隱性聽力損失的診斷方法探討

戚國偉 于寧 楊仕明 *

1中國人民解放軍總醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科，解放軍耳鼻咽喉研究所（北京100853）2中國人民解放軍總醫(yī)院研究生院（北京100853）3國家耳鼻咽喉疾病臨床醫(yī)學研究中心（北京100853）4聾病教育部重點實驗室（北京100853）5聾病防治北京市重點實驗室（北京100853）

隨著聽覺生理研究的不斷深入，各種聽覺疾病的病理生理學機制也開始逐漸被揭示。近年來，不同于以往任何一種獲得性感音神經性聽力損失的疾病——隱性聽力損失（Hidden Hearing Loss，HHL）引起了學界的廣泛關注。2015年Liberman首次系統(tǒng)報道了隱性聽力損失的概念及其臨床特征[1]。他認為隱性聽力損失是常規(guī)純音測聽結果正常、僅在嘈雜環(huán)境下言語識別率下降的一類閾上聽覺功能缺失性疾病。其主要的表現(xiàn)為嘈雜環(huán)境中對語言的理解能力以及對空間的定位能力降低。針對隱性聽力損失發(fā)病的特點及臨床表現(xiàn)，眾多學者開展了一系列診斷性研究，利用多種現(xiàn)有聽力學檢查手段，對隱性聽力損失進行綜合評估。目前，在沒有任何一種檢查可以完全診斷隱性聽力損失的情況下，組合多種手段綜合評估已經形成專家共識[2]，但尚未制定出可應用于臨床的診斷標準。針對隱性聽力損失的發(fā)病機制，近年來也發(fā)表了大量基礎研究，這些報道中實驗動物隱性聽力損失的評估手段也不盡相同。本文將結合隱性聽力損失相關病理生理學基礎，總結并探討近年來發(fā)表的隱性聽力損失診斷性研究文獻中所用檢查方法、實驗動物聽力情況評價方法和參考指標，以期對后續(xù)該課題的進一步研究提供理論參考。

1 隱性聽力損失臨床診斷方法研究

1.1 純音聽閾測試（Pure-tone threshold test）

純音聽閾測試是臨床診療過程中應用最為廣泛的聽力學檢查方法之一，可以用來初步判定患者的聽力情況。常規(guī)純音聽閾測試頻率覆蓋范圍為125Hz-8000Hz，正常人群聽力閾值在此頻率范圍內應小于25dB HL[3]。根據(jù)隱性聽力損失的臨床表現(xiàn)，常規(guī)純音聽閾測試正常具有重要鑒別診斷價值，故幾乎所有隱性聽力損失臨床診斷性研究中都采用了該方法。隱性聽力損失患者純音聽閾測試結果正常的可能原因在于：首先，隱性聽力損失的產生與一定比例的聽神經、螺旋神經元功能異常有關，當刺激聲強接近患者聽力閾值時，很小幅度的提升，就可以使殘余聽神經放電率增加，并同時刺激周圍的聽神經產生自發(fā)放電來補償異常部分的聽神經功能，使得聽力閾值維持正常[4]；其次，低自發(fā)放電率（Low Spontaneous Rate,Low-SR）神經元[5-6]主要在噪聲環(huán)境下發(fā)揮作用，而純音聽閾測試在安靜環(huán)境中進行，主要反映高自發(fā)放電率（High Spontaneous Rate,High-SR）神經元的功能[7]，由于噪聲選擇性損傷低自發(fā)放電率神經元，因此隱性聽力損失患者依然會表現(xiàn)為純音聽閾測試結果正常。在診斷方法研究中，常規(guī)純音聽閾測試對于隱性聽力損失存在重要的鑒別診斷作用，故為所有相關研究的基本組成部分。除此以外，擴展高頻聽閾測試在部分以高頻聽力損失為主的疾病中也較為常用。針對隱性聽力損失，部分學者的臨床研究中進行了應用[8-10]。Liberman等[8]根據(jù)受試對象填寫的“噪聲接觸史調查問卷”的結果，將34名受試者分為低危組（12人）和高危組（22人），使用9、10、11.2、12.5、14和16kHz擴展高頻進行了聽力檢測，結果顯示：隱性聽力損失高危受試對象閾值在各個頻率都明顯高于正常對照組，且其他研究也驗證了這一結果[9,10]，從而證實隱性聽力損失的發(fā)病主要集中于高頻頻段，對于臨床診斷標準的制定及相關課題研究具有重要指導價值。

嘈雜環(huán)境下的語言理解能力下降是隱性聽力損失尤為突出的一項臨床表現(xiàn)，這提示隱性聽力損失患者噪聲聽閾（Threshold in noise）可能存在異常。噪聲聽閾測定是一種臨床常用聽力學檢測方法，其對內毛細胞的損傷較為敏感[11]，而以耳蝸突觸病（Cochlear synaptopathy）為主要病理學特征的隱性聽力損失，其病變部位也集中于內毛細胞與螺旋神經元之間形成的帶狀突觸（Ribbon synapse）[12]，提示噪聲聽閾測定可能是檢測隱性聽力損失的可行方法。Ridley CL[13]等利用均衡噪聲閾值測試法（Threshold-equalizing noise test,TEN(HL)），通過測定受試者噪聲下的聽閾以及安靜環(huán)境下的聽閾，計算二者的差值并將其定義為噪聲閾值殘差（Thresholds-in-noise residual,TINR）。由于TINR可以很好地去除安靜環(huán)境下純音聽閾不同所產生的影響，故可以在多組患者之間進行對比。該研究中背景噪聲強度設置為70dB SPL，通過測定受試者1、4kHz兩個頻率的閾值，計算TINR，并結合其他多項聽力學檢查結果，如聽性腦干反應（ABR）、耳蝸電圖（ECochG）、畸變產物耳聲發(fā)射（DPOAE）、響度分級問卷（CLS）和噪聲暴露史問卷（NEQ）等，進行回歸分析，建立多重線性回歸模型（Multiple liner regression model,MLR）。通過分析數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，TINR可以初步反映隱性聽力損失的存在，其結果也得到其他聽力學檢測數(shù)據(jù)的支持，證明了噪聲閾值測定對隱性聽力損失診斷的價值。利用所得數(shù)據(jù)，Ridley CL等建立了MLR模型，希望利用模型可以對隱性聽力損失進行量化評估。但由于該研究納入的受試人群數(shù)量有限（13名成年人），且僅在1、4kHz兩個頻率進行了測定，故所建立的回歸模型尚不足以完全反映隱性聽力損失的病變程度，距離臨床推廣應用還有一定距離。不過通過本研究結果可以發(fā)現(xiàn)，噪聲環(huán)境下的聽力測試對于隱性聽力損失的診斷具有極大價值，結合其簡便易行等特點，可以作為隱性聽力損失的初篩檢查方法，并可用以估計病變程度。

1.2 言語測聽（Speech audiometry）

相較于純音測聽，言語測聽更加注重受試者對于語言的理解能力。人類聽覺的主要功能在于感知、理解語言并進行交流，因此言語測聽更具有實際應用意義。隱性聽力損失患者在噪聲下的言語理解能力下降尤為突出，使得言語測聽，尤其是噪聲環(huán)境下的言語測聽，成為隱性聽力損失診斷性研究的核心組成部分。通常言語識別率的測定都是在安靜的環(huán)境下進行，但對于隱性聽力損失的診斷，還需要有噪聲環(huán)境下的測試。以往報道中所用噪聲條件略有不同，Liberman等[8]在其研究中進行了5種不同環(huán)境下的言語識別測試（Word recognition test，WRT），分別是安靜中、信噪比5dB、0dB、時間壓縮45%和65%并加入0.3秒混響，測試言語聲強均為35dB SPL。結果顯示：安靜環(huán)境下試驗組和對照組WRT均＞96%，且組間無統(tǒng)計學差異；當加入背景噪聲后，信噪比不同結果不同，且這種差異在加入時間壓縮和混響后更加明顯；將數(shù)據(jù)按性別分組后發(fā)現(xiàn)，男性與女性人群噪聲下的言語測試組間均存在顯著差異，且在加入時間壓縮與混響后男性人群的組間差距更為顯著。該研究數(shù)據(jù)結果客觀印證了隱性聽力損失對患者復雜聲場環(huán)境下言語理解功能的影響，說明了言語測聽在診斷隱性聽力損失中不可或缺的作用。但該研究僅用白噪聲來模擬復雜聲場環(huán)境，無法完全反映實際生活中嘈雜環(huán)境對隱性聽力損失患者的影響。

Grinn SK[14]等聚焦于娛樂性噪音與隱性聽力損失的關系，在研究中對受試者分別進行了言語識別閾（Speech recognition Threshold,SRT）、言語識別率（Word recognition score,WRS）以及噪聲下的言語測聽（Words-in-noise test,WIN）。WIN測試中的背景噪聲由6位女性的話音混合而成，噪聲固定為80dB SPL，測試音從104dB SPL起，按照4dB的幅度逐漸降至80dB SPL，WRS測試聲強為SRT結果加40dB SPL。雖然綜合分析多項檢查結果后并未得出二者之間的聯(lián)系，但噪聲暴露量與WIN結果卻顯示出了很強的統(tǒng)計學關聯(lián)性，說明WIN測試對于受試者既往的噪聲暴露史非常敏感，其在噪聲性隱性聽力損失的診斷中具有極大價值。同時，該研究中背景噪聲的設置能夠很好的模擬真實環(huán)境下的復雜聲場，值得借鑒。2017年ASHA年會上關于隱性聽力損失診斷的討論中，與會專家一致認為隱性聽力損失的診斷一定是包括噪聲下言語識別等測試在內的測試組合[2]，充分說明其在隱性聽力損失診斷中的核心地位。在今后研究中，背景噪聲的合理構成及應用，可能是需要進一步優(yōu)化的方向之一。

1.3 聽性腦干反應（Auditory brainstem response，ABR）與耳蝸電圖（Electrocochleography,ECochG）

大量的動物實驗表明，聽性腦干反應（Auditory brainstem response，ABR）閾上Ⅰ波幅值（Action potential amplitude），可以用來評估耳蝸病理情況[12]。因此，常規(guī)ABR檢查在已報道的隱性聽力損失臨床診斷性研究中，得到了較多應用[13,15-17]。與此同時，耳蝸電圖由于可以測得分化更好、幅值更高且結果更為穩(wěn)定可靠的Ⅰ波，以及用以反映毛細胞電活動的和電位（Summating potential,SP）[18]，同時還可以通過計算SP與AP的比值消除不同受試者頭圍、電極接觸水平等混雜因素的影響，使得耳蝸電圖在已報道的研究中也得到了廣泛應用[8,13,14,19]。Liberman等[8]在其研究中對隱性聽力損失高危人群組和正常人群組分別進行了耳蝸電圖測試，并計算SP/AP值，結果發(fā)現(xiàn)高危組的這一數(shù)值近乎是低危組的2倍（0.46vs0.26）。SP/AP值的升高既包括SP的增加，也包括AP的下降，但只有SP的增加具有統(tǒng)計學意義。除此以外，區(qū)分性別的統(tǒng)計學分析發(fā)現(xiàn)，男性與女性各自SP/AP值的差異也均有統(tǒng)計學意義。分別將SP/AP值和擴展高頻純音測聽結果與目前較為公認的言語測聽結果進行相關性分析發(fā)現(xiàn)，SP/AP值同言語測聽結果具有更好的相關性。Ridley CL等[13]在研究中也發(fā)現(xiàn)，SP/AP值的升高同TINR的升高具有線性相關性。上述研究結果均證實了耳蝸電圖在隱性聽力損失診斷中的應用價值，但探究其具體機制，尤其是SP及AP各自數(shù)值的變化原因，目前尚存在爭議。Liberman[8]認為：通過擴展高頻純音測聽可以發(fā)現(xiàn)，隱性聽力損失患者在8KHz以上的頻率范圍存在閾值提升，說明其病變主要集中于耳蝸底回但耳蝸電圖測試所用的刺激聲頻率主要集中于4kHz以下，不太可能刺激到耳蝸底回的毛細胞及聽神經。而且理論上講，如果耳蝸底回受刺激，SP與AP應該均產生具有統(tǒng)計學意義的變化。所以隱性聽力損失患者的耳蝸電圖中，AP未產生明顯變化。至于為什么SP會產生具有統(tǒng)計學意義的變化，領域內的學者眾說紛紜。SP的產生機制較為復雜，且其臨床意義有待進一步明確。導致其升高的可能來源為:內毛細胞及與其相連接的聽神經所產生的興奮性突觸后電位（Excitatory post-synaptic potential,EPSP）；內/外毛細胞感受電位中的非線性成分。在隱性聽力損失患者中進行耳蝸電圖檢查的研究由Liberman[8]團隊于2016年首次報道，在這之后相關研究也陸續(xù)展開并報道[13,14,19]了穩(wěn)定、相似的結果，足以說明耳蝸電圖檢查在隱性聽力損失診斷中的價值。

新近的基礎實驗表明[6,20]，根據(jù)自發(fā)性放電率（Spontaneous Rate，SR）的不同，可以將與內毛細胞相連接的I型螺旋神經元分為：低SR神經元和高SR神經元。高SR神經元占比60%，其興奮性閾值較低，聲強動態(tài)范圍較小，在處理簡單信號、安靜環(huán)境下的聲音刺激時發(fā)揮主要作用；低SR神經元所占比40%，由于其閾值相對較高，聲強動態(tài)范圍較大，對處理復雜信號、嘈雜環(huán)境下的聲音刺激等至關重要。隱性聽力損失可選擇性的損傷低SR神經元。在動物實驗中，我們可以利用多種病理學的研究方法對高、低SR神經元的形態(tài)進行觀察，并對其損傷情況進行定量研究，但這些方法均難以應用于人。目前，臨床尚無有效方法對低SR神經元的損傷情況進行評估。Mehraei[21]等探索利用前向噪聲掩蔽下（Forward masking）的ABRⅤ波潛伏期變化來評估低SR神經元的損傷情況。根據(jù)既往研究結果，耳蝸突觸病變會影響小鼠噪聲環(huán)境下的ABRⅤ波潛伏期，且人類與實驗動物噪聲環(huán)境下的ABRⅤ波潛伏期同Ⅰ波幅值存在相關性。當前向噪聲掩蔽存在時，ABRⅠ波較難記錄，且幅值、潛伏期等受其影響變化較大，無法作為參考指標。相較于Ⅰ波，Ⅴ波在低強度聲音刺激以及背景噪聲環(huán)境下均可記錄，且數(shù)值穩(wěn)定，因此可以用以反映耳蝸突觸病變。此外，根據(jù)高SR神經元與低SR神經元的功能特點，噪聲環(huán)境下的聲信號主要刺激低SR神經元產生興奮，因此前向掩蔽下的ABRⅤ波潛伏期可以用來選擇性評估低SR損傷情況。在Mehraei研究中首先對聽力正常的受試者進行前向噪聲掩蔽下的聽閾測定，然后進行前向噪聲掩蔽下的ABR測定。ABR測試刺激聲強90dB SPL，前向掩蔽噪聲為35dB SPL及70dB SPL，掩蔽與刺激聲間隔（Masker-to-probe interval,MPI）分別為20、40以及201ms。既往研究表明，前向噪聲掩蔽ABR測定中，MPI＜72ms時Ⅴ波潛伏期主要與低SR神經元相關[22]，因此本研究中MPI為20、40ms時的結果可以反映低SR神經元的功能。研究所得數(shù)據(jù)表明：聽閾同ABRⅤ波潛伏期的恢復速度成負相關，即隨著MPI的延長，低SR神經元的損傷越嚴重，ABRⅤ波的潛伏期就越長，該結果同理論推斷一致。該研究對選擇性評估低SR神經元的功能進行了初步探索。但由于無法進行定量評價，且缺少病理學證據(jù)的支持，還需要進一步結合相關基礎研究。不過，作為利用聽力學方法來選擇性評價高SR、低SR神經元功能的探索性嘗試，該方向值得深入研究。

1.4 頻率跟隨反應（Frequency-following response，F(xiàn)FR）

頻率跟隨反應（Frequency-following response，F(xiàn)FR）是腦干聽覺神經核團對聲音周期性頻率信息產生的一種鎖相反應。FFR可以用來評估腦干聽覺核團對聲音（音調）信息，尤其是與言語相關的音調信息的編碼能力[23-25]。在隱性聽力損失患者語言的理解能力以及對聲源的空間定位能力下降尤為突出，而這均與聽覺中樞對聲音信息的編碼能力下降有關。因此，F(xiàn)FR在隱性聽力損失的診斷性研究中具有極大應用前景。同時，應用FFR還將有助于進一步探究隱性聽力損失患者聽覺中樞的病變情況，并與其他聽覺中樞疾病進行鑒別診斷。目前關于FFR的起源還存在爭議，耳蝸核、下丘以及外側丘系均是潛在的起源位置，其中下丘被認為是最有可能的起源神經核團[26,27]。Plack CJ[28]等在其研究中對既往存在噪聲暴露史的人群（隱性聽力損失高危人群）和正常人群分別進行了FFR檢查，結果顯示高危組FFR振幅明顯降低，但對于其降低的機制，以及降低水平同病變程度之間的定量關系并未做深層研究。FFR目前在臨床應用較為局限，大多處于探索階段，關于FFR的研究也主要聚焦于其與語言信號感知、非語言音調信息感知以及語言對腦干發(fā)育的影響等方向。今后，隱性聽力損失患者中FFR的表現(xiàn)特點、產生機制以及如何將FFR應用于隱性聽力損失的診斷中均值得展開深入研究。

1.5 其他

由于既往噪聲暴露史同隱性聽力損失的發(fā)病密切相關，因此除上文提及的檢查手段以外，很多研究都對受試者進行了問卷調查[8,13,29]，主要包括NEQ、CSL以及TFI等。此外，還有研究進行了耳鏡[14]、聲導抗[14,30]、DPOAE[8,13]等檢查。由于在隱性聽力損失的患者中，上述檢查結果均為正常，因此其主要意義在于同聽神經病等其他聽力下降性疾病的鑒別診斷，在此不做具體詳述。

當前隱性聽力損失的發(fā)病機制研究主要聚焦于內毛細胞與Ⅰ型螺旋神經元之間的病變，故臨床診斷性研究也在圍繞評估外周聽神經功能集中展開。與此同時，以F.E.Musiek為代表的部分學者認為，隱性聽力損失與聽覺中樞處理障礙（Central auditory processing disorder，CAPD）有 關[31]。 F.E.Musiek觀察到，患有聽覺中樞性疾病的成年人及CAPD兒童患者，雖然他們的純音聽閾測試結果正常，但在噪聲環(huán)境下都會出現(xiàn)語言理解能力下降，由此推測隱性聽力損失存在聽覺中樞的功能障礙。為了探究二者之間的關系，眾多學者應用時間間隔感知測試（Gap detection test）[32]、頻率和持續(xù)模式測試(Frequency and duration pattern test)以及雙耳分析測試(Dichotic listening test)進行診斷性研究并取得一定成果，但尚未得出定論。由于聽覺中樞性病變表現(xiàn)多樣、影響因素復雜、檢查手段缺乏穩(wěn)定性、臨床應用局限且缺少基礎實驗數(shù)據(jù)的支持，因此值得進行深入研究。目前，擬診隱性聽力損失的患者大部分都有噪聲暴露史，且癥狀都以外周聽神經損傷表現(xiàn)為主，故現(xiàn)階段的臨床診斷性研究大都針對外周聽覺病變展開。今后，聽覺中樞病變與隱性聽力損失之間的關系值得深入研究。

2 隱性聽力損失基礎實驗評估方法

根據(jù)隱性聽力損失的病理學特點——帶狀突觸結構的損傷及不完全修復，應用組織學方法對帶狀突觸結構（尤其是低SR神經元）進行標記，其形態(tài)、數(shù)量的變化情況應該是隱性聽力損失診斷金標準的參考依據(jù)。這在動物實驗中已經得到了穩(wěn)定可靠的結果[33]。該方法的弊端在于只能將實驗動物處死后進行，其結果所反應的也只是某個時間點的病變情況，無法進行長期跟蹤、動態(tài)觀察，所以需要與可靠的聽力學檢測手段相結合。上文中臨床診斷性研究所涉及到的檢查手段，大部分在實驗動物條件下也無法進行。因此，隱性聽力損失基礎實驗所應用的手段較為局限，基本都是以ABR的檢查結果為主要依據(jù)。大量的基礎實驗表明，閾上刺激ABRⅠ波主要來源于Ⅰ型螺旋神經元外周側無髓鞘包裹部分的樹突，代表著耳蝸聽神經的總和電活動，能夠部分反映低SR神經元的損傷及不完全修復情況，故可以用來診斷耳蝸突觸病變[12,34]。目前已發(fā)表的基礎實驗中，閾上刺激ABRⅠ波幅值、潛伏期、寬度（時程）等指標被廣泛用以評估實驗動物隱性聽力損失情況[35-37]。各研究結果均表明：噪聲暴露后的實驗動物較正常狀態(tài)下，其ABR閾值不變，但閾上刺激ABRⅠ波幅值降低，潛伏期延長，寬度（時程）增加。雖然該方法無法定量反映聽神經的損傷/不完全修復水平，但可以用以初步評估隱性聽力損失情況，且可以根據(jù)相關指標的動態(tài)變化趨勢，估計好轉/加重程度及評價治療效果。除此以外，相較于耳蝸電圖、動物言語識別檢測等手段，ABR具有操作簡單、結果穩(wěn)定、時間簡短等特點，因此是值得推廣的方法。關于ABR在隱性聽力損失基礎實驗中的未來發(fā)展方向，可以與組織學研究方法相結合，通過ABR數(shù)據(jù)與組織學結果進行比對分析，從而定量評估聽神經的損傷程度。

3 小結

隱性聽力損失作為近年來聽力學基礎與臨床研究的焦點，已經吸引了聽覺、臨床耳科學、藥學以及生物工程學等多領域、多學科學者的廣泛關注。隨著研究的逐漸深入，臨床上越來越多的聽覺障礙患者列入隱性聽力損失潛在患病人群。受限于診斷標準的不完善，隱性聽力損失距離臨床開展還有很長的路要走。其中，診斷性研究至關重要。目前，隱性聽力損失臨床診斷方法的研究主要集中于純音測聽、言語測聽、ABR以及ECochG。研究所得結果表明，上述方法能夠部分反映隱性聽力損失患者存在的異常情況，但因缺少大規(guī)模的篩查數(shù)據(jù)，且診斷方法中所用特定條件有待于針對隱性聽力損失的臨床表現(xiàn)特點進一步優(yōu)化，故尚無法形成診斷標準。在未來，隱性聽力損失的臨床診斷性研究需要聚焦以下方面取得突破：①針對隱性聽力損失的臨床表現(xiàn)優(yōu)化背景噪聲組成，更有針對性的開展噪聲下的聽力水平綜合評估；②選擇性低-SR神經元功能的聽力學綜合評估；③聽力學指標同病變嚴重程度間的量效關系；④對各種診斷方法進行合理組合并制定診斷標準。