阿帕替尼聯(lián)合化療一線治療晚期結(jié)直腸癌臨床分析

李綺云，李太東,勞 逸，吳興煥，梁 發(fā)，陳俊彥，張邇瓊

(1.廣東省農(nóng)墾中心醫(yī)院腫瘤內(nèi)科,廣東 湛江 524002;2.廣東省農(nóng)墾中心醫(yī)院外科，廣東 湛江 524002)

結(jié)直腸癌是目前發(fā)病率及死亡率均較高的惡性腫瘤，晚期患者療效差，化療療效已達(dá)瓶頸，如何提高治療療效是目前的重要問題。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子是刺激血管形成的重要生長(zhǎng)因子，而新生血管的生成則導(dǎo)致腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移[1-2]。阿帕替尼是一種小分子血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-酪氨酸激酶抑制劑，其作用于細(xì)胞內(nèi)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體的ATP結(jié)合位點(diǎn)，通過抑制腫瘤新血管生成而達(dá)到抑制腫瘤作用[3-5]。目前，阿帕替尼廣泛用于晚期胃癌治療，且取得較好療效，而在結(jié)直腸癌治療中少有報(bào)道?，F(xiàn)分析2017年11月至2020年4月在我院使用阿帕替尼聯(lián)合XELOX方案化療一線治療的2例晚期結(jié)直腸癌患者的臨床資料，并總結(jié)治療體會(huì)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料患者1，男，46歲，已婚。患者因"排黏液血便1個(gè)月"于2015年4月上旬于外院行電子腸鏡檢查示：直腸中分化腺癌。2015年4月18日在我院外科行腹腔鏡下直腸癌根治術(shù)。術(shù)后病理示：直腸管狀腺癌Ⅱ級(jí)，浸潤(rùn)淺肌層，上、下切緣及中間淋巴結(jié)(0/6)、中央淋巴結(jié)(0/5)、直腸旁淋巴結(jié)(0/5)未見轉(zhuǎn)移。術(shù)后診斷為直腸管狀腺癌pT2N0M0期(Ⅰ期)。術(shù)后予以對(duì)癥治療，定期復(fù)查。2018年3月28日查胸部CT示：左肺上葉多發(fā)小結(jié)節(jié)影(最大者約 6 mm×7 mm)，考慮為轉(zhuǎn)移瘤。診斷為rT0N0M1a期(Ⅳa期)。建議行胸腔鏡左上肺葉切除術(shù)，但患者及家屬不同意手術(shù)。

患者2，男，50歲，已婚?；颊咴V于2019年2月13日因“中腹痛、排便異常6個(gè)月”來我院行電子腸鏡示回盲部癌。于2019年2月21日在腹腔鏡下行回盲部癌姑息切除+腸粘連松解+腹壁腫物切除+腹腔引流術(shù)。術(shù)中見回盲部癌外侵漿肌層并梗阻，腫物外侵右側(cè)輸尿管，大網(wǎng)膜并腹腔內(nèi)臟器、腹壁多發(fā)種植轉(zhuǎn)移瘤，予姑息切除回盲部腫物，解除腸梗阻，行遠(yuǎn)端回腸-橫結(jié)腸側(cè)側(cè)吻合。術(shù)后病理示:回盲部黏液腺癌,浸潤(rùn)全層;大網(wǎng)膜、腹膜、闌尾見黏液腺癌浸潤(rùn)。免疫組化：CEA(+)、CK20(+)、MLH1(+)、MSH2(+)、MSH6(+)、PMS2(+)、HER2(-)。診斷為回盲部黏液腺癌姑息術(shù)后pT4N2M1c期(Ⅳc期)。2019年3月15日復(fù)查腹部CT示：回盲部黏液腺癌術(shù)后復(fù)查，回盲部吻合口區(qū)腸管增厚，相鄰腸管粘連，考慮為術(shù)后瘢痕伴周圍腸系膜粘連可能，右中下腹膜及后腹膜增厚，腹腔腸系膜、大網(wǎng)膜見多發(fā)大小不等淋巴結(jié)，均考慮為轉(zhuǎn)移。膀胱直腸陷凹團(tuán)塊狀軟組織影，考慮為轉(zhuǎn)移瘤，并侵犯右側(cè)輸尿管下段、直腸、前列腺及雙側(cè)精囊腺，右側(cè)輸尿管及右腎盂腎盞輕度積水。2019年3月29日在局麻下行經(jīng)尿道右側(cè)輸尿管支架管置入術(shù)，不同意化療。2019年6月15日復(fù)查CT評(píng)估為病灶穩(wěn)定(SD)。

1.2 治療方法2例患者均予以阿帕替尼(500 mg/d口服)靶向+XELOX方案(奧沙利鉑130 mg/m2靜滴；卡培他濱1 000 mg/m2口服，2次/d；d1～14)化療抗腫瘤治療。

1.3 隨訪隨訪至2020年4月30日，2例患者均獲隨訪。

2 結(jié)果

2個(gè)周期治療后2例患者均達(dá)部分緩解(PR)，患者1不良反應(yīng)為Ⅱ度骨髓抑制、惡心嘔吐、手足綜合征和Ⅰ度蛋白尿，患者2不良反應(yīng)為Ⅱ度骨髓抑制、惡心嘔吐和Ⅰ度手足綜合征?；颊?予以阿帕替尼500 mg/d聯(lián)合化療治療前，血清癌胚抗原(CEA)正常，治療1個(gè)周期后血清CEA略高，為6.6 ng/mL，以后2個(gè)周期血清CEA仍稍升高，最高為7.5 ng/mL，2018年7月8日晚上出現(xiàn)鼻出血，凝血功能檢查正常，檢查未見新發(fā)病灶，予內(nèi)鏡下止血治療后無鼻出血，停用阿帕替尼治療1個(gè)月，復(fù)查血清CEA正常。以后恢復(fù)阿帕替尼500 mg/d治療，復(fù)查示血清CEA正常。2018年9月8日始因Ⅱ度手足綜合征阿帕替尼劑量減量為250 mg/d，復(fù)查血清CEA正常；復(fù)發(fā)治療后至今生存24個(gè)月，仍在維持阿帕替尼治療，生活質(zhì)量尚好，ECOG評(píng)分0分。

患者2阿帕替尼聯(lián)合化療治療后疾病無進(jìn)展生存時(shí)間為6個(gè)月，期間患者出現(xiàn)Ⅰ度手足綜合征，阿帕替尼劑量無需調(diào)整。從治療時(shí)2019年6月初檢測(cè)血清糖類抗原125(CA125)為41.895 u/mL，CA19-9為48.705 u/mL，經(jīng)阿帕替尼+XELOX方案治療后，血清CA125逐漸下降，2019年11月26日血清CA125為17.217 u/mL，血清CA19-9基本穩(wěn)定，2019年12月17日復(fù)查血清CA125為28.586 u/mL，血清CA19-9為152.479 u/mL，較前明顯升高，2019年12月18日全腹部磁共振成像示肝S2段結(jié)節(jié)較前增大(直徑約15 mm)，肝包膜多發(fā)結(jié)節(jié)狀異常信號(hào)增大，腹腔腸系膜、大網(wǎng)膜多發(fā)增大及腫大淋巴結(jié)縮小、部分消失，均考慮為轉(zhuǎn)移瘤，評(píng)估為SD。以后復(fù)查示血清CA125及血清CA19-9均逐漸升高，2020年2月17日血清CA125為117.842 u/mL，血清CA19-9為333.286 u/mL，經(jīng)換方案治療2個(gè)周期后2020年4月11日兩者明顯下降，血清CA125為48.772 u/mL，CA19-9為4.803 u/mL。治療進(jìn)展后改化療方案繼續(xù)治療，至今已生存10個(gè)月，生活質(zhì)量尚好，ECOG評(píng)分1分。

3 討論

目前，結(jié)直腸癌是常見惡性腫瘤之一，多數(shù)患者就診時(shí)已有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和(或)腹膜轉(zhuǎn)移以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等，晚期結(jié)直腸癌5 年生存時(shí)間僅10%，對(duì)人民健康造成極大的威脅[6-8]。而化療為晚期結(jié)直腸癌的主要治療手段，療效欠佳，如何提高療效成為需要解決的重要問題。

阿帕替尼是一種小分子酪氨酸激酶抑制劑，主要通過抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子等抑制血管生成，從而抑制腫瘤的生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移。在胃癌、腸癌、肝癌等的體外研究中已有明顯的抗腫瘤療效，與奧沙利鉑、5-氟尿嘧啶、多西他賽等化療藥物有協(xié)同效應(yīng)，能提高化療療效。盧創(chuàng)新等[9]用阿帕替尼治療二線化療失敗的晚期結(jié)直腸癌，疾病控制率34.4%，PR率17.2%，中位疾病無進(jìn)展生存時(shí)間3個(gè)月，中位總生存時(shí)間9個(gè)月。本文2例均為阿帕替尼聯(lián)合XELOX方案化療一線治療的晚期結(jié)直腸癌患者?；颊?自復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移治療開始至今生存時(shí)間24個(gè)月，目前病情得到控制，ECOG評(píng)分0分，生活質(zhì)量好?；颊?初始時(shí)已為腹膜轉(zhuǎn)移Ⅳc期患者，經(jīng)一線治療后疾病無進(jìn)展生存時(shí)間6個(gè)月，目前ECOG評(píng)分1分，生活質(zhì)量好，至今已生存10個(gè)月。

本文報(bào)道的患者1療效較好，初始用阿帕替尼500 mg/d后出現(xiàn)Ⅱ度手足綜合征，減量為250 mg/d后癥狀明顯好轉(zhuǎn)，長(zhǎng)期維持阿帕替尼治療，病情得到控制?；颊?治療后出現(xiàn)I度手足綜合征，治療6個(gè)月后進(jìn)展，療效較患者1稍差，與報(bào)道相似，但也不排除患者2分期更晚而影響療效，有待收集更多病例進(jìn)一步研究。本文2例患者未出現(xiàn)高血壓，患者1出現(xiàn)Ⅰ度蛋白尿，無需特殊處理，2例患者均出現(xiàn)Ⅱ度骨髓抑制，對(duì)癥治療后，患者可耐受。

本文患者1血清腫瘤標(biāo)志物中，CEA變化明顯，與療效相關(guān)。本文患者2血清腫瘤標(biāo)志物中CA125、CA19-9變化最明顯，與療效相關(guān)，提示上述血清腫瘤標(biāo)志物均可能作為監(jiān)測(cè)病情變化的敏感指標(biāo)，尤其CA19-9可考慮作為預(yù)后不良的重要監(jiān)測(cè)指標(biāo)，有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

目前阿帕替尼推薦的標(biāo)準(zhǔn)劑量為850 mg/d[10]，但大部分的患者出現(xiàn)明顯手足綜合征癥狀，難以承受，而本文2例患者均采用阿帕替尼500 mg/d，患者1耐受性仍差，需減量為250 mg/d，以后治療能耐受，患者2不良反應(yīng)輕，能耐受。

本文2例患者采用阿帕替尼聯(lián)合化療治療，雖然阿帕替尼劑量降低，但療效較好，出現(xiàn)手足綜合征可能與良好預(yù)后有關(guān)，建議繼續(xù)使用阿帕替尼，阿帕替尼聯(lián)合化療一線治療方案安全有效，不良反應(yīng)可耐受，還需大樣本量進(jìn)一步研究。