任重道遠(yuǎn)。

阿爾茨海默病迄今病因未明，盡管β?淀粉樣蛋白（Aβ）、tau蛋白等假說(shuō)是主要的阿爾茨海默病致病學(xué)說(shuō)，但近10余年來(lái)針對(duì)Aβ、tau蛋白的治療藥物相繼宣告失敗，讓學(xué)者們?cè)俅畏此计浒l(fā)病機(jī)制。慢性持續(xù)性中樞免疫炎癥反應(yīng)在阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)制中的作用越來(lái)越受到關(guān)注。小膠質(zhì)細(xì)胞一方面吞噬降解腦組織Aβ，另一方面是中樞免疫炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵媒介；而腦組織炎癥微環(huán)境異常又可以改變小膠質(zhì)細(xì)胞清除Aβ的能力。NOD樣受體家族成員之一的核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3（NLRP3）炎癥小體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路激活是阿爾茨海默病中樞免疫炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，探索特異性NLRP3炎癥小體抑制劑有望成為新的防治策略，相關(guān)小分子物質(zhì)基礎(chǔ)研究已經(jīng)證實(shí)有效，但臨床療效和安全性尚待進(jìn)一步驗(yàn)證。

重癥肌無(wú)力是自身抗體攻擊神經(jīng)肌肉接頭突觸后膜并介導(dǎo)免疫損傷的經(jīng)典自身免疫性疾病，除抗乙酰膽堿受體（AChR）抗體外，抗肌肉特異性受體酪氨酸激酶（MuSK）抗體也是重要抗體類型。與抗AChR抗體陽(yáng)性患者不同，抗MuSK抗體陽(yáng)性患者病情更嚴(yán)重，對(duì)激素、靜脈注射免疫球蛋白等傳統(tǒng)治療反應(yīng)欠佳，其機(jī)制可能與抗MuSK抗體以IgG4為主、后者引起更嚴(yán)重的突觸后膜結(jié)構(gòu)破壞有關(guān)。利妥昔單抗是治療難治性重癥肌無(wú)力的重要藥物。盡管抗MuSK抗體陽(yáng)性重癥肌無(wú)力發(fā)病率較低，但仍有少數(shù)臨床研究發(fā)現(xiàn)利妥昔單抗具有良好的有效性和安全性，尚待更多臨床試驗(yàn)尤其是隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的驗(yàn)證。此外，國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)重癥肌無(wú)力共同數(shù)據(jù)元（CDE）的研究也進(jìn)行了大量工作，編制共同數(shù)據(jù)元有助于規(guī)范重癥肌無(wú)力臨床研究的開(kāi)展和評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的制定，還可以通過(guò)共同數(shù)據(jù)元表型研究促進(jìn)重癥肌無(wú)力診斷、標(biāo)準(zhǔn)化評(píng)價(jià)和個(gè)體化治療方案的決策。

特發(fā)性炎性肌病包括皮肌炎（PM）、多發(fā)性肌炎（DM）、包涵體肌炎（IBM）等免疫炎癥性肌肉病變。除血清肌酶譜、致病抗體檢測(cè)、肌電圖、肌肉組織活檢外，影像學(xué)尤其是短時(shí)間反轉(zhuǎn)恢復(fù)（STIR）序列、磁共振波譜（MRS）等MRI技術(shù)在疾病診斷、預(yù)后評(píng)價(jià)中具有重要價(jià)值。MRI的安全、無(wú)創(chuàng)、可重復(fù)性良好等優(yōu)點(diǎn)，使其對(duì)特發(fā)性炎性肌病的診斷及確定其活動(dòng)性具有重要意義。

通常認(rèn)為炎癥在衰弱的形成中發(fā)揮關(guān)鍵作用。慢性持續(xù)性炎癥反應(yīng)可使靶器官長(zhǎng)期處于過(guò)度反應(yīng)狀態(tài)或慢性應(yīng)激狀態(tài)，促進(jìn)腫瘤壞死因子?α（TNF?α）、白細(xì)胞介素（IL）等炎性因子釋放并加重慢性損傷，從而導(dǎo)致衰弱。目前無(wú)相關(guān)藥物治療策略，但基于抑制慢性炎癥反應(yīng)、降低炎性因子的藥物已經(jīng)證實(shí)對(duì)降低衰弱相關(guān)癥狀發(fā)生率、降低全因病死率有一定療效。隨著人口老齡化的加劇，老年衰弱患者病例數(shù)將逐年增加，除早期篩查、及時(shí)干預(yù)外，針對(duì)衰弱相關(guān)炎癥干預(yù)措施的研究對(duì)于提高老年人群生活質(zhì)量、倡導(dǎo)健康老齡化意義重大。

綜上所述，免疫相關(guān)致病機(jī)制與神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切，探索免疫療法將為神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療提供新的策略。最后，期待讀者朋友們能夠通過(guò)閱讀本期專題，進(jìn)一步認(rèn)識(shí)免疫相關(guān)致病機(jī)制在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的重要作用，對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的免疫治療策略有更深入的了解和體會(huì)。

利益沖突無(wú)