特應(yīng)性皮炎的新型治療藥物研究進(jìn)展

鈄 巍 吳黎明

特應(yīng)性皮炎（atopic dermatitis，AD）是一種慢性炎癥性皮膚病，好發(fā)于兒童，部分可持續(xù)到成年期。AD 的臨床表現(xiàn)有紅斑、丘疹、滲出、脫屑、皮膚干燥，斑塊及苔蘚樣變等。AD 患者通常會(huì)有劇烈的瘙癢，嚴(yán)重影響患者的睡眠及生活質(zhì)量[1]。AD 病因和發(fā)病機(jī)制還未完全闡明，目前認(rèn)為與遺傳易感性、皮膚屏障功能受損、免疫系統(tǒng)平衡的異常偏移、微生物的超抗原有關(guān)，其中免疫發(fā)病機(jī)制占有重要地位[2]。目前對(duì)于輕中度AD 患者有比較成熟的治療方案，比如外用潤(rùn)膚劑、局部外用皮質(zhì)類固醇（topical corticosteroid，TCS）或鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（topical calcineurin inhibitor，TCI）等。中重度AD 治療通常困難，可采用免疫抑制劑和光療等方法，但是易產(chǎn)生較多不良反應(yīng)，在臨床上有局限性[3]。近年來對(duì)AD 免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制的研究導(dǎo)致了許多新型小分子拮抗劑和生物制劑的誕生。本文對(duì)AD 的新型治療藥物研究進(jìn)展做一綜述。

1 小分子抑制劑

1.1 磷酸二酯酶（phospho diesterase，PDE）-4 抑制劑 磷酸二酯酶是一類可以水解環(huán)磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP） 和 環(huán) 磷 酸 鳥 苷（cyclic guanosine monophosphate，cGMP）的酶。cAMP和cGMP 是細(xì)胞內(nèi)重要的第二信使，在各種細(xì)胞外信號(hào)引起的生物學(xué)反應(yīng)中起作用。PDE 家族由11 個(gè)成員組成，其中PDE-4 是cAMP 的特異性水解酶。而cAMP 可激活蛋白激酶A（protein kinase A，PKA），PKA 通過磷酸化cAMP 反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（cAMP response element binding protein，CREB）促進(jìn)抗炎介質(zhì)IL-10 產(chǎn)生，也可抑制活化B 細(xì)胞核因子kappa輕鏈增強(qiáng)子（nuclear factor kappa-light-chainenhancer of activated B cells，NF-κB）的活性減少炎癥介質(zhì)的釋放[4]。

1.1.1 Crisaborole 2% crisaborole 軟膏（Eucrisa）是一種PDE-4 抑制劑，2016 年12 月被美國(guó)FDA 批準(zhǔn)用于輕中度AD 的外用治療。作為一種含硼的低分子量化合物，它能有效滲透人體皮膚，被吸收進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)后，可以迅速代謝為兩種非活性代謝物，從而降低全身暴露引起不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)[5]。在美國(guó)進(jìn)行的兩項(xiàng)多中心、隨機(jī)化、雙盲、平行組、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)評(píng)估了2% crisaborole 軟膏對(duì)輕中度AD患者的有效性和安全性[6]。共1522 名年齡在2～79 歲的受試者，分為AD-301 和AD-302 兩組，每組都按2：1 比例隨機(jī)分配至外用2% crisaborole 軟膏組和安慰劑組，共治療28 天。分析顯示，在第29 天，AD-301 組中外用2% crisaborole 軟膏組靜態(tài)全面評(píng)估（investigator's static global assessment，ISGA）評(píng)分達(dá)到0 或1 分的患者比例為51.7%，高于對(duì)照組的40.6%，AD-302 組中外用2% crisaborole 軟膏組ISGA 評(píng)分達(dá)到0 或1 分的患者比例為48.5%，高于對(duì)照組的29.7%。Crisaborole 還可以改善AD 患者的病情嚴(yán)重程度和瘙癢等癥狀。Crisaborole 組患者的瘙癢癥狀平均1.37 天就有所改善，早于安慰劑組的1.70 天。Crisaborole 具有良好的安全性，沒有皮膚萎縮、毛細(xì)血管擴(kuò)張等不良反應(yīng)。1%及以上患者出現(xiàn)的主要不良反應(yīng)是用藥部位的刺痛感或燒灼感。

1.1.2 OPA-15406 OPA-15406 是一種新型局部用PDE-4 抑制劑。在一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的II期臨床試驗(yàn)[7]中，共有121 名年齡在10～70 歲的AD患者按1:1:1 的比例隨機(jī)分為外用0.3%軟膏組，外用1%軟膏組和安慰劑組，每天外用2 次，持續(xù)8周[7]。結(jié)果顯示，在第4 周，外用1%軟膏組和外用0.3%軟膏組分別有20.9%和14.6%的患者達(dá)到研究者總體評(píng)估（investigator's global assessment，IGA）評(píng)分0 或1 分且比基線至少下降2 分，而安慰劑組的患者比例為2.7%。外用1%軟膏組患者的瘙癢癥狀在第1 周就有明顯改善，瘙癢視覺模擬量表（visual analogue scale，VAS）平均評(píng)分從中度改善為輕度。OPA-15406 的安全性好，不良反應(yīng)發(fā)生率低。

1.2 Janus 酪氨酸激酶（Janus kinase，JAK）抑制劑Janus 酪氨酸激酶（Janus kinase，JAK）-信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子（signal transducer and activator of transcription，STAT）信號(hào)通路是機(jī)體內(nèi)重要的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)通路，細(xì)胞因子在細(xì)胞膜上有相應(yīng)的受體，這些受體本身不具有激酶活性，但是細(xì)胞內(nèi)有JAK的結(jié)合位點(diǎn)，配體與細(xì)胞表面受體結(jié)合后激活JAK，二聚體JAK 發(fā)生磷酸化與STAT 蛋白結(jié)合，使STAT磷酸化形成二聚體STAT，進(jìn)入到細(xì)胞核與靶基因結(jié)合調(diào)控基因的轉(zhuǎn)錄。JAK 家族包括JAK1、JAK2、JAK3、TYK2，STAT 家族包括STAT1、STAT2、STAT3、STAT5A/B、STAT6。JAK-STAT 通路通過活化Th2 細(xì)胞、活化嗜酸性粒細(xì)胞、使B 細(xì)胞成熟和抑制調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞在AD 的免疫失調(diào)中起作用[8]。

1.2.1 Tofacitinib Tofacitinib 是JAK1/JAK3 抑 制劑。Bissonette 等[9]開展一項(xiàng)Ⅱa 期臨床試驗(yàn)的研究，69 例18～60 歲的輕中度AD 患者按1:1 比例隨機(jī)分配至2% tofacitinib 軟膏組和安慰劑組，每天外用2次，共治療4 周。研究結(jié)果顯示，2% tofacitinib 軟膏組患者的瘙癢癥狀在2 天內(nèi)就有明顯緩解，第1 周時(shí)，濕疹面積和嚴(yán)重程度指數(shù)（eczema area and severity index，EASI）評(píng)分、醫(yī)生總體評(píng)估（physician's global assessment，PGA）評(píng)分和AD 累及體表面積（body surface area，BSA）明顯改善。兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率相似，主要的不良反應(yīng)包括鼻咽炎、接觸性皮炎、頭痛和血肌酸磷酸激酶升高。

1.2.2 Baricitinib Baricitinib 是一種口服選擇性JAK1/JAK2 抑制劑。在一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的II 期臨床試驗(yàn)中，124 例中重度AD 患者接受4 周TCS 治療后被隨機(jī)分配至每日口服安慰劑組、每天口服2mg Baricitinib 組和每天口服4mg Baricitinib組，治療持續(xù)16 周[10]。在第16 周時(shí)，Baricitinib 4mg組有61%的患者EASI 評(píng)分改善50%（EASI-50），高于安慰劑組的37%。最常見的不良事件是鼻咽炎、帶狀皰疹。

2 生物制劑

2.1 抗IL-4 受體α 單克隆抗體 Dupilumab 是一種完全人源化的IL-4Rα 單克隆抗體，通過與IL-4R、IL-13R 共有的IL-4Rα 亞單位競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，抑制IL-4 和IL-13 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。IL-4 和IL-13 均利用IL-4Rα 激活JAK1 和STAT6 進(jìn)行信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。研究顯示，IL-4 和IL-13 可下調(diào)絲聚蛋白、兜甲蛋白和內(nèi)披蛋白表達(dá)，破壞皮膚屏障功能，導(dǎo)致過敏原和病原體容易穿過皮膚屏障而發(fā)展成AD[11]。此外，IL-4 和IL-13也被證明可以抑制β-防御素和抗菌肽表達(dá)，增加AD 患者對(duì)皮膚病原體包括金黃色葡萄球菌和單純皰疹病毒的易感性[12]。Dupilumab 在2017 年3 月被美國(guó)FDA 批準(zhǔn)用于治療中重度成人AD 患者。

在兩個(gè)相同設(shè)計(jì)的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)（SOLO1 和SOLO2）中，671 名（SOLO1）和708 名（SOLO2）外用藥物控制不佳的慢性中重度AD 患者按1:1:1 比例隨機(jī)分配至每周注射300mg Dupilumab 組，每隔1 周注射300mg Dupilumab 組和每周注射安慰劑組，治療持續(xù)16 周[13]。在SOLO1 中，每周注射300mg Dupilumab 組和每隔1 周注射300mg Dupilumab 組分別有37%和38%的患者達(dá)到IGA 評(píng)分0 分或1 分且比基線降低至少2 分，而安慰劑組只有10%的患者達(dá)到。在SOLO1 中，每周注射300mg Dupilumab 組和每隔1 周注射300mg Dupilumab 組分別有52%和51%的患者EASI 評(píng)分改善75%（EASI-75），特應(yīng)性皮炎指數(shù)評(píng)分（scoring atopic dermatitis index，SCORAD）評(píng)分的平均下降率分別為57%和58%，都明顯高于安慰劑組。Dupilumab 組患者的瘙癢、焦慮和抑郁狀態(tài)以及生活質(zhì)量都有明顯改善。SOLO2 和SOLO1 的試驗(yàn)結(jié)果類似。接受Dupilumab 治療的患者結(jié)膜炎發(fā)生率高于安慰劑組，結(jié)膜炎的病因尚不清楚，有一些學(xué)者認(rèn)為阻斷IL-4 和IL-13 可能增強(qiáng)特應(yīng)性結(jié)膜炎相關(guān)特異性配體的活性[14]。

2.2 抗IL-13 單克隆抗體 IL-13 是一種與AD 發(fā)病機(jī)制有關(guān)的多效性Th2 細(xì)胞因子[15]，主要由Th2細(xì)胞產(chǎn)生，少量由樹突狀細(xì)胞、肥大細(xì)胞和單核細(xì)胞產(chǎn)生。游離IL-13 與單核細(xì)胞和B 細(xì)胞上的受體單位IL-13Rα1 結(jié)合，隨后募集IL4Rα，兩個(gè)受體共同形成一個(gè)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子，激活JAK-STAT 通路。

Lebrikizumab 是一種特異性中和IL-13 的人源化單克隆抗體。一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心的Ⅱ期試驗(yàn)已完成[16]。209 例患者按照1:1:1:1 比例隨機(jī)分配至單次注射lebrikizumab 125mg 組、單次注射lebrikizumab 250mg 組，每4 周 注 射1 次lebrikizumab 125mg，共12 周組和每4 周注射1 次安慰劑，共12 周組。在第12 周時(shí)，4 組患者達(dá)到EASI-50 的比例分別為69.2%、69.8%、82.4%和62.3%，提示每4 周注射1 次lebrikizumab 125mg 組的患者癥狀改善最為顯著。所有治療組的不良反應(yīng)發(fā)生率相似，多為輕中度。2%～6%的lebrikizumab 組患者發(fā)生皰疹病毒感染，而對(duì)照組沒有。

2.3 抗IL-31 受體單克隆抗體 IL-31 是一種新發(fā)現(xiàn)的在慢性皮膚炎癥中與瘙癢有關(guān)的細(xì)胞因子。它與IL-6 細(xì)胞因子家族有關(guān)，主要由活化的CD4+T 細(xì)胞表達(dá)，并通過一種由IL-31 受體α（IL-31Rα）和腫瘤抑制素M 受體β（oncostatin M receptor β，OSMR）組成的異二聚體受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，表達(dá)于角質(zhì)形成細(xì)胞、單核細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和上皮細(xì)胞[17]。研究表明，IL-31 在轉(zhuǎn)基因小鼠中過表達(dá)引起嚴(yán)重瘙癢和慢性皮膚炎癥[18]。此外，IL-31 影響角質(zhì)形成細(xì)胞分化和絲聚蛋白表達(dá)，導(dǎo)致皮膚屏障功能受損[19]。IL-31 可以刺激角質(zhì)形成細(xì)胞釋放趨化因子，將淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞趨向表皮移動(dòng)。嗜酸性粒細(xì)胞表達(dá)IL-31Rα，并在IL-31 刺激下分泌促炎細(xì)胞因子和趨化因子[20]。角質(zhì)形成細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞的激活表明IL-31 是促炎反應(yīng)的一部分。

Nemolizumab 是一種抗IL-31 受體人源化單克隆抗體，抑制IL-31 與IL-31Rα 的結(jié)合。一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的為期12 周的Ⅱ期臨床試驗(yàn)已經(jīng)完成[21]。264 例18～65 歲中重度AD 患者，按照1:1:1:1 比例隨機(jī)分為四組。試驗(yàn)組每4 周接受1 次皮下注射nemolizumab，劑量分別為0.1mg/kg、0.5mg/kg 和2mg/kg；對(duì)照組每4 周接受1 次安慰劑注射。在第12周，nemolizumab 組的EASI 評(píng)分變化分別為23.0%（0.1mg/kg 組）、42.3%（0.5mg/kg 組）和40.9%（2mg/kg組），安慰劑組為26.6%。受AD 影響的BSA 變化，nemolizumab 組分別為7.5%（0.1mg/kg 組）、20.0%（0.5mg/kg 組）和19.4%（2mg/kg 組），安慰劑組為15.7%。結(jié)果表明，所有接受nemolizumab 治療的AD患者的病情嚴(yán)重程度和癥狀都有改善，其中0.5mg/kg組和2mg/kg 組治療效果相當(dāng)且明顯高于0.1mg/kg組和安慰劑組。Nemolizumab 的不良反應(yīng)主要包括AD 加重、肌酸激酶水平升高、鼻咽炎、上呼吸道感染和外周水腫。

2.4 抗IL-22 單克隆抗體 IL-22 是IL-10 細(xì)胞因子家族的成員，主要來源于CD4+T 細(xì)胞中的Th22細(xì)胞。AD 患者皮損主要浸潤(rùn)的是Th22 細(xì)胞，AD 患者血清IL-22 水平與正常對(duì)照組相比顯著升高[22]。IL-22 可能通過促進(jìn)表皮增生，抑制表皮分化和破壞表皮屏障功能在AD 發(fā)病中起作用[23]。

Fezakinumab 是抗IL-22 的單克隆IgG 抗體。一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的IIa 期試驗(yàn)顯示，在第12 周時(shí)，F(xiàn)ezakinumab 組和安慰劑組的SCORAD 平均下降率分別為13.8 和8.0。研究期間所有評(píng)分都有所改善[24]。Fezakinumab 顯示出良好的安全性，上呼吸道感染是最常見的不良反應(yīng)。

2.5 抗IgE 單克隆抗體 Omalizumab 是一種人源化的抗IgE 單克隆抗體，抑制IgE 與嗜堿性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞上的高親和力受體（FcεRI）結(jié)合可防止脫顆粒和促炎介質(zhì)的釋放[25]。Omalizumab 顯著降低血清游離IgE 水平，從而降低免疫細(xì)胞IgE 高親和力受體的表達(dá)。

一項(xiàng)為期24 周的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)[26]，62 例4～19 歲的AD 患者隨機(jī)分配至Omalizumab 組和安慰劑組，這項(xiàng)臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，Omalizumab 治療可改善AD 患者的疾病嚴(yán)重程度和生活質(zhì)量。這項(xiàng)評(píng)估Omalizumab 治療嚴(yán)重AD 兒童患者療效的臨床試驗(yàn)顯示出積極的研究成果，提示Omalizumab 可能是嚴(yán)重AD 兒童患者的一種有效選擇。

2.6 抗TSLP 單克隆抗體 胸腺基質(zhì)淋巴生成素（thymic stromal lymphopoietin，TSLP）是一種上皮細(xì)胞衍生的細(xì)胞因子，利用JAK1 和JAK2 的結(jié)合來激活STAT5 蛋白[27]。TSLP 可激活樹突狀細(xì)胞誘導(dǎo)原始CD4+T 淋巴細(xì)胞分化為Th2 細(xì)胞，產(chǎn)生TNF-α、IL-4、IL-5 和IL-13 等炎癥介質(zhì)。研究表明，AD 患者角質(zhì)層TSLP（scTSLP）表達(dá)增高，與病情嚴(yán)重程度和表皮屏障功能受損有關(guān)，使用保濕劑可以降低scTSLP水平，減輕AD 患者的癥狀，因此scTSLP 水平可作為AD 嚴(yán)重程度和表皮屏障功能的生物標(biāo)志物[28]。另外一項(xiàng)研究顯示，TSLP 可以直接激活皮膚感覺神經(jīng)元引起瘙癢[29]，同時(shí)需要瞬時(shí)受體電位離子通道（transient receptor potential A1，TRPA1）的參與。

Tezepelumab 是一種人源化單克隆抗體，可抑制TSLP 與其受體的相互作用。在一項(xiàng)IIa 階段的研究中，113 例患者按1:1 比例隨機(jī)分為每2 周接受皮下注射Tezepelumab 組和安慰劑組[30]。結(jié)果顯示，Tezepelumab 組有64.7%的患者達(dá)到EASI-50，高于安慰劑組的48.2%，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。今后需要進(jìn)一步的研究來證實(shí)Tezepelumab 對(duì)AD 的療效。

3 小 結(jié)

中重度AD 治療困難，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，給患者極其家屬造成極大的心理負(fù)擔(dān)，免疫抑制劑及糖皮質(zhì)激素的副作用臨床使用受到限制，因此，我們需要更多安全有效的藥物。近年來對(duì)AD 發(fā)病機(jī)制的認(rèn)知不斷更新，特別是針對(duì)免疫途徑開發(fā)的新型藥物如JAK 抑制劑、PDE-4 抑制劑和生物制劑等具有很好的前景。已經(jīng)被美國(guó)FDA 批準(zhǔn)用于治療AD 的藥物有Dupilumab 和Crisaborole，我們同樣可以看到其他藥物的巨大潛力，未來對(duì)中重度AD 的治療有望取得更理想的效果。