棕色脂肪組織與心血管疾病的關(guān)系

陳宏錦 潘曉茜 高平進(jìn),2 阮承超,2

自2000年以來，全球肥胖人數(shù)急劇升高，兒童肥胖已高達(dá)1億，而在成年人中甚至高達(dá)6億，且在各個(gè)國家肥胖人數(shù)還在不斷升高。據(jù)統(tǒng)計(jì)每年約有400萬人死于與肥胖相關(guān)的疾病，其中心血管疾病占到三分之二[1]，尤其腹部脂肪的堆積會(huì)大大增加心血管疾病及死亡的風(fēng)險(xiǎn)[2-3]。肥胖患者中脂肪組織通常表現(xiàn)為脂肪細(xì)胞體積的增大以及功能障礙，同時(shí)伴有巨噬細(xì)胞等炎癥細(xì)胞的浸潤，也就是大家所熟知的白色脂肪組織具有的特點(diǎn)[4]。而人體中還存在一種棕色脂肪組織（brown adipose tissue，BAT），由棕色脂肪細(xì)胞以及基質(zhì)血管成分（stromal vascular fraction，SVF）組成，是哺乳動(dòng)物非顫栗產(chǎn)熱的關(guān)鍵部位，具有分泌功能，同時(shí)SVF中的多種成分也起著各樣的作用，其中SVF中干細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)更是讓脂肪組織無論是在基礎(chǔ)研究還是臨床研究的地位進(jìn)一步提高了。BAT含量雖然少，但近年來的研究發(fā)現(xiàn)其在維持心血管穩(wěn)定上有重要意義，而且其作為應(yīng)對肥胖以及代謝相關(guān)疾病一個(gè)新的治療靶點(diǎn)受到了研究者們越來越多的關(guān)注。本文回顧了BAT自發(fā)現(xiàn)以來在人體及動(dòng)物模型上的相關(guān)研究進(jìn)展，論述了其與心血管損傷的相關(guān)性。

一、棕色脂肪組織

（一）棕色脂肪組織的發(fā)現(xiàn)與位置

早在1551年，瑞士自然學(xué)家Konrad Gessner 首次在土撥鼠的肩胛部發(fā)現(xiàn)BAT，當(dāng)時(shí)僅被當(dāng)做是與其冬眠相關(guān)的腺體。直到20世紀(jì)初，BAT 才漸漸被視為發(fā)育成熟且明確的組織。最早報(bào)道過人類BAT的是Shinkishi Hatai，他于1902年研究人類胚胎時(shí)驚訝地發(fā)現(xiàn)胚胎中存在一種腺體，它在位置、結(jié)構(gòu)、外形與之前提過的低等哺乳動(dòng)物冬眠相關(guān)的腺體很相近。Hatai 當(dāng)初已經(jīng)對其在胸鎖乳突肌和斜方肌處發(fā)現(xiàn)的BAT形態(tài)做了較為準(zhǔn)確的描述，“多邊形小葉”“富含血供”“豐富的無髓神經(jīng)纖維”[5]。由于研究的限制，當(dāng)時(shí)對人BAT的研究主要源于對尸體的解剖，Heaton 等[6]發(fā)現(xiàn)BAT 主要位于以下部位：（1）頸部或者腋窩；（2）腎周/腎上腺；（3）大血管和氣管周圍。嬰幼兒的肩胛部（嚙齒類動(dòng)物BAT的主要部位）也發(fā)現(xiàn)一片菱形的BAT。在嬰幼兒中BAT 大約占總體重的2﹪～5﹪，而在成年人中BAT 僅占0.05﹪～0.1﹪。隨著年齡的增長，雖然人體BAT的含量會(huì)逐漸下降，但人體特定區(qū)域仍會(huì)一直存有。且有研究者發(fā)現(xiàn)，生活在寒冷環(huán)境下個(gè)體BAT的含量相對較高[7-9]。但是由于缺乏有效的非介入手段，對BAT 體內(nèi)的研究受到了很大的限制，所以在一段時(shí)期內(nèi)，人們在對健康人體中的BAT分布與含量以及其相關(guān)作用的研究上受阻。直到正電子發(fā)射斷層顯像/X 線技術(shù)層成像儀（PET/CT）的應(yīng)用，讓人們對BAT的研究重新燃起了興趣。2009年三篇發(fā)表在NEJM 上的報(bào)道同時(shí)證實(shí)了在健康人體中存在著有功能活性的BAT，其位置與以往尸檢中所確認(rèn)的位置相符[10-12]。Virtanen 等[10]研究發(fā)現(xiàn)在5位參與者中，在冷刺激下其頸旁和鎖骨上區(qū)域的葡萄糖攝取量增加15倍。Cypess 等[11]也發(fā)現(xiàn)BAT 在女性中比男性更為豐富。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，人的BAT 并非單獨(dú)存在，而是摻雜在白色脂肪組織當(dāng)中[13]。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)這些動(dòng)物的脂肪組織存在棕色化的過程，即在一定的刺激下，如冷刺激、β 腎上腺素以及其他一些藥物，白色脂肪組織中會(huì)出現(xiàn)棕色樣脂肪細(xì)胞，這種特殊類型的脂肪細(xì)胞也被稱為米色脂肪細(xì)胞[14-15]。

（二）BAT 功能

1.BAT的產(chǎn)熱功能：BAT自發(fā)現(xiàn)以來，就被認(rèn)為與產(chǎn)熱有著密切聯(lián)系[5]，直到20世紀(jì)60年代初才被實(shí)驗(yàn)證實(shí)BAT可在交感神經(jīng)的作用下調(diào)節(jié)產(chǎn)熱，冷刺激下非戰(zhàn)栗產(chǎn)熱正是通過刺激交感神經(jīng)促進(jìn)BAT 產(chǎn)熱[16]。棕色脂肪細(xì)胞中富含線粒體，有著很強(qiáng)的氧化活性，在線粒體內(nèi)膜存在解偶聯(lián)蛋白1（UCP1）[17]。UCP1是BAT特異性標(biāo)記基因UCP1所表達(dá)的蛋白，由2個(gè)32 kD 亞基組成的二聚體，在線粒體內(nèi)膜上形成質(zhì)子通道，內(nèi)膜胞質(zhì)側(cè)的H+可經(jīng)此通道返回線粒體基質(zhì)，使氧化磷酸化解偶聯(lián)而不合成ATP，質(zhì)子濃度梯度儲存的能量以熱能形式釋放[18]。因此BAT 可通過糖、脂代謝增加產(chǎn)熱，在一定意義上可以加速體內(nèi)儲存能量的消耗。Rothwell 等[19]在實(shí)驗(yàn)中也發(fā)現(xiàn)大鼠的BAT含量在過量飲食（高脂高糖的食物）的條件下會(huì)增加，并且增加產(chǎn)熱，他們認(rèn)為相對于遺傳相關(guān)的、下丘腦相關(guān)的或藥物誘導(dǎo)的肥胖，飲食所導(dǎo)致的肥胖是有諸多好處的。此外，上述提及的米色脂肪細(xì)胞，在一般情況下，UCP1表達(dá)量較低，而在寒冷、飲食、藥物等誘導(dǎo)下其UCP1表達(dá)量提高，增加其能量的代謝[20]。

2.BAT的分泌功能：除了參與產(chǎn)熱作用之外，BAT作為一種分泌器官的作用逐漸引起大家的重視。在此之前，人們發(fā)現(xiàn)白色脂肪組織可以分泌多種物質(zhì)，如脂肪因子、炎癥因子等，但這些由白色脂肪組織分泌的因子在BAT 中卻鮮有表達(dá)，這就可能讓研究人員們錯(cuò)誤地認(rèn)為BAT的分泌功能較弱[18]。如今發(fā)現(xiàn)，許多來源于BAT的分子，如第一批被證實(shí)的成纖維細(xì)胞因子21（FGF21）、白介素-6（IL-6）、神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白4（NRG4）、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子A（VEGFA）等，將通過旁分泌或自分泌的方式參與BAT的產(chǎn)熱、血管生成以及白色脂肪組織棕色化等過程[21]。近年來，有研究團(tuán)隊(duì)通過蛋白組學(xué)分析的方法對BAT進(jìn)行研究，為探索新的棕色組織脂肪因子提供了有效手段[22]。白色脂肪組織與BAT分泌因子的不同可能與白色脂肪組織起源于血小板衍生生長因子受體α（Pdgfr-α+）的前體細(xì)胞，而BAT來源于平滑肌樣前體細(xì)胞有關(guān)[23]。在目前證實(shí)來源于BAT的細(xì)胞因子中，它們主要作用于不同組織或者靶器官從而起到保護(hù)或者調(diào)節(jié)心血管系統(tǒng)的作用，例如FGF21被證實(shí)對心臟具有明顯的保護(hù)作用[24]；骨形態(tài)發(fā)生蛋白8b（BMP8b）和NRG4 參與神經(jīng)-血管的重構(gòu)[25]；CXC 趨化因子配體蛋白14（CXCL14）和生長分化因子15（GDF15）參與機(jī)體抗炎過程[26-27]。到目前為止，對BAT分泌功能的認(rèn)識仍不完全，對于新的棕色脂肪因子的發(fā)現(xiàn)與作用特點(diǎn)仍需進(jìn)一步研究。

3.SVF的作用：BAT是由棕色脂肪細(xì)胞與SVF組成，SVF是多種成分的總稱，里面含有多種細(xì)胞成分，如內(nèi)皮細(xì)胞、紅細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和淋巴細(xì)胞等[28]。除了這些以外，在2001年有研究人員首次證實(shí)了SVF中存在具有多分化潛能的干細(xì)胞，后經(jīng)規(guī)范化命名之后，統(tǒng)一稱為脂肪組織來源的干細(xì)胞（adipose-derived stem cells，ASCs）[29-30]。據(jù)研究，ASCs 相較于骨髓來源的干細(xì)胞（marrow-derived stem cells，MSCs），在刺激條件下，更傾向于朝著內(nèi)皮細(xì)胞、肌肉細(xì)胞甚至心肌細(xì)胞的方向分化，而且可以分泌血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和瘦素等促血管生成因子，具有優(yōu)越的血管生成能力[31-34]。這使ASCs 成為再生細(xì)胞的另一大重要來源，尤其是為心血管系統(tǒng)在細(xì)胞再生治療方面開辟了一條新道路。而且有研究報(bào)道，ASCs來源的外泌體可能與血管再生、心臟功能的發(fā)揮有關(guān)聯(lián)[35]。

二、BAT與心血管疾病

根據(jù)世界衛(wèi)生組織的相關(guān)調(diào)查顯示，心血管疾?。╟ardiovascular disease，CVD）是如今全世界死亡的主要因素，且每年超過1 770萬人死于CVD[36]。而肥胖與心血管之間的關(guān)系自從上世紀(jì)開始就受到了廣泛關(guān)注，大量流行病學(xué)調(diào)查顯示肥胖是心血管疾病重要的決定因素，尤其在青少年中更是如此，有數(shù)據(jù)顯示無論是否伴有代謝性問題的肥胖，都被視為一種疾病狀態(tài)，與健康人群相比，肥胖人群心血管疾病的發(fā)生率及死亡率也顯著提高[37-38]。其中超過75﹪的高血壓是由肥胖直接導(dǎo)致的[39]。也有大量研究報(bào)道肥胖人群中存在包括左室擴(kuò)大、左室肥厚在內(nèi)的心臟結(jié)構(gòu)、功能異常等一系列問題[40-42]。有研究表明，在肥胖人群中BAT的活性會(huì)降低[43]。作為一種與能量代謝密切相關(guān)的組織，BAT的減少會(huì)促使代謝底物的堆積，從而誘發(fā)各種生理異常。早在20世紀(jì)末，Cittadini 等[44]用敲除BAT的轉(zhuǎn)基因小鼠研究BAT與心血管之間的關(guān)系時(shí)發(fā)現(xiàn)，敲除BAT 之后，其能量消耗會(huì)減少，體溫也會(huì)降低，而且這類缺失BAT的小鼠在過量攝食條件下更易肥胖。最主要的是在缺少BAT的情況下，除了會(huì)出現(xiàn)以往所提及的肥胖與胰島素抵抗等情況之外，這些小鼠會(huì)明顯出現(xiàn)心血管上的表現(xiàn)，如血壓升高、伴有心室重構(gòu)和間質(zhì)組織增生的左室肥厚。Richard 等[45]在對443例患者調(diào)查隨訪后得到的臨床研究數(shù)據(jù)中也指出BAT活性與血管炎癥、心血管疾病事件發(fā)生呈現(xiàn)負(fù)性關(guān)系。接下來研究者們所要面臨的問題是BAT 具體是如何參與到心血管疾病的發(fā)生與發(fā)展中的。隨著對ASCs的研究深入，如今ASCs 在臨床上已被用于心臟組織的再生，血管的生成以及缺血的預(yù)防[46]。

（一）BAT與血管損傷

血管損傷是指血管受到體內(nèi)外機(jī)械或化學(xué)刺激后出現(xiàn)的結(jié)構(gòu)破壞、功能紊亂，其中動(dòng)脈粥樣硬化與動(dòng)脈瘤作為人類最為普遍與兇險(xiǎn)的兩大疾病，受到很大關(guān)注。動(dòng)脈粥樣硬化是一種慢性炎癥的過程，主要包括脂質(zhì)的積累、炎癥細(xì)胞的浸潤、平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移、氧化應(yīng)激以及新生血管的形成等[47]。傳統(tǒng)認(rèn)為肥胖者血液中低密度脂蛋白含量的增加，沉積于管壁上被巨噬細(xì)胞吞噬，而后形成泡沫細(xì)胞是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生與發(fā)展的關(guān)鍵步驟[48]。近年來，越來越多證據(jù)表明動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成最早是由于內(nèi)皮功能的損傷，這與脂肪細(xì)胞釋放的促炎因子導(dǎo)致的免疫細(xì)胞浸潤相關(guān)[49-50]。而BAT 則可以改善這個(gè)過程。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，研究人員發(fā)現(xiàn)用β 腎上腺素能受體激動(dòng)劑刺激脂肪棕色化，使BAT含量增高可以減少高脂血癥小鼠高膽固醇和動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展[51]。有研究發(fā)現(xiàn)BAT的功能紊亂會(huì)導(dǎo)致其線粒體功能的損傷，進(jìn)而導(dǎo)致氧化物酶體增殖激活受體共激活因子1（PGC-1α）合成的減少，而血管壁上NO作用的發(fā)揮依賴于PGC-1α的功能，這就導(dǎo)致血管內(nèi)皮舒張功能受到損害，加重血管損傷[52]。同時(shí)，PGC-1α 對線粒體的生物合成及功能發(fā)揮有極大作用，與端粒功能障礙、DNA 損傷、氧化應(yīng)激密切相關(guān)，可負(fù)性調(diào)控血管衰老[53-54]。此外，在對動(dòng)脈粥樣硬化的研究當(dāng)中，有團(tuán)隊(duì)將微小RNA（microRNA，miRNA）成員之一的miR-324-5p作為動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展的特異性生物標(biāo)志物，隨著疾病的發(fā)展，其含量也會(huì)升高，在給予ASCs來源的外泌體之后，可以限制miR-324-5p的增長，從而抑制動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展[55]。

動(dòng)脈瘤是一種常見而又異常兇險(xiǎn)的血管疾病，在發(fā)病后會(huì)進(jìn)行性擴(kuò)張，破裂后具有極高的死亡率，目前仍缺乏較為有效的內(nèi)科治療手段，其中以腹主動(dòng)脈瘤較為多見。目前認(rèn)為動(dòng)脈瘤由于血管平滑肌細(xì)胞的減少、基質(zhì)的降解以及炎癥細(xì)胞在血管周圍浸潤而表現(xiàn)出中外膜變薄[56]。肥胖會(huì)增加心血管相關(guān)的死亡風(fēng)險(xiǎn)，很大一部分原因是動(dòng)脈瘤的形成[57]。有研究人員發(fā)現(xiàn)肥胖會(huì)增加血管緊張素Ⅱ（Ang Ⅱ）誘導(dǎo)的動(dòng)脈瘤形成，而且會(huì)加劇血管周圍巨噬細(xì)胞的浸潤和單核細(xì)胞趨化蛋白（MCP-1）、IL-6、趨化因子等促炎因子的表達(dá)。他們在研究時(shí)發(fā)現(xiàn)胸主動(dòng)脈處的脂肪組織含有更多的BAT，而腹主動(dòng)脈周圍含更多的白色脂肪組織，最后他們認(rèn)為肥胖之所以會(huì)增加腹主動(dòng)脈瘤發(fā)生率，并非由于血中膽固醇濃度、脂蛋白分布以及胰島素抵抗的改變導(dǎo)致，而是由于BAT的減少導(dǎo)致其對炎癥細(xì)胞的趨化作用增加，并增加促炎因子釋放[58]。Dowal 等[59]發(fā)現(xiàn)BAT 可以抑制巨噬細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，后來有研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)這與BAT分泌的細(xì)胞因子密不可分，一方面，BAT來源的CXCL14 能夠招募具有抗炎功能的M2型巨噬細(xì)胞，另一方面通過分泌GDF15作用于M1型巨噬細(xì)胞，抑制其促炎活性，從而共同對血管起到保護(hù)作用[26-27]。

（二）BAT與心臟損傷

心力衰竭作為各類心臟損傷的終末狀態(tài)，是由心臟結(jié)構(gòu)或功能異常所導(dǎo)致的一種臨床綜合征，是一種進(jìn)展性疾病，最初可由于各種原因?qū)е碌男募p害，導(dǎo)致心室充盈和射血能力受損，表現(xiàn)為漸進(jìn)性心室重構(gòu)。心力衰竭是心血管疾病最嚴(yán)重階段，死亡率高，預(yù)后不良。近年來有研究表明脂肪細(xì)胞來源的細(xì)胞因子參與心臟疾病的調(diào)節(jié)[60]。在動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)手術(shù)去除BAT 之后，心臟的重構(gòu)會(huì)加劇。如上述提及過的FGF21，作為首批被證明BAT 可分泌的細(xì)胞因子，它對心臟有很強(qiáng)的保護(hù)作用，后續(xù)有研究證實(shí)BAT 上腺苷A2A受體可介導(dǎo)其表達(dá)FGF21，進(jìn)而減輕心臟損傷[61]。也有研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)敲除UCP1的小鼠在給予心臟損傷操作時(shí)會(huì)出現(xiàn)更為嚴(yán)重的心肌損傷、纖維化、心室重構(gòu)等情況，存活率明顯下降，而將有功能的BAT 移植到該類小鼠體內(nèi)可以逆轉(zhuǎn)心臟損傷并提高生存[62]，這也說明了BAT 在心臟保護(hù)中起著重要作用。如前面提到的，BAT 功能障礙會(huì)導(dǎo)致PGC-1α 合成下降。在一些如高血壓、心梗后心力衰竭的心肌肥厚患者中發(fā)現(xiàn)，PGC-1α的降低會(huì)導(dǎo)致脂肪酸β 氧化和線粒體氧化功能的下降[63]。有研究表明其可能是通過沉默信息調(diào)節(jié)因子1-PGC-1α-氧化物酶體增殖物激活受體通路抑制核因子κB 促炎通路起到心臟保護(hù)作用[64]。此外，脂肪組織功能的障礙對多種心臟病變的影響在許多研究中均有提及[65]。

以往由于缺乏較為準(zhǔn)確的檢測手段來發(fā)現(xiàn)人體中存在的BAT，從而使BAT 在人類心血管疾病甚至在維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)上的作用被忽視，但在發(fā)現(xiàn)人類脂肪組織棕色化的特性以及PET/CT的應(yīng)用后，驚喜地發(fā)現(xiàn)BAT 潛在的臨床價(jià)值。BAT的產(chǎn)熱作用有助于能量消耗，減少糖脂堆積，其分泌的血管保護(hù)的脂肪因子，使其有望成為一種的新的應(yīng)對心血管疾病以及肥胖的治療手段，同時(shí)ASCs的發(fā)現(xiàn)與應(yīng)用為心血管系統(tǒng)疾病的治療提供了強(qiáng)有力的幫助[66]。但對BAT 如何影響心血管疾病的具體機(jī)制認(rèn)識上仍不夠完善，需要進(jìn)一步的研究，相信在不久的將來能為心血管疾病的預(yù)防與治療開辟一條新的道路。