視網(wǎng)膜激光光凝治療糖尿病視網(wǎng)膜病變的研究進(jìn)展

畢雙雙，平繼花，戴馨

（菏澤醫(yī)學(xué)?？茖W(xué)校，山東 菏澤 274000）

糖尿病視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy,DR）是糖尿病患者常見微循環(huán)并發(fā)癥之一，常發(fā)生在病程5年以上糖尿病患者中，嚴(yán)重威脅著患者的視力，引起患者的視功能損傷。糖尿病是終身性疾病，需要終身治療，DR一旦發(fā)生也將伴隨患者終身。糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生主要是視網(wǎng)膜微循環(huán)阻力的增加，視網(wǎng)膜血流速度減慢及視網(wǎng)膜灌注量降低，導(dǎo)致視網(wǎng)膜缺血缺氧、引起無灌注區(qū)及新生血管的產(chǎn)生。目前視網(wǎng)膜激光光凝仍然是治療糖尿病視網(wǎng)膜病變的主要措施。臨床中最常用的激光波長是532 nm和577 nm激光，現(xiàn)將不同波長激光治療糖尿病視網(wǎng)膜病斑的治療的療效，視網(wǎng)膜激光光凝治療時機(jī)的選擇及激光治療產(chǎn)生的并發(fā)癥進(jìn)行綜述。

1 視網(wǎng)膜激光光凝治療DR的時機(jī)的選擇

1.1 糖尿病視網(wǎng)膜病變的診斷及視網(wǎng)膜激光光凝的機(jī)制 目前根據(jù)美國1992年指定的國際糖尿病視網(wǎng)膜病變分期的標(biāo)準(zhǔn)，DR的分期主要依據(jù)患者散瞳后的眼底表現(xiàn)，可以將DR分為輕、中、重度非增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變（PPDR）和增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變（PDR）[1]。但是DR的眼底表現(xiàn)的嚴(yán)重程度又依賴于熒光素鈉眼底造影（FFA）檢查。FFA是臨床工作中判斷糖尿病視網(wǎng)膜病變程度的重要依據(jù)，許多微小的視網(wǎng)膜微循環(huán)的改變在眼底檢查時不能被及時發(fā)現(xiàn)，通過FFA檢查可以準(zhǔn)確的顯示視網(wǎng)膜病變的程度，判斷患者是否需要進(jìn)行光凝治療；通過FFA檢查可以準(zhǔn)確的顯示無灌注區(qū)及新生血管的部位，使激光光凝治療更有針對性，F(xiàn)FA檢查可以顯示患者視網(wǎng)膜滲漏的情況，視網(wǎng)膜水腫的程度，有助于光凝時能量、光斑直徑、曝光時間等參數(shù)的選擇[3]。

視網(wǎng)膜激光光凝是指將一定波長的激光直接照射到視網(wǎng)膜上，視網(wǎng)膜上的色素及蛋白在吸收激光的能量后，將激光的光能轉(zhuǎn)變成熱能，視網(wǎng)膜局部溫度升高，蛋白質(zhì)發(fā)生凝固性壞死，導(dǎo)致視網(wǎng)膜病理性的改變，尤其是破壞視網(wǎng)膜中高氧耗的視網(wǎng)膜色素上皮（RPE）層，使光凝部位視網(wǎng)膜瘢痕化，減少視網(wǎng)膜對氧氣及血液供應(yīng)的需求量；同時視網(wǎng)膜激光光凝可以破壞活躍的RPE-光感受器復(fù)合體，增加了脈絡(luò)膜血管對外層視網(wǎng)膜的氧氣供應(yīng)，通過兩方面的作用緩解視網(wǎng)膜的缺氧狀態(tài)，減少了由于組織缺氧導(dǎo)致的血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的合成以及釋放[2]，抑制新生血管形成，并且可以使已經(jīng)形成的新生血管消退、管腔閉鎖。Spranger等[3]提出視網(wǎng)膜激光光凝治療可能引起RPE細(xì)胞釋放抗血管生成因子，通過抗血管生成因子的抑制作用拮抗視網(wǎng)膜上新生血管的生成。因此，視網(wǎng)膜激光光凝可以有效的延緩DR病程，延緩由非增殖期向增殖期的轉(zhuǎn)化，是目前治療糖尿病視網(wǎng)膜病變的有效措施。然而，不恰當(dāng)?shù)囊暰W(wǎng)膜激光光凝可以加速糖尿病視網(wǎng)膜病變病程的發(fā)展，如果光凝不當(dāng)，會導(dǎo)致病變的進(jìn)一步惡化[4]。因此，掌握正確的治療時機(jī)是視網(wǎng)膜激光光凝治療成功的關(guān)鍵。根據(jù)患者的病情，選擇合適的治療方法，及時進(jìn)行干預(yù)治療，并控制患者病情的發(fā)展是激光治療的主要目的。

1.2 DR激光治療的時機(jī) 選擇ETDRS研究報告[5]指出，輕度和中度的NPDR的患者不要過早行PRP治療，過早的進(jìn)行PRP會造成健康視網(wǎng)膜的過度損傷，引起視功能的下降。因此過早進(jìn)行PRP比延遲PRP的更容易進(jìn)展到中度視力下降的程度。當(dāng)PPDR患者和PDR早期患者合并DME時，選擇延遲光凝，導(dǎo)致患者視力嚴(yán)重下降的風(fēng)險為6.5%，及時進(jìn)行PRP可以將視力嚴(yán)重下降的風(fēng)險降至3.8%～4.7%，明顯降低，因此合并DME時應(yīng)該及時進(jìn)行光凝治療。目前雖然玻璃體腔內(nèi)藥物注射技術(shù)及玻璃體切割手術(shù)在治療糖尿病視網(wǎng)膜病有著顯著的效果，但視網(wǎng)膜光凝仍然是治療NPDR、PDR和DME的首選方式[6-7]。激光治療成功、延緩疾病的進(jìn)展需要以下三個必不可少的條件：確定合適的適應(yīng)證；選擇合適的激光波長；保證高比例有效的視網(wǎng)膜Ⅲ級光斑[9]。

DR患者當(dāng)病變進(jìn)入到PPDR就可以采用次全PDR（subpanretinal photocoagulation,sub-PRP）治療。Sub-PDR激光光凝區(qū)域盡量避開后極部，重點(diǎn)對中周部視網(wǎng)膜進(jìn)行光凝，每兩個光斑之間至少間隔一個光斑的距離，一共光凝約600～800個點(diǎn)，分兩次完成。

一旦病變進(jìn)入增殖期就應(yīng)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)全視網(wǎng)膜激光光凝（tandardtinal panre photocoagulation，SPRP），范圍：保護(hù)距離視盤周圍1PD直徑內(nèi)，黃斑中心凹上、下及顳側(cè)各2PD直徑以內(nèi)的范圍，這個范圍內(nèi)不進(jìn)行光凝，在這個范圍之外至視網(wǎng)膜赤道部，甚至超過赤道部的范圍內(nèi)進(jìn)行視網(wǎng)膜光凝。每兩個激光斑之間間隔一個光斑，光斑總數(shù)一般在1500點(diǎn)以上，至少分4次完成。嚴(yán)重的增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變可以進(jìn)行超全視網(wǎng)膜激光光凝，范圍越過赤道部，比標(biāo)準(zhǔn)的全視網(wǎng)膜光凝更靠近周邊部。根據(jù)FFA結(jié)果，在視網(wǎng)膜無灌注區(qū)及新生血管區(qū)光斑更密集，間隔更小，在其余視網(wǎng)膜區(qū)域間隔一個光斑直徑?？偣獍咴?000點(diǎn)以上，至少分4次完成。雙極細(xì)胞層是DR最先出現(xiàn)病變的區(qū)域，也是合成VEGF最多的區(qū)域，還是視網(wǎng)膜深層毛細(xì)血管最早出現(xiàn)損傷以及視網(wǎng)膜新生血管最早形成的部位，因此激光的能量要能夠破壞雙極細(xì)胞層，引起雙極細(xì)胞層的病理性改變才能起到阻止病變進(jìn)行性發(fā)展的效果。Ⅲ級激光斑可以作用到視網(wǎng)膜雙極細(xì)胞層，引起新生血管的破壞及減少新生血管的形成，因此Ⅲ級光斑才是PRP的有效光斑。

1.3 格柵樣光凝及局灶光凝治療DME的時機(jī) 研究發(fā)現(xiàn)DR患者糖尿病的患病時間越久，血糖的控制越差，眼底病變嚴(yán)重程度越重，并發(fā)癥越多，黃斑水腫的發(fā)生率就越高[9]。根據(jù)激光治療的療效觀察，黃斑區(qū)格柵樣光凝及局灶光凝主要用于糖尿病性黃斑水腫（DME）患者。

格柵樣光凝的范圍：黃斑區(qū)的血管弓以內(nèi)行格柵狀或“C”形光凝，光斑直徑一般在100～150 μm，低能量。臨床研究發(fā)現(xiàn)，黃斑區(qū)格柵樣光凝及局灶光凝可以穩(wěn)定視力，并減緩中重度的視力下降[10-11]。未累及黃斑中心凹的DME，常有視網(wǎng)膜微動脈瘤和毛細(xì)血管通透性增加引起的滲漏，黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度（CMT）小于300 μm，和或存在玻璃體黃斑區(qū)牽拉綜合征的患者來說，更適合采用黃斑區(qū)的格柵樣光凝進(jìn)行治療[12-13]。黃斑區(qū)的水腫較輕，激光光凝的效果更好，而且對于存在牽拉的患者來說，注藥后可以導(dǎo)致新生血管退縮，更容易牽拉視網(wǎng)膜，導(dǎo)致視網(wǎng)膜脫離或裂孔的產(chǎn)生。未合并黃斑水腫的PPDR患者，可以行黃斑局灶/格柵樣光凝，相當(dāng)于在后極部建設(shè)“堤壩”的作用，防止PDR后視網(wǎng)膜滲出液進(jìn)入黃斑區(qū)，引起黃斑區(qū)視網(wǎng)膜的水腫。有局部黃斑水腫的患者先光凝滲漏處及微血管瘤，避免微血管的滲透性增加、出血及滲出侵及黃斑區(qū)；有黃斑區(qū)水腫較彌散、較重的患者先給予格柵樣光凝，1～2周后再進(jìn)行PRP，避免黃斑水腫的加重。對增殖性DR合并DME患者可以采用黃斑局灶/格柵樣光凝聯(lián)合PRP治療，減輕PRP后引起的黃斑水腫。激光治療聯(lián)合抗VEGF藥物玻璃體腔內(nèi)注射可以減少患者的注藥頻率[9]，降低患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，對于抗VEGF藥物注射后視網(wǎng)膜出現(xiàn)的低應(yīng)答、無應(yīng)答及視力提高不明顯的患者仍然可以用激光光凝治療。對于高危PDR沒有合并DME者每4個月復(fù)查眼底，合并無臨床意義的黃斑水腫（ME）的患者2～4個月進(jìn)行眼底的復(fù)查，合并有臨床意義的黃斑水腫（CSME）患者每1個月復(fù)查眼底。在完成光凝后3個月復(fù)查FFA，發(fā)現(xiàn)新生血管、無灌注區(qū)及時補(bǔ)充激光。新生血管消退不理想可再行PRP治療。

2 不同波長的激光對DR的療效

532 nm、561 nm、577 nm波長的激光，是目前眼科常用的治療視網(wǎng)膜出血性疾病的激光波長。其中氧化血紅蛋白對532 nm及577 nm波長激光的吸收率最高，黑色素對這兩種波長激光能量的吸收率也較高[14]，可以用于封閉滲漏的微血管及微血管瘤，是DR激光治療中最常用的兩種波長激光。532 nm激光是綠激光，散射少，激光的能量集中，穿透能力強(qiáng)，容易穿過眼底層層結(jié)構(gòu)直接作用于RPE層，在RPE層吸收率大于脈絡(luò)膜，但葉黃素的吸收率低。對黃斑區(qū)的損傷小，是比較理想的激光波長，在臨床視網(wǎng)膜血管性疾病中廣泛應(yīng)用。亞閾值微脈沖（subthreshold micropulse,STMP）激光是一種高頻視網(wǎng)膜激光，常用的激光波長是577 nm黃激光。STMP黃激光的靶向性更好，可以選擇性作用于PRE層，同時又不會引起光感受器及其他臨近細(xì)胞的損傷，有著良好的治療效果[15-16]。與532 nm激光相比，577 nm激光波長更長，能量更集中，穿透力更強(qiáng)，光散射低，可以更好的穿透屈光介質(zhì)，僅作用于RPE層，避免了激光對周圍組織的損害。激光的參數(shù)更低，激光光凝的范圍更接近黃斑中心凹，引起的黃斑區(qū)水腫及損傷的機(jī)率更低，因此577 nm激光更適合合并黃斑水腫時進(jìn)行黃斑區(qū)的局部的光凝治療[17]。PRP治療NPDR及PDR患者，在治療過程中532 nm綠激光及STMP激光都可以起到消退視網(wǎng)膜新生血管無灌注區(qū)及延緩DR病程進(jìn)展的作用，但Sramek等[14]研究表明STMP激光進(jìn)行PRP治療后，Bruch膜斷裂較532 nm組更少，治療時間窗更寬，減少了激光治療后脈絡(luò)膜新生血管并發(fā)癥的發(fā)生率。張茉莉等[18]研究結(jié)果顯示，在激光功率、總光斑數(shù)和曝光時間及激光密度無明顯差異的情況下，577 nm組治療有效率為85.0%，532 nm僅有23.8%。術(shù)后隨訪12個月，577組有10.0%的患眼出現(xiàn)新生血管，532 nm組14.3%的患眼出現(xiàn)新生血管，總體來說577 nm組治療效果優(yōu)于532 nm組。在DME患者的治療中，徐斌等[19]研究顯示由于STMP激光靶向性更強(qiáng)，激光能量更集中，對周圍組織的損傷更小，因此在治療DME時，STMP激光不僅可以緩解黃斑區(qū)水腫，降低黃斑區(qū)視網(wǎng)膜厚度，改善患者視功能，還可以避免視網(wǎng)膜光感受器的損傷，降低激光光凝的并發(fā)癥，因此STMP激光較532 nm激光治療黃斑區(qū)水腫更為安全有效。有些專家認(rèn)為STMP激光的安全性更高，可以選擇ATMP激光光凝治療持續(xù)性的DR及反復(fù)復(fù)發(fā)的DR[20]。雖然STMP激光在DR的治療效果及安全性上顯示出種種優(yōu)勢，但577 nm激光是閾值下激光，不能像532 nm激光一樣在視網(wǎng)膜上顯現(xiàn)出灰白色的激光斑，不能根據(jù)激光斑的顏色判斷是否是有效光斑，并且DR患者眼底較復(fù)雜，因此在沒有明確的提示的情況下，對于微脈沖激光的治療參數(shù)及負(fù)荷系數(shù)尚無明確的定論，很難保證完全有效的光凝。在對黃斑區(qū)的治療時雖然STMP激光的并發(fā)癥較少，可以更接近黃斑中心凹進(jìn)行光凝，但仍需避開黃斑中心凹，避免永久性的損傷。

3 激光治療的并發(fā)癥

激光治療本身就是一種破壞性的治療方法，可以導(dǎo)致患者的視野變小，視功能減低。然而，隨著患者的病程延長及DR的發(fā)展也會出現(xiàn)和激光并發(fā)癥一樣的癥狀和體征，這些并發(fā)癥，可能也是糖尿病眼部的一種表現(xiàn)。因此臨床中有時難以分辨患者激光治療后的視力下降、視野缺損、葡萄膜炎等臨床表現(xiàn)是自然病程的進(jìn)一步惡化還是由于視網(wǎng)膜激光光凝所引起的并發(fā)癥[21]。PRP術(shù)后最常見的并發(fā)癥是視力下降及視野縮小。視力下降的原因是比較復(fù)雜的。激光治療過程中能量設(shè)置過高，可引起后葡萄膜炎及早期光凝區(qū)域視網(wǎng)膜區(qū)域水腫，如果光凝范圍臨近黃斑區(qū)，可以引起或加重黃斑區(qū)水腫，導(dǎo)致患者的視力降低；532 nm激光封閉視網(wǎng)膜上出血區(qū)會破壞Bruch膜，導(dǎo)致脈絡(luò)膜與視網(wǎng)膜之間的屏障作用被破壞，新生血管向視網(wǎng)膜的生長，引起CNV的發(fā)生。此外全視網(wǎng)膜激光光凝后的視網(wǎng)膜損傷可以引起夜盲、視野縮小、暗適應(yīng)下降、視網(wǎng)膜對比敏感度下降等并發(fā)癥。視網(wǎng)膜對比敏感度下降與光凝的范圍及位置有關(guān)[21]。玻璃體腔積血是視網(wǎng)膜激光治療后較常見的并發(fā)癥之一。Kieinmann等[22]對完成PRP治療的192例DR患者進(jìn)行隨訪研究發(fā)現(xiàn)，其中兩年內(nèi)發(fā)生玻璃體積血的患眼高達(dá)39%。田曉燕等[23]對176例DR患者320眼進(jìn)行追蹤研究發(fā)現(xiàn)，PRP治療完成后仍有28眼發(fā)生玻璃體積血。有些專家認(rèn)為頻繁多次行視網(wǎng)膜激光光凝治療PDR伴玻璃體積血的患者，患者的疾病進(jìn)展速度比其他患者的快。黃斑區(qū)視網(wǎng)膜增厚是另一視網(wǎng)膜激光光凝后經(jīng)常發(fā)生的并發(fā)癥。文獻(xiàn)報道，黃斑水腫的發(fā)生率為37.74%[24]。Porta等[25]建議如果PDR和DME同時發(fā)生，應(yīng)該先治療黃斑病變。如果PRP不能延遲治療，應(yīng)該首先在鼻側(cè)視網(wǎng)膜及下方視網(wǎng)膜進(jìn)行光凝，光凝的范圍應(yīng)該更靠近視網(wǎng)膜的周邊。黃斑水腫能否進(jìn)一步治療，應(yīng)該在3～4個月后再進(jìn)行評價。PRP治療的并發(fā)癥還包括治療過程中針刺樣的疼痛、晶狀體損傷、急性閉角型青光眼、虹膜損傷、黃斑裂孔、視網(wǎng)膜裂孔、視網(wǎng)膜脫離等。

4 DR激光治療的挑戰(zhàn)及展望

隨著激光科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，激光輸出功率的不斷提高以及智能引導(dǎo)激光系統(tǒng)、閾值下微脈沖激光的出現(xiàn)，DR的激光治療取得了顯著的進(jìn)展，希望在未來隨著新的激光進(jìn)展我們能夠有一款更適合DR患者，對視網(wǎng)膜的損傷更小，并發(fā)癥更少的激光波長。另外，激光治療與其他治療方法聯(lián)合治療DR的效果還需要通過長期大量的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)一步研究聯(lián)合治療的具體的方式以及時機(jī)，對不同的DR患者提供更好的個體化的治療方案。